CS226200B2 - Způsob výroby derivátů 4-amino-5-alkylsulfonylorthoanisamidů - Google Patents
Způsob výroby derivátů 4-amino-5-alkylsulfonylorthoanisamidů Download PDFInfo
- Publication number
- CS226200B2 CS226200B2 CS825654A CS565482A CS226200B2 CS 226200 B2 CS226200 B2 CS 226200B2 CS 825654 A CS825654 A CS 825654A CS 565482 A CS565482 A CS 565482A CS 226200 B2 CS226200 B2 CS 226200B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- amino
- methoxy
- formula
- ethyl
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- -1 bromine compound Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 7
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 6
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N amisulpride Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(N)C=C1OC NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- BAXPWPBNRAGVGF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-ethylsulfonyl-2-methoxy-n-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]benzamide Chemical compound C1=C(N)C(S(=O)(=O)CC)=CC(C(=O)NCC2N(CCC2)C)=C1OC BAXPWPBNRAGVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PFXOJRCOFMOPTK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(2,5-dichloropentyl)-5-ethylsulfonyl-2-methoxybenzamide Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)NCC(Cl)CCCCl)=C(OC)C=C1N PFXOJRCOFMOPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNSNKQPRAMHHM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methoxy-n-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)NCC1N(C)CCC1 IMNSNKQPRAMHHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJVNCXHGGYYOPH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-ethylsulfonyl-2-methoxybenzoic acid Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(OC)C=C1N OJVNCXHGGYYOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHXAATSCRKQXOX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2-methoxy-5-propylsulfonylbenzamide Chemical compound C1=C(N)C(S(=O)(=O)CCC)=CC(C(=O)NCC2N(CCC2)CC)=C1OC OHXAATSCRKQXOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZPHEDZMFSJFOE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-ethylsulfonyl-2-methoxybenzamide;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(N)C=C1OC TZPHEDZMFSJFOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000003354 anti-apomorphinic effect Effects 0.000 description 2
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 2
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 2
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- KWMLJOLKUYYJFJ-GASJEMHNSA-N (2xi)-D-gluco-heptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- OAMHTTBNEJBIKA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-1-phenylethanone Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)C1=CC=CC=C1 OAMHTTBNEJBIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATGSLQBVSZNJMT-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloropentan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(Cl)CCCCl ATGSLQBVSZNJMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopyridin-2-yl)acetonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(CC#N)N=C1 DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAAKKUXKPWHNID-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-ethylsulfonylbenzoic acid Chemical compound C(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(C(=O)O)=C1)N BAAKKUXKPWHNID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZQIUFIQZCNHHN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=C(N)C=C1OC SZQIUFIQZCNHHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- HYJDOBKSKODLNC-UHFFFAOYSA-N CCS(=O)(=O)C1=C(C(=C(C(=C1)C(=O)N)OC)CC(CCCCl)Cl)N Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=C(C(=C(C(=C1)C(=O)N)OC)CC(CCCCl)Cl)N HYJDOBKSKODLNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036753 Schizophrenia, disorganised type Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003457 anti-vomiting effect Effects 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N diisononyl phthalate Chemical compound CC(C)CCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCC(C)C HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000005049 silicon tetrachloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- ORVMIVQULIKXCP-UHFFFAOYSA-N trichloro(phenyl)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)C1=CC=CC=C1 ORVMIVQULIKXCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical class C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby derivátů 4-amino-5-alkylsulfonylorthoanisamidů ,
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů 4-amino-5-alkylsulfonylortoanisemidů obecného vzorce I
(I) kde
R, znamená metyl, etyl, R^ znamená metyl, etyl, propyl nebo alkyl a propyl nebo isopropyl, jakož i jejich N-oxidů, jejich kvarternich amoniových solí, solí s kyselinou, přijatelnými z farmakologického hlediska a jejich pravotoiivých a levotočivých isomerů, tak, že se na kyselinu obecného vzorce II
COOH
OCH3 ^2θ2^
NH, (II) kde
Rj má svrchu uvedený význam, nebo na některý z jejích reaktivních derivátů, jako kyselý halogenid, alkylester, reaktivní ester, například metoxymetylester nebo kyanometyl, ester, aromatický ester, N-hydroxyimidestar, symetrický anhydrid nebo smíšený anhydrid, vzniklý například z esteru karboxylové kyseliny nebo z esteru kyseliny halogenmravenčí, azid, hydrazid, azolid, kyselý isotiokyanát, trichloracetofenon nebo derivát trifenylfosfinu, působí dihalogenalkylaminem obecného vzorce IV
H2N—CHj—( (IV)
Hal Hal kde
Hal znamená atom chloru nebo bromu, načež se získaná sloučenina obecného vzorce V
kde
Rg má svrchu uvedený význam nechá reagovat s aminem obecného vzorce VI
H2N-R, (VI) kde
Rl má svrchu uvedený význem
Amidifikace může být provedena přímo v reakční směsi nebo po izolaci meziproduktu z reakční smčsi.
Stejně dobře je možno uvádět v reakci volnou kyselinu a volný amin za přítomnosti kondenzačního činidla, například tetrachloridu křemíku, trichlorfenylsilanu, anhydridu kyseliny fosforečné, karbodiimidu nebo alkoxyacetylenu.
Amidifikeci je možno provádět v rozpouštědle nebo v nepřítomnosti rozpouštědle.
Jako rozpouštědlo je možno užít látku, která je inertní vzhledem k prováděné reakci, například alkoholy, polyoly, ketony, benzen, toluen, dioxan, chloroform nebo dietylenglykoldimetyleter. Rozpouštědlem může být také přebytek aminu, užitého jako výchozí látka. Reakční směs se v průběhu reakce s výhodou zahřívá, například na teplotu varu použitého rozpouštědla.
Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu je popřípadě možno uvést v reakci s kyselinami, přijatelnými z farmaceutického hlediska, a to anorganickými nebo organickými,
například s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, šlavelovou, octovou, vinnou, citrónovou nebo metansulfonovou, čímž vznikají adiční soli s těmito kyselinami.
Výsledný produkt je v případě potřeby možno uvést v reakci s helogenidy nebo alkylsÍrány za vzniku kvarterních amoniových solí.
Výsledný produkt je rovněž možno známým způsobem oxidovat, například peroxidem vodíku a kysličníkem manganičitým za vzniku odpovídajících N-oxidů.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
N-( 1 -etyl-2-pyrrolidylmety1)-2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamid
Smíšený anhydrid etylbikarbouhličitanu a kyseliny 2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzoové
77,7 g kyseliny 2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzoové a 500 ml bezvodého dioxanu se Vloží do baňky, opatřené míchadlem, teploměrem, zpětným chladičem a kapací nálevkou, načež se přidá ještě 30,3 g trietylaminu.
Směs se zchladí na teplotu 20 °C a pak se po kapkách přidá 32,5 g etylchlormravenčanu, přičemž teplota reakční směsi se udržuje na hodnotu 20 °C.
Směs se promíchá, zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v 500 ml tetrachlormetanu, načež se vyvolá krystalizace přidáním několika krystalků.
Krystalky, vzniklá po zchlazení směsi se oddělí filtrací, načež se promyjí a usuší.
Tímto způsobem se ve výtěžku 74,5 % získá 74 g výsledného anhydridu o teplotě tání 77 °C.
N-(2,5-dichlorpentyl)-2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamid
4,33 g 2,5-dichlorpentylaminhydrochloridu, 65 ml dimetylformamidu a 2,27 g trietylaminu se vloží do baňky, opatřená míchadlem, teploměrem a zpětným chladičem, načež se přidá 7,47 g smíšeného anhydridu etylhydrogenuhličitenu a kyseliny 2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzoové.
Směs se hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se přidá 100 ml vody a 10 ml kyseliny chlorovodíkové.
Získaná suspenze se odpaří dosucha ve vakuu, získaný odparek se rozpustí ve 100 ml vody.
Vytvořené krystalky se oddělí filtrací, promyjí se vodou a pek se usuší při teplotě 50 °C.
Tímto způsobem ae ve výtěžku 73 % získá 6,5 g N-(2,5-dichlorpentyl)-2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamidu o teplotě tání 109 °C.
N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamid
5,95 g N-(2,5-dichlorpentyl)-2-metoxy-4-amino-5~etylsulfonylbenzemidu a 22 ml 56% vodného roztoku etylaminu se vloží do baňky, opatřené míchadlem.
Směs se míchá až do úplného rozpuštění pevných podílů, načež se roztok zahřívá na teplotu 40 až 45 °C až do ukončení reakce.
Rozpouštědlo se odpaří a odparek se smísí se 100 ml vody a 5 ml roztoku hydroxidu sodného.
Roztok se dvakrát extrahuje metylenchloridem, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.
Odparek se rozpustí v 10 ml acetonu při teplotě varu směsi s krystalky, vytvořené po zchlazení se oddělí filtrací a suší při teplotě 50 °C.
Tímto způsobem se ve výtěžku 54 % získají 3 g N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamidu o teplotě tání 125 °C.
Příklad 2
N-(1-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-etylsalfonylbenzamid g N-(2;5-dichlorpentyl)-2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamidu a 50 ml metylaminu se vloží do nádoby, která se hermeticky uzavře a nechá stát při teplotě místnosti několik dnů.
Přebytek metylaminu se odpaří a odparek se smísí s 300 ml vody. Směs se pak okyselí na pH 1 přidáním kyseliny chlorovodíkové o hustotě 1,18, načež se roztok zfiltruje.
K filtrátu se přidává hydroxid sodný o koncentraci 40% až do pH 10, vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou, vysuší při teplotě 40 °C, nechá překrystalovat ze 110 ml etanolu a usuší při teplotě 60 °C.
Ve výtěžku 58 % se získá 18,6 g N-(1-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5“ -etylsulfonylbenzamidu o teplotě tání 157 °C.
Příklad 3
N-(1-.allyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamld
Do baňky o objemu 250 ml, opatřené míchadlem, teploměrem a chladičem se vloží 7,9 g N-(2,5-dichlorpentyl~2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamidu a 7,7 g allylaminu. Směs se nechá stát při teplotě místnosti a pak se vlije do 150 ml vody.
Přidá se 10 ml hydroxidu sodného o koncentraci 40 % a získaná suspenze se čtyřikrát extrahuje 70 ml metylenchloridu.
Organický roztok se třikrát promyje 50 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltru je a odpaří do sucha ve vakuu.
Odparek se třikrát smísí s 10 ml eteru, načež se vzniklé krystaly odfiltrují, usuší a nechají překrystalovat z etanolu.
Ve výtěžku 37 % se získá 2,8 g N-(1-allyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2~metoxy-4-amino-5~ -etylsulfonylbenzamidu o teplotě tání 110 °C.
Příklady 4 až 6
Způsobem podle svrchu uvedených příkladů je možno při použití příslušných výchozích látek získat následující sloučeniny:
N-(1-etyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-propylsulfonylbenzamid o teplotě tání 106 °C.
N-(1-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-metylsulfonylbenzamid o teplotě tání 190 °C.
N-(1-etyl-2-pyrrolidinylmetyl>-2-metoxy-4-emino-5-metylsulfonylbenzamid o teplotě tání 151 °C.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu je možno zpracovat na kapsle, tablety, pilulky, granuláty nebo na injekční roztoky. Příprava těchto lékových-forem je sama o sobě známa. Jako delších přísad je možno užít látek, které jsou inertní vzhledem ke sloučeninám podle vynálezu, jako je například lavilit, laurylsíran alkalických kovů, sacharóza a další nosiče, běžně užívané k těmto účelům.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat v dávkách 50 až 750 mg denně najednou nebo v několika dílčích dávkách. Výhodná dávka je 150 až 200 mg denně.
V následujících příkladech jsou popsány farmaceutické přípravky, které obsahují jako účinnou látku některou ze sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu.
Příklad 7
Tablety
Tabletu je možno vyrobit z následující směsi:
| Složka | Mg |
| N-(1-etyl-2-pyrrolidilmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamid | 100 |
| suchý ěkrob | 20 |
| laktóza | 100 |
| metylcelulóza 1 500 cps | 1,5 |
| levilit | 9,5 |
| stearan hořečnatý | 4 |
Příklad 8
Tablety
Tabletu je možno vyrobit z následující směsi:
| Složka | Mg |
| N-(1-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-2- -metoxy-4-amino-5-etylsulfonyl- benzamid | 50 |
| laktóza | ' 50 |
| sušený škrob | 10 |
| metylcelulóza 1 500 cps (3 % vody) | 0,687 |
| levilit | 6,803 |
| stearan hořečnatý | 2,51 |
| Příklad 9 | |
| Injekční roztok | |
| Injekční roztok Je možno připravit | z následujících složek: |
| Složka | Mg |
| N-(1-allyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamid | 100 |
| 1 N kyselina chlorovodíková | 0,26 ml |
| chlorid sodný | 8 |
Uvedená směs se doplní vodou, urěenou pro přípravu injekčních lékových forem ne objem 2 ml.
Při přípravě tablet se zvolená účinná látka smísí se Škrobem a laktózou a získaná směs se granuluje s přísadou metylcelulózy. Levilit, stearan hořečnatý a mastek se ke granulátu přidají před lisováním.
Metylcelulózu je možno nahradit jakýmkoliv jiným granulačním činidlem jako je metylcelulóza, pólyvinylpyrrolidon nebo Škrobová pasta.
Stearan hořečnatý je možno nahradit kyselinou stearovou. Při přípravS injekčních roztoků je možno rozpustit účinnou látku v kyselině chlorovodíkové, lěvulové, glukonové nebo glukoheptanové.
Roztok, připravený ze stejných podmínek se změní na isotonický roztok přidáním chloridu alkalického kovu, například chloridu sodného a pak se přidá konzervační činidlo.
Je možno také konzervační činidlo vynechat. Ampule se plní v dusíkové atmosféře a sterilizují 30 minut při teplotě 100 °C.
Akutní toxicita sloučenin podle vynálezu byla studována u myěí. LD^q pro mySí samce je uvedena v následující tabulce:
LD50 Pr0 ®ySí samce v mg/kg
| Slouče- nina | Nitrožilně . | Intraperitoneálně | Podkožně | Perorálně |
| 1 | 56 až 60 | 175 až 180 | 224 až 250 | 1 024 až 1 054 |
| 2 | 56 až 57 | 210 až 217 | 280 | 1 320 až 1 330 |
| 3 · | 106 až 107 | 216 až 217 | 312 až 330 | 2 232 až 2 375 |
| 4 | 39,8 | 188 | 254 až 263 | 1 564 až 1 621 |
| 5 | 44,8 | 122 až 128 | 137 až ,49 | 1 109 až 1 160 |
| 6 | 62 až 64 | 304 až 322 | 380 až 396 | 1 166 až 1 260 |
| 7 | 43 až 46,8 | 160 až 165 | 140 až 144 | 570 až 629 |
| 8 | 46,5 až 50 | 234 až 238 | 208 až 225 | 625 až 660 |
| 9 | 54 | 200 až 216 | 202,5 | 996 až 1 050 |
1: N-( 1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamid
2: N-(1-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamid
3: N-(1-allyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamid
4: pravotočivý N-( 1 -etyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamidtartrát
5: levotočivý N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxy-4-amlno-5-etylsulfonylbenzamidtartrát
6: pravotičivý N-(1-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamid
7: N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-propylsulfonylbenzamid
8: N-(1-ety1-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-metylsulfonylbenzamid
9: N-(1-mety1-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxy-4-emino-5-metylsulfonylbenzBmid.
Kataleptické působení bylo sledováno následujícím způsobem.
Benzamidy byly podávány podkožně krysím samcům. Kritériem pro kataleptický stav byla nehybnost zvířete, trvající 30 sekund, přičemž zvíře mělo zadní tlapky roztažené a bylo uloženo na dřevěných špalcích o výěce 4 cm, to jest do nezvyklé a nepohodlné polohy.
Kataleptické působení se měří ve svém maximu, to jest 5 až 7 hodin po podání účinné látky.
V podkožní dávce 200 mg/kg nemají benzamidy 1 až 4 a 6 až 8 naprosto žádné kataleptlcké působení, sloučenina č. 5 vyvolává ketaleptický stav pouze u 30 % pokusných zvířat po 7 hodinách.
Se sloučeninami podle vynálezu byly prováděny i další farmakodynamické pokusy, zejména pokud jde o jejich protizvracivý účinek ve srovnání s epomorfinem.
Pokus byl prováděn na psech způsobem podle Chena a Ansora.
Sloučeniny podle vynálezu se podávají podkožně 30 minut před epomorfinem, který se podává rovněž podkožně v dávce 100^ug/kg.
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
EDjq pro antiapomorfinový účinek u psů při podkožní dávce, vyjádřené v^ug/kg
| Sloučenina | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| ^50 | 0,29 | 0,8 | 0,65 | 12 | 0,28 | 8 | 1,6 | 2,7 | 7 |
Výsledky tohoto testu prokazují antagonismus k apomorfinu, který je 5 až 20x větěí než antagonismus známých sloučenin, což vedlo k názoru, že sloučeniny podle vynálezu silně působí na ústřední nervový systém. Dále byly provedeny pokusy na antlaerotoninový účinek, nepříkled na žaludečních vředech u krys a na křečích průdušek u morčat.
Antlaerotoninový účinek na žaludeční vředy u krys byl studován ze následujících podmínek.
mg/kg serotoninu bylo podáno krysím samicím podkožně ve dvou podílech v rozmezí 16 hodin. Studovaná účinná látka byla podána podkožně ve stejné době jako serotonin, rovněž ve dvou podílech ve zvyšujících se dávkách. Pro každou dávku byla užita skupina 30 zvířat, jako kontrolní skupina bylo užito 60 zvířat.
Zvířata byla usmrcena 22 hodin po první injekci serotoninu a po vynětí byly žaludky prozkoumány. Stupeň ochrany pro každou dávku byl stanoven v procentech, načež byla stanovena EDj0, to jest dávka, chránící 50 % pokusných zvířat před vznikem žaludečních vředů.
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:
ED<?q pro antieerotoninový účinek na vznik žaludečních vředů u krys, vyjádřená v mg/kg při podkožním podání účinné látky
Sloučenina
ED
0,4 0,63 0,46
0,34 až 0,44 3,2 3 1,14
Antiserotoninový účinek na křeče průdušek byl sledován u morčat za následujících podmínek.
Křeč průdušek byla zaznamenána způsobem podle Konzetta a Rosslera, při němž se prů~ dušnice moi'čete připojí na čerpadlo, které zajlšluje umělé dýchání a dodává stálý objem vzduchu, který je o něco vyšší než je resplrační kapacita zvířete ve fyziologickém rytmu. Přebytek vzduchu, který se mění podle průměru průdušek se odvádí na zvláštní manometr, kteiý měří objem vzduchu při každém vdechu.
Morčata jsou předem anestetizována etylkarb8mátem, pak se serotonin podává nitrožilnš morčeti v dávce SO^ug/kg, což vyvolá křeč průdušek.
Zkoumaná látka se podává nitrožilně a po 1 minutě se podá serotonin. Procento inhibice průduškových křečí se měří pro každou dávku účinné dávky, načež se stanoví ED^0 pro antiserotoninový účinek při průduškových křečích u morčete.
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:
EDj0 pro antiserotoninový účinek při průduškových .křečích u morčete, vyjádřená v^ig/kg při nitrožilním podání
| Sloučenina | 1 4 | |
| ED50 | 74 | 106 |
Antiserotoninové vlastnosti jasně odlišují sloučeniny podle vynálezu od sulpyridu, pro tuto látku je pro antiserotoninový účinek při žaludečních vředech u krys HO mg/kg
Nízká toxicita sloučeniny podle vynálezu a nepřítomnost jakýchkoliv nežádoucích vedlejších účinků, například katalexie, která běžně doprovází podání tohoto typu sloučenin umožnila použít uvedené látky při klinických zkouškách. Tyto zkoušky potvrdily silné psychotropní vlastnosti sloučenin podle vynálezu, a to zejména pokud jde o kombinaci antiapomorfinového a antiserotoninového účinku, která je ve zjištěném stupni překvapující. Jde zejména o následující typy účinku:
- vliv na odstranění různých stavů spojených s nehybností, například v případě autismu
- léčba náhlých záchvatů deliria,
- antimigrénové působení.
Mimoto je sloučenin podle vynálezu možno užít při odstraňování návyků na léky.
Pro své psychostimulační účinky snižují sloučeniny podle vynálezu nebezpečí relapsu při odebrání látky, na níž vznikl návyk. Sloučeniny podle vynálezu samy návyk nevyvolávají.
Uvedené látky rovněž nemají sedativní účinek a nejsou proto určeny ani doporučovány pro léčbu akutních psychotických stavů a excitací.
«1
Klinické zkoušky byly prováděny na několika stech nemocných při denních dávkách 50 až 750 mg a potvrdily léčebné vlastnosti sloučenin podle vynálezu, přičemž uvedené dávky byly velmi dobře snášeny.
Bylo například užito dávky 200 mg denně v případě sloučeniny 1 perorálně nebo nitrosvalově u 30 nemocných, alkoholiků nebo s návykem na heroin. Ve 28 případech došlo k velmi rychlému účinku a nemocní požadovali další dávky sloučenin podle vynálezu, Přitom účinek sloučenin podle vynálezu je odlišný od opiátů a látek, snižujících bolest. Nemocní přitom nebyli na sloučeninách podle vynálezu závislí při jejich náhlém vysazení. Nebyly pozorovány žádné vedlejší účinky nurologioké povahy.
nemocných s náhlými záchvaty deliria bylo léčeno denní dávkou 350 mg sloučeniny 2 při perorélním nebo nitrosvalovém podáni. Ve 38 případech bylo možno pozorovat velmi dobrý protipsychotický účinek při náhlých záchvatech deliria. Došlo rovněž k antidepresivnímu účinku při velmi dobré snášenlivosti ve všech případech.
nemocných s katatonickou hebefrenií bylo léčeno sloučeninou č. 1 v dávce 100 až 300 mg denně při perorélním nebo nitrosvalovém podání, ve 13 případech bylo možno pozorovat odstranění nehybnosti, někdy i se zlepšením psychického stavu a možností navázat s nemocným kontakt.
Sloučenina 1 byl podávána v dávce 300 mg denně nemocnému s častými migrénami. Tyto migréáy bránily 3 až 4 dny měsíčně v jakékoliv práci. Častost migrény se snižovala již první měsíc a migréna zcela zmizela od druhého měsíce, přičemž bylo možno užívat pouze 100 mg denně.
Sloučenina 1 byla podávána v denní dávce 300 mg, podaná ve třech jednotlivých dávkách bratřím dvojčatům, kteří trpěli každý měsíc migrénou, spojenou se zvracením. U jednoho z dvojčat migréna zmizela okamžitě. U druhého z nich bolest úplně zmizela od druhého měsíce a dostavilo se ještě několik záchvatů zvracení.
Sloučenina 2 byla podávána kontinuálně v dávce 2 tablety denně, to jest v denní dávce 200 mg ženě, která trpěla záchvaty migrény 4 roky. Tyto záchvaty nebylo možno léčit ergotaminem a kofeinem ani žádným preventivním způsobem. Po podáni sloučeniny podle vynálezu se dostavovaly pouze 1 až 2 záchvaty měsíčně místo původních 10 až 15, přičemž intenzita těchto záchvatů se snižovala e bylo možno je zcela odstranit 2 tabletami ergotaminu a kofeinu.
Sloučenina 2 byla podána v dávce 300 mg denně ženě s téměř stálou okcipitélní bolestí hlavy a s migrénou napravo s přecitlivělosti na světlo a nauseou. Od třetího týdne migréna zcela zmizela.
Claims (1)
- předmSt vynálezuZpůsob výroby derivátů 4-amino-5-alkylsulfonylortoanisamidů obecného vzorce ICONH—CHj—<| 2 N1/OCH3 I (I) nh21 1 kdeŘj znamená metyl, etyl, propyl nebo allyl aR2 znamená metyl, etyl, propyl nebo lsopropyl, jakož i jejich N-oxidů, jejich kvarterních amoniových solí, solí s kyselinou, přijatelnými z farmakologického hlediska a jejich pravotočivých a levotočivých isomerů, vyznačující se tím, že se působí na kyselinu obecného vzorce IICOOHR2O2S (II) kdeR2 má svrchu uvedený význam, nebo na některý z jejích reaktivních derivátů halogenalkylaminem obecného vzorce IV h2n—ch2Γ3Hal Hal (IV) kdeHal a na znamená atom chloru, nebo takto získanou sloučeninu bromu, obecného vzorce V r2o2s kdeRg a Hal mají svrchu uvedený význam se působí aminem obecného vzorce VI (V)HgH-R, (VI) kdeR1 má svrchu uvedený význam a vzniklá sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na její N-oxid nebo sole přijatelné z farmakologického hlediska nebo její pravotočivé a levotičivé isomery.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS825654A CS226200B2 (cs) | 1979-01-19 | 1982-07-26 | Způsob výroby derivátů 4-amino-5-alkylsulfonylorthoanisamidů |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS79443A CS226181B2 (en) | 1978-01-20 | 1979-01-19 | Method of preparing 4-amino-5-alkylsulphonylorthoanisamide derivatives |
| CS825654A CS226200B2 (cs) | 1979-01-19 | 1982-07-26 | Způsob výroby derivátů 4-amino-5-alkylsulfonylorthoanisamidů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS226200B2 true CS226200B2 (cs) | 1984-03-19 |
Family
ID=5336492
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS825654A CS226200B2 (cs) | 1979-01-19 | 1982-07-26 | Způsob výroby derivátů 4-amino-5-alkylsulfonylorthoanisamidů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS226200B2 (cs) |
-
1982
- 1982-07-26 CS CS825654A patent/CS226200B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1101430A (en) | Derivatives of 4-amino 5-alkylsulphonyl ortho- anisamides, methods of preparing them | |
| CA1290756C (en) | Quinazolinone derivative and processes for preparing the same | |
| CH644105A5 (fr) | Acides et esters 4-amino-3-quinoleinecarboxyliques, utiles notamment comme agent antisecretoires et anti-ulcere. | |
| KR890004127B1 (ko) | 항염 작용을 갖는 피롤아세트 아미드의 제조방법 | |
| EP0040401A1 (en) | Triazoloquinoxalin-4-ones and such oxaline-4-thiones | |
| NZ226089A (en) | Pyrimidinylamino derivatives of substituted piperidine; pharmaceutical compositions and processes of preparation | |
| CZ290325B6 (cs) | Alkoxyalkylkarbamáty imidazo [1,2-a] pyridinů a farmaceutický prostředek je obsahující | |
| US5015655A (en) | 1-azabicycloalkane derivatives, their preparation process and their use as medicaments | |
| SU927111A3 (ru) | Способ получени оксимэфиров или их солей | |
| US4528299A (en) | 1-(2,3-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-2-methyl-3-(1-pyrrolidinyl)-1-propanone and anti-spastic use thereof | |
| SK281980B6 (sk) | Kryštallický (+)l-hydrogenvínan, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie | |
| US4927837A (en) | Derivatives of 3-piperidine carbaldehyde oxime and their use as medicaments | |
| IE903616A1 (en) | Neuroprotectant Agents | |
| US20030069417A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| US3833589A (en) | Substituted sydnonimine nitrate esters | |
| CS226200B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 4-amino-5-alkylsulfonylorthoanisamidů | |
| US4287211A (en) | Derivatives of phenylethylamines, processes for their preparation and related pharmaceutical compositions | |
| US3202669A (en) | 6-methoxy-1-(3, 4, 5-trimethoxy phenyl)-9h-pyrido [3, 4-b] indole and its acid addition salts | |
| US3673177A (en) | Substituted 4-(anilinomethylene)-3-galanthamaninones | |
| RU2090559C1 (ru) | Рацемические или оптически активные производные изохинолина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции | |
| US4764517A (en) | 8α-(N,N-diethylsulfamoylamino)-6-n-propyl ergoline useful as a prolactin secretion inhibitor, anti-parkinson, anti-depressant agent | |
| US4311700A (en) | Pyrimidobenzodiazepinones, their use and medicaments containing them | |
| JPS62108863A (ja) | ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 | |
| CS195731B2 (en) | Process for preparing n-/5-tetrazolyl/-1-oxo-1h-6-alkoxypyrimido/1,2-a/quinolin-2-carboxamides | |
| KR820001020B1 (ko) | 4-아미노 5-알킬설포닐 오르토-아니스 아미드 유도체의 제조방법 |