CS226151B2 - Způsob výroby kyseliny 6-aminopenicilánové - Google Patents
Způsob výroby kyseliny 6-aminopenicilánové Download PDFInfo
- Publication number
- CS226151B2 CS226151B2 CS869370A CS869370A CS226151B2 CS 226151 B2 CS226151 B2 CS 226151B2 CS 869370 A CS869370 A CS 869370A CS 869370 A CS869370 A CS 869370A CS 226151 B2 CS226151 B2 CS 226151B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- formula
- group
- sicl
- salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 title description 14
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- -1 silicon compound chloride Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical group ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 claims 2
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 claims 1
- 101150074062 Tnfsf11 gene Proteins 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- KEIVHDSRCXJQOU-UHFFFAOYSA-N chloro(oxo)borane Chemical compound ClB=O KEIVHDSRCXJQOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 claims 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims 1
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims 1
- 150000003377 silicon compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-Lutidine Substances CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexan-1-ol Chemical compound CCCCC(CC)CO YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034177 Self-improving collodion baby Diseases 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- QYIZKUDYZCLQAN-UHFFFAOYSA-N dichloro(dihydroxy)silane Chemical compound O[Si](O)(Cl)Cl QYIZKUDYZCLQAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCTVWSOKIJULET-LQDWTQKMSA-M phenoxymethylpenicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 HCTVWSOKIJULET-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003665 self-healing collodion baby Diseases 0.000 description 1
- 239000005049 silicon tetrachloride Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby kyseliny 6-aminopenicilánové vzorce II /S ch3
HgN-CH-HC C '''\r (II) ‘CH, //
C-jj-CH-COOH chemickým postupem z kyseliny 6-ecylaminopenicilánové obecného vzorce I
R1-CO-NH-CH-HC ΰ J \y
CH, (I)
CH-COOH ve kterém R1-CO- znamená ecylskupinu organické karboxylové kyseliny obsahující 1 až 17 Stomů uhlíku.
Kyselina 6-aminopenicilánová vzorce II (dále označovaná jako 6-APA) nevykazuje ,sama o sobě tádnou signifikantní biologickou aktivitu, jako např. účinek antibiotický, ale jest důležitou výchozí surovinou pro výrobu poloeyntwtických penicilinů.
Předmětem vynálezu jest nový chemický, neenzymatlcký způsob výroby 6-APA vzorce II, která poskytuje uvedenou kyselinu prostou Skodliýých proteinů pocházejících z 6-ecyleminopenicilánových kyselin obecného vzorce I.
Dosud bylo publikováno velmi málo zpráv o chemičkám způsobu výroby 6-APA vzorce XI z kyselin 6-ecylemlnopenicilánových obecného vzorce I. Mezi nimi jest v Chem. Abetr. 69 19145 (1968) a v U. S, patentu čístlo 3 499 909 popsán způsob, vyznačující se tlm, že karboxylové skupina se chrání převedením v alkylsilylester. Tento způsob jest považován za relativně výhodný, není však uspokojivý z průmyslového hlediska.
Jest známo, že existuje způsob přípravy N-monosubstituovaných imldchlorldů reakcí N-substituovaných amidů kyselin s chloridem fosforečným ^Chemieehe Berlchte 28. 2367 (1895); tamtéž 21· 1231 (1960)) . Při přípravě esteru kyseliny 7-aminocefalosporanové ^Chem. Abstr. 65. 10596 (1966), japonský patentový spis číslo 13862/66), kyseliny 7-aminocefalosporanově Chem. Abstr. 71 . 61403 (1969); tamtéž 71. 112959. (1969)) a esteru kyseliny 6-aminopenicilénové £<J. Med. Chemlstry 13. 607 (1970)) byl již použit způsob vyznačující se tím, že N-monoaubstituovený imldchlorid se převede reakcí s alkoholem na iminoeter, a iminoeterové skupina se pak hydrolyticky rozštěpí.
Autor tohoto vynálezu nalezl nyní na základě širokého výzkumu způsob chránění v poloze 3 molekuly penicilinů ležící karboxylové skupiny, spočívající v jejím převedení ne smíšený enhydrid kyseliny. Tento způsob je předmětem' předloženého vynálezu.
Podstata výroby 6-aminopenicilénové kyseliny shora ukedeného vzorce II z 6-acyleminopenlcilénové kyseliny shora uvedeného obecného vzorce I způsobem podle vynálezu je v tom, že se karboxylové skupina v poloze 3 kyseliny 6-acyleminopenicilénová obecného vzorce I chrání reakcí 6-acylaminopenicilánové kyseliny nebo její soli e chlorovanou sloučeninou obecného vzorce III fi2-Cl (III) ve kterém R2 znamená skupinu vzorce Cl-Ρ-, CH^O-P-, Cl^P-, ^2^5θ”^~’
Cl
Cl
CL,
Cl n-C^H^O-j»-, n-C4Hg0-P-, CHjO-CHgCHgO-P-, Ο^ΟΟΙ^ΟΗ^-ΡC1
Cl
Cl
Cl CHgO'
CH-O^p 2 .P-,
CH,
CH.
‘^>Si-, (n-C4H9O)2Si-, (CH30CH2CH20)2Si-, (C^OJ-jSi-, CH, 1 Cl Cl Cl CH,oi BH3f
CBjO
CH,O-S1, CH--S1-, y .?/
CH.
v bezvodém inertním prostředí v přítomnosti činidle vázajícího kyseliny sa vzniku odpovídajícího směsného anhydridu kyselily, vzniklá 6-acylaminopenicilánová kyselina e chráněnou karboxylovou skupinou v poloze 3 ee převede ne odpovídající iminohalogenid reakcí s Činidlem poskytujícím iminohalogenid v bezvodém prostředí při teplotě v rozmezí -40 ež 0 °C, získaný iminohalogenid ee převede v odpovídající iminoether reakcí a hydroxysloučeninou obecného vzorce IV ve kterém R^ znamená elkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, fenylalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v elkylové části nebo cyklohexylovou skupina, při teplotě v rozmezí -50 až -10 °C a výsledný iminoether se nechá reagovat v kyselám prostředí s vodou, hydroxysloučeninou nebo 8 rozpouštědlem obsahujícím bydrexyakupinu sa odžtěpení <í imlnoeterové skupiny, současné regenerace karboxylové skupiny a vzniku 6-aminopenicilánové kyseliny vzorce II.
Obsahuje-li sloučenina obecného vzorce III v molekule dva nebo více atomů chloru, není jasné, zda se tvorby smíáenéi-.o anhydridu zúčastňují vSechny atomy chloru či ne. Použije-li se např. v případě chloridu fosforitého 0,6 až 0,9 mel této sloučeniny na jeden mol sloučeniny obecného vzorce I, lze dosáhnout mimořádné vysokého výtěžku. Na základě toho lze předpokládat, že reakce p.Obíhá podle následujícího schématu.
-CH, /S\ X'v“3
-CONH-CH-HC SC i
OC — K-CH —. OOOK (I)
PC13, C6H5N(CH3)2
ZS\ ^CH3
R -CONH-CH-HC C<?
I ^CH Cl
I 3 I oc — N-- CH- COO(P),
PClc
Xch3
R C=N-CH-HC^ cf mH, Cl 3 1
Cl OC—N· •CH—COO(P) n-BuOH, RgO sx ^ch3 H2N-CH-HCX c\ 1,1 ^CH3 (II)
OC- N·
CH-ΌΟΟΗ
Způsob podle vynálezu se provádí tak, že sloučenina obecného vzorce I anebo její sůl se rozpustí nebo suspenduje v inertním rozpouštědle, jako např. v «etylenchloridu, chloroformu, etylenchloridu, trichloretylenu, tetrahydrofuranu, dioxanu, diglymu, etylacetátu, nitrometanu a podobných, a ke směsi se přidá činidlo vázající kyseliny. Jako taková činidla se dají použít např. trialkylaminy, N-alkylmorfoliny, N-alkylpiperidiny, pyridin a Jeho homology, chinolin a jeho homology, Ν,Ν-dialkylarylaminy a podobné. Z těchto sloučenin jsou zvláStě výhodné Ν,Ν-dialkylaniliny a ϋ,ό-lutidin. Za účelem přípravy smíšeného anhydridu se potom k uvedené směsi přidá při teplotě místnosti anebo při teplotě pod 0 °C sloučenina obecného vzorce III, a to v přebytku vzhledem k množství vypočtenému z počtu atomů halogenu,
V závislosti ne povaze reagujících složek je někdy nutné zahřát reakční směs na teplotu vyšší než je teplota místnosti. Ke vzniklému roztoku sníženého anhydridů se přidá při teplotž místnosti anebo při teplotě pod 0 °C činidlo vhodné pro vytvoření imidhalogenidu, a to v přebytku molekvivalentu. Vhodným činidlem pro přípravu imidhalogenldu může být např. fosforoxychlorid (POCLj), chlorid fosforečný (PCl^), bromid fosforitý (PBr·}), fosgen (COClg), oxalylchlorid (COC1.COC1), o-fenylenester kyseliny tríchlorfosforeč σ°\ ^zPClj) a podobná. Z těchto sloučenin jest obzvláště vhodný chlorid fosforečný a fosgén. Optimální podmínky této reakce jsou proměnlivé podle povahy reagujících složek, použitých rozpouštědel a činidel vázajících kyseliny. Tak např. použije-li se metylenchlorid, Ν,Ν-dimethylanilln a chlorid fosforečný, jest reakce skončena během 2 až 3 hodin při teplotě od -50 do -20 °C.
Vzniklý imidchlorid se nechá reagovat s hydroxylovou sloučeninou obecného vzorce IV při teplotě pod 0 *C. Jako sloučenin obecného vzorce IV lze použít metanolu, etanolu, propanolu, butanolu, amylalkoholu, 2-etylhexylslkoholu, benzylelkoholu, cyklohexanolu β podobných. Z uvedených alkoholů jest zvláětě vhodný metanol, n-propanol, n-hutanol, Isoamylalkohol a podobné. Sloučenina obecného vzorce IV se použije v množství 3 až 20 mol na jeden mol sloučeniny obecného vzorce I, výhodně společně s malým množstvím terciálního aminu, jako např. Η,Μ-dlmetylanilinu, trietylaminu a podobných. Iminoeter se připraví přikapáváním alkoholu obecného vzorce IV do reakční směsi anebo přikapáním roztoku imidchloridu do alkoholu obecného vzorce IV při teplotě -60 až 0 °C; reakce jest ukončena během 0,5 až 3 hodin a výtěžek iminoeteru jest téměř kvantitětivní.
Přidáním ledové vody k takto získanému roztoku Iminoeteru za míchání dojde současní k hydrolýze Iminoeteru e k postupnému odítěpení chránící skupiny z karboxylu za vzniku volné karboxylové kyseliny. Reakční směs se poté neutralizuje bázlckou látkou, jako např. trietylaminem, vodným amoniakem, uhličitanem amonný, hydrogen uhličitanem alkalického kovu, uhličitanem alkalického kovu, hydroxidem alkalického kovu a podobnými, a to na pH asi 4,0, tj. na isoelektrický bod kyseliny 6-APA vzorce II.
Vyloučená krystalická látka se odfiltruje, proayje vodou, vodným metanolem, vodným etanolem, vodným acetonem anebo podobnými xOzpouštědly, a získá se tak surová krystalická 6-APA, Za' optimálních podmínek se získají destičkovité krystalky o obsahu 6-APA 96,5 až 98 % ve výtěžku asi 90%, které se dají použít bez dalšího čistění jako výchozí materiál pře přípravu syntetických penicilinů.
•
Jak bylo shora detailně popsáno, týká se předložený vynález způsobu výroby kyseliny 6-aminopenicilánové vzorce II z kyselin 6-acylaminopenicilánových obecného vzorce I chemickými prostředky, a tento způsob se vyznačuje tím, že karboxylové skupina posléze řečených kyselím se blokuje novou chrániči skupinou, které nebylo dosud k tomuto účelu použito, a provede se řada reakcí vedoucí přes imidhalogenid a iminoeter posléze ke kyselině 6-aminopenicilánové vzorce 11, Způsobem podle vynálezu se získá kyselina 6-amino~ penicilánová neobsahující proteiny ve vysokých výtěžcích, jednoduchým postupem a z laciných výchozích látek. Tyto přednosti činí uvedený postup zvláětě vhodný pro průmysl.
Následující příklady provedení blíže objasňují způsob podle vynálezu.
MOlady provedení ? . p : 1 c al alkoholu prostého aetylenchloridu, obsahujícího 5,6 ml Μ,Μ-dimetylanllim!, p rtuo 7,8 g suché, jemně rozetřené, technické draselné soli benzylpenicllinu io o'i.%), směs byla ochlazena ne 0 °C e poté byl zn míchání přlkapén .'«stok 2,2 g chloridu fosforitého v 5 ml metylenchloridu. Po přidání roztoku byle směs míchána dalších 20 až 30 minut za chlazení ledem; během této doby přešla téměř všechna výchozí draselná sůl penicilinu do roztoku a vyloučily se vzhledově odlišné krystalky chloridu draselného.
K této směsi, ochlazené na teplotu pod -60 °C, bylo za prudkého míchání přidáno najednou 4,5 g chloridu fosforečného, jemně rozetřeného těsně před přidáváním, a látka, která při vnášení ulpěla na stěnách, byla spláchnuta malým množstvím metylenchloridu.
Vzhledem k tomu, že reakce byla doprovázena mírpým vývojem teple, bylo nutné dbát na to, aby teplota nevystoupila nad -30 °C. Směs byla míchána asi 2 hodiny při -50 až -30 °C, pak byla opět ochlazena na teplotu pod -60 °C a za prudkého míchání byl přikapán roztok 1 ml Ν,Ν-dimetylanilinu v 30 ml n-butanolu. Na začátku přikapávání se uvolňovalo teplo, takže bylo nutno regulovat jeho rychlost tak, aby se teplota udržovala pod -40 °C.
Po skončení přikapávání byla směs míchána asi 2 hodiny při -50 až -40 °C, pak byla chladicí lázeň odstavena a v míchání bylo pokračováno, až teplota reakční směsi vystoupile na -15 až -10 °C.
Poté byla směs nelita do 30 ml ledové vody, reakční nádoba byla promyta 10 ml ledového 60% metanolu a promývecí roztok byl přidán k reakční směsi v ledové vodě. Spojené roztoky byly za chlazení ledem intenzívně míchány, přičemž pH směsi klesalo. Asi po ,0 až 20 minutách hyl po malých dávkách vnesen uhličitan amonný tak, aby pH směsi postupně vzrůstalo. Při pH asi 3 se začaly vylučovat krystalky; pH bylo posléze upraveno na 4,0 a roztok byl uložen přes noc do lednice. Vyloučená krystalická látka byla odfiltrována, promyta několikrát chladným 60% metanolem, pak acetonem, a vysušena.
Bylo zlákáno 3,8 g (výtěžek 88 %) destičkových krystalků o t. t. 190 až 191 °C (za rozkladu). Chromatogram na tenké vrstvě a Infračervené absorpční spektrum látky byly V souhlasu se standardem. Nalezený obsah 97,3 % (hydroxylaminovou metodou a titracl alkálií).
Ze užití draselná soli fenoxymetylpanicilinu (o obsahu 98 %) místo draselné soli benzylpenicilinu byly získány stejné výsledky.
Příklad 2
Postup popsaný v příkladu 1 byl opakován za stejných podmínek s tím rozdílem, že mleto chloridu fosforltého bylo na jeden mol draselné soli penicilinu použito 0,7 až 0,9 mol halogenované sloučeniny fosforu uvedené v následující tabulce. Kyselina 6-APA vzorce II byla získávána ve výtěžcích 85 až 89 %, jak je rovněž uvedeno v tabulce.
| Sloučenina | Molární poměr | Výtěžek, % |
| ch3opci2 | 0,8 | 85 |
| c2h5opci2 | 0,8 | 86 |
| ň-C3H7OPCl2 | 0,8 | 85 |
| n-C4H9OPCl2 | 0,8 | 89 |
| ch3och2ch2opci2 | 0,8 | 86 |
| C2H5OCH2CH2OPC12 | 0,8 | 86 |
Za užití draselné soli fenoxymetylpenicilinu místo draselné soli benzylpenicilinu byly získány obdobné výsledky.
Příklad 3
Postup popsaný v příkladu 1 byl opakován za stejných podmínek s tím rozdílem, že místo chloridu fosforltého bylo na jeden mol draselné soli penicilinu použito 1,3 až 1 ,5 mol halogenované sloučeniny fosforu, uvedené v následující tabulce. Kyselina 6-APA vzorce II byla získána ve výtěžcích 90 %, jak je rovněž uvedeno v tabulce.
Sloučenina
Molární poměr
Výtěžek, %
CH„O
I 2
CHgO
1,5
Příklad 4
Místo sloučenin trojmocného fosforu uvedených v příkladu 2 bylo použito 0,7 až 0,9 mol dichlorkřemlčitanu na jeden mol draselné soli penicilinu a reakce i dalěí postup byly provedeny stejným způsobem jako v příkladu 1. Kyselina 6-APA byla získána ve výtěžcích 84 až 86 %, jak je uvedeno v následující tabulce.
Sloučenina
Molární poměr
Výtěžek, %
(n-C4H9O)2SiCl2 0,8 (ch3och2ch2o)2sici 0,9
Příklad 5
Postup popsaný v příkladu 1 byl opakován ze stejných podmínek s tím rozdílem, že místo chloridu fosforltého v příkladu 1 bylo na jeden mol draselné soli penicilinu použito 1,5 můl monochlorkřemičltanu uvedeného v následující tabulce. Kyselina 6-APA byla získána ve výtěžcích 84 až 86 %, jak je rovněž uvedeno v tabulce.
Sloučenina
Výtěžek, %
Pokračování tabulky.
| Sloučenina | Výtěžek, % |
| CH,- | |
| ch3——SICI CH3C) | 86 |
Přiklad 6
Postup popsaný v příkladu 1 byl opakován s tím rozdílem, £e místo chloridu fosforitého bylo na jeden mol draselné soli penicilinu použito 0,7 mol chloridu křemičitého a že hydrolyza byla prováděna asi 30 minut při pH nižěím než 1. Výtěžek byl 47 %.
226,51
Claims (9)
- (II)PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby 6-aminopenlcilánové kyseliny vzorce II .CH, h2n-ch-hc 'CH, fi ,C—NCH-COOH z 6-acylaminopenicilánové kyseliny obecného vzorce I (I) ve kterém R1-CO- znamená acylskupinu organické karboxylové kyseliny obsahující 1 až 17 atomů uhlíku, vyznačující se tím, že sea) karboxylové skupina v poloze 3 kyseliny 6-acylaminopenlcilánové obecného vzorce I chrání reakcí této kyseliny nebo její soli s chlorovanou sloučeninou obecného vzorce III-Cl (III) ve kterém R znamená skupinu vzorce Cl-Ρ-, CH^O-P-, Cl^P-, ClICI0=P-, liCl2 c2h5o-p-,Cl n-CjUyO-P-, n-C4HgO-P-, CHjO-CH^HgO-P-, C^OCH^HgO-P-, CHgCClClClCl CHgOSP-,CH-(CH.o^Si-, <n-C4H9O)2Si-, (CH3OCH2CH2O)2Si-, «jH-OKSi-, CH, 1 - Cl CI CH3-^Si-, neboCl ciCH.ch3o ch3—^sí-, ch3<t v bezvodém inertním prostředí v přítomnosti činidle vázajícího kyseliny za vzniku smčsnáho anhydridu kyseliny,b) vzniklá 6-acylaminopenicilánová kyselina a chránčnou karboxylovou skupinou v poloze 3 se převede na odpovídající iminohalogenid reakcí s činidlem poskytujícím iminohalogenid v bezvodém prostředí při teplote v rozmezí -40 až 0 C,o) získaný iminohalogenid se převede v odpovídající iminoeter reakcí s hydroxysloučenlnou obecného vzorce IVΗ3--- OH (IV) ve kterém H3 zněměná alkylovou skupinu obsahující 1 bž 8 atomů uhlíku, fenylelkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části nebo cyklohexylovou skupinu, při teplote v rozmezí ~50 až -10 °C od) výsledný iminoeter se nechá reagovat v kyselém prostředí s vodou, hydroxysloučeninou nebo s rozpouštědlem obsahujícím hydroxyskupinu za odštěpení iminoeterové skupiny, současné regenerace karboxylové skupiny a vzniku 6-amínopaníeilénové kyseliny vzorce II.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako soli 6-ecylaminopenicilánové kyseliny obecného vzorce I používá draselné soli penicilinu G nebo draselné soli penicilinu V» »
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako chlorované sloučeniny obecného vzorce lil používá chloridu fosforitého.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, Se se jako bezvodého inertního prostředí používá bezvodého rozpoužtédle vybraného se skupiny zahrnující metylenchlorid, chloroform o etylendichlorid.
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, ie se jako činidlo poskytující iminohalogenid používá chlorid fosforečný, bromid fosforečný, bromid fosforitý, oxychlorid fosforečný a fosgen,
- 6, Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako hydromysloučenine obecného vzorce IV používá metcnollnebo «--butanol.
- 7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že e« sa) karboxylové skupina chrání reakcí soli č-benzylpenicilánové kyseliny nebo soli fenoxymetylpenicilánové kyseliny s chloride» nebo oxychlorldeat sloučeniny fosforu nebo křemíku vybraným ze skupiny zahrnující Ρ'-Π-ρ CH^OBCl.,., ίλ,Η^ΟΡΟΙ^. Β.-Ο^ίγΟΚΙ-,, η-Ο^Η^ΟϊΌ^,CH3O-CH2CH2OPGl? s C?Ht-OCH.,Cia,,OPOl,,, CHgO^. rc-} ÓH2O^ CH3~'SíC1^, ‘K t;4ta90>2:’5-Ci2’ CH30/ (ΟΜ,,ΟΟΚ.ΟΗ,,Ο,,δϋΌΙρ,‘...... CCH.?O)3SiCl,CH.CH,O-Í3iCICil'/ v bezvodém inertnímCHý) prostředí v přítomnosti činidla vázajícího kyselity,b) na chráněnou benzylpenicllánovau nebo fenoxymetylpenicilánobou'kyselinu se působí Činidlem poskytujícím íminohalogenid,c) získaný produkt se nechá reagovat a alkoholem obecného vzorce-OB v né*ž S3 znamená alkyl a 1 až 6 ntorny uhlíku, řenylalkyl a 1 až
- 8 etosy uhlíku v alkylové Sáatl nebo cyklohevyl, ze vzniku ininoeteru ad) výsledný iminoeter se hydr-olyzuje v kyselém prostředí »s odStčpení laÍRoaterové skupl»y s současná regenerace kyrbosylové skupiny,
- 9,, Způsob podle bodu í vy značit jící »» tím, #« stsΊ , ' ’ lt ll n - λ . ,, , > . , metylpenicilánové chrání reakcí s chlorovanou sloučeninou fosforu nebo křemíku vybranou ze skupiny zahrnující CH3OPC12, C^OPClg, n-C^OPC^, n-C+HgOPCl2, CH.jO-CH2CH2OPC12,CjH5och2ch2opci2, ch2oCH2O'PCI, CH3*~^:SiCl2, (n-C4HgO)2SiCl2, (CH3OCH2CH2O)2SiCl2,CH, CH3\ CH3\ (CH3O)3SíC1, CHjO—— SiCl a CH3 JiSICl, za vzniku odpovídajícího snadno hydrolyzoCH.jO·''·''^ CHjOvatelného směsného anhydridů?b) na chráněnou 6-benzylpenicilánovou nebo fenoxymetylpenicllánovou kyselinu se v bezvodém prostředí v přítomnosti činidla vázajícího kyseliny působí činidlem poskytujícím iminohalogenid,c) získaný produkt se nechá reagovat s organickou hydroxysloučeninou obecného vzorceR3— OH v ngmž R3 znamená alkyl s 1 až Θ atomy uhlíku, fenylalkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v elkylové části nebo cyklohexyl, za vzniku imlnoeteru ad) výsledný produkt se hydrolyzuje v kyselém prostředí za odětěpení iminoeterové skupiny a současné regenerace karboxylové skupiny.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP913970A JPS5022037B1 (cs) | 1970-02-02 | 1970-02-02 | |
| JP1237870A JPS5111119B1 (cs) | 1970-02-13 | 1970-02-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS226151B2 true CS226151B2 (cs) | 1984-03-19 |
Family
ID=26343801
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS869370A CS226151B2 (cs) | 1970-02-02 | 1970-12-22 | Způsob výroby kyseliny 6-aminopenicilánové |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT320845B (cs) |
| CS (1) | CS226151B2 (cs) |
-
1970
- 1970-12-22 CS CS869370A patent/CS226151B2/cs unknown
- 1970-12-23 AT AT1162670A patent/AT320845B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT320845B (de) | 1975-02-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3499909A (en) | Process for production of 6-aminopenicillanic acid | |
| US3809699A (en) | Process for producing 6-amino-penicillanic acid | |
| EP0286145A2 (en) | 3-Heterocyclylthiomethyl cephalosporins | |
| CA1144155A (en) | Process for removing an allylic group from allylic esters, carbonates and carbamates | |
| US3575970A (en) | Process for preparation of 7-amino-cephalosporanic acid compounds | |
| PL85244B1 (cs) | ||
| CS226151B2 (cs) | Způsob výroby kyseliny 6-aminopenicilánové | |
| US4148817A (en) | Process and intermediates for preparing cephalosporin antibiotics | |
| CZ277992A3 (en) | Process for preparing cephalosporin antibiotic | |
| PL82809B1 (en) | Process for the preparation of 7-substituted amino-desacetoxycephalosporanic acid compounds[us3852281a] | |
| EP0019067B1 (en) | 5,10-dioxo-5,10-dihydrodiimidazo(1,5-a,1',5'-d)pyrazine-1,6-dicarboxylic acid and a process for producing imidazoledicarboxylic acid amido-derivatives | |
| US5317099A (en) | Process for the preparation of cephem derivatives | |
| US3896118A (en) | Process for producing 7-aminocephalosporanic acids | |
| US4422971A (en) | Process for the preparation of 6-aminopenicillanic acid-1,1-dioxide | |
| US3926954A (en) | Preparation of salts of carboxylic acids containing a beta-lactam groups | |
| US3859298A (en) | Mixed phosphorus anhydrides and phosphorus amides of 6-amino-penicillanic acid | |
| US4211702A (en) | Process for preparation of penicillin and cephalosporin imino halides | |
| RU2097385C1 (ru) | Способ получения производных цефема, реакционноспособные тиофосфатные производные тиа-(или диа)золуксусной кислоты и способ их получения | |
| CS203983B2 (en) | Method of preparing ester of 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| JP4659959B2 (ja) | ３−セフェム化合物及びその製造法 | |
| KR870001333B1 (ko) | 세펨 유도체의 간단한 제조방법 | |
| KR100254312B1 (ko) | 3-노르세펨 화합물의 제조방법 | |
| US3715347A (en) | Process for acetylation | |
| KR950013567B1 (ko) | 세펨유도체의 제조방법 | |
| KR950013571B1 (ko) | (6r, 7r)-7-[(z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카르복실레이트 이염산염의 제조방법 |