CS226151B2 - Způsob výroby kyseliny 6-aminopenicilánové - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby kyseliny 6-aminopenicilánové vzorce II _/S ch₃

HgN-CH-HC C '''\r (II) ‘CH, //

C-jj-CH-COOH chemickým postupem z kyseliny 6-ecylaminopenicilánové obecného vzorce I

R¹-CO-NH-CH-HC ΰ J \y

CH, (I)

CH-COOH ve kterém R¹-CO- znamená ecylskupinu organické karboxylové kyseliny obsahující 1 až 17 Stomů uhlíku.

Kyselina 6-aminopenicilánová vzorce II (dále označovaná jako 6-APA) nevykazuje ,sama o sobě tádnou signifikantní biologickou aktivitu, jako např. účinek antibiotický, ale jest důležitou výchozí surovinou pro výrobu poloeyntwtických penicilinů.

Předmětem vynálezu jest nový chemický, neenzymatlcký způsob výroby 6-APA vzorce II, která poskytuje uvedenou kyselinu prostou Skodliýých proteinů pocházejících z 6-ecyleminopenicilánových kyselin obecného vzorce I.

Dosud bylo publikováno velmi málo zpráv o chemičkám způsobu výroby 6-APA vzorce XI z kyselin 6-ecylemlnopenicilánových obecného vzorce I. Mezi nimi jest v Chem. Abetr. 69 19145 (1968) a v U. S, patentu čístlo 3 499 909 popsán způsob, vyznačující se tlm, že karboxylové skupina se chrání převedením v alkylsilylester. Tento způsob jest považován za relativně výhodný, není však uspokojivý z průmyslového hlediska.

Jest známo, že existuje způsob přípravy N-monosubstituovaných imldchlorldů reakcí N-substituovaných amidů kyselin s chloridem fosforečným ^Chemieehe Berlchte 28. 2367 (1895); tamtéž 21· 1231 (1960)) . Při přípravě esteru kyseliny 7-aminocefalosporanové ^Chem. Abstr. 65. 10596 (1966), japonský patentový spis číslo 13862/66), kyseliny 7-aminocefalosporanově Chem. Abstr. 71 . 61403 (1969); tamtéž 71. 112959. (1969)) a esteru kyseliny 6-aminopenicilénové £<J. Med. Chemlstry 13. 607 (1970)) byl již použit způsob vyznačující se tím, že N-monoaubstituovený imldchlorid se převede reakcí s alkoholem na iminoeter, a iminoeterové skupina se pak hydrolyticky rozštěpí.

Autor tohoto vynálezu nalezl nyní na základě širokého výzkumu způsob chránění v poloze 3 molekuly penicilinů ležící karboxylové skupiny, spočívající v jejím převedení ne smíšený enhydrid kyseliny. Tento způsob je předmětem' předloženého vynálezu.

Podstata výroby 6-aminopenicilénové kyseliny shora ukedeného vzorce II z 6-acyleminopenlcilénové kyseliny shora uvedeného obecného vzorce I způsobem podle vynálezu je v tom, že se karboxylové skupina v poloze 3 kyseliny 6-acyleminopenicilénová obecného vzorce I chrání reakcí 6-acylaminopenicilánové kyseliny nebo její soli e chlorovanou sloučeninou obecného vzorce III fi²-Cl (III) ve kterém R² znamená skupinu vzorce Cl-Ρ-, CH^O-P-, Cl^P-, ^2^5θ”^~’

Cl

Cl

CL,

Cl n-C^H^O-j»-, n-C₄H_g0-P-, CHjO-CHgCHgO-P-, Ο^ΟΟΙ^ΟΗ^-ΡC1

Cl

Cl

Cl CHgO'

CH-O^p 2 .P-,

CH,

CH.

‘^>Si-, (n-C₄H₉O)₂Si-, (CH₃0CH₂CH₂0)₂Si-, (C^OJ-jSi-, CH, ¹ Cl Cl Cl CH,oi ^BH3f

CBjO

CH,O-S1, CH--S1-, y .?/

CH.

v bezvodém inertním prostředí v přítomnosti činidle vázajícího kyseliny sa vzniku odpovídajícího směsného anhydridu kyselily, vzniklá 6-acylaminopenicilánová kyselina e chráněnou karboxylovou skupinou v poloze 3 ee převede ne odpovídající iminohalogenid reakcí s Činidlem poskytujícím iminohalogenid v bezvodém prostředí při teplotě v rozmezí -40 ež 0 °C, získaný iminohalogenid ee převede v odpovídající iminoether reakcí a hydroxysloučeninou obecného vzorce IV ve kterém R^ znamená elkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, fenylalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v elkylové části nebo cyklohexylovou skupina, při teplotě v rozmezí -50 až -10 °C a výsledný iminoether se nechá reagovat v kyselám prostředí s vodou, hydroxysloučeninou nebo 8 rozpouštědlem obsahujícím bydrexyakupinu sa odžtěpení <í imlnoeterové skupiny, současné regenerace karboxylové skupiny a vzniku 6-aminopenicilánové kyseliny vzorce II.

Obsahuje-li sloučenina obecného vzorce III v molekule dva nebo více atomů chloru, není jasné, zda se tvorby smíáenéi-.o anhydridu zúčastňují vSechny atomy chloru či ne. Použije-li se např. v případě chloridu fosforitého 0,6 až 0,9 mel této sloučeniny na jeden mol sloučeniny obecného vzorce I, lze dosáhnout mimořádné vysokého výtěžku. Na základě toho lze předpokládat, že reakce p.Obíhá podle následujícího schématu.

-CH, /S\ X'^v“³

-CONH-CH-HC ^SC i

OC — K-CH —. OOOK (I)

PC1₃, C₆H₅N(CH₃)₂

Z^S\ ^^CH3

R -CONH-CH-HC C<?

I ^CH Cl

I 3 I oc — N-- CH- COO(P),

PCl_c

X^ch3

R C=N-CH-HC^ cf mH, Cl ³ 1

Cl OC—N· •CH—COO(P) n-BuOH, RgO s_x ^ch₃ H₂N-CH-HC^{X c}\ ^1,1 ^^CH3 (II)

OC- N·

CH-ΌΟΟΗ

Způsob podle vynálezu se provádí tak, že sloučenina obecného vzorce I anebo její sůl se rozpustí nebo suspenduje v inertním rozpouštědle, jako např. v «etylenchloridu, chloroformu, etylenchloridu, trichloretylenu, tetrahydrofuranu, dioxanu, diglymu, etylacetátu, nitrometanu a podobných, a ke směsi se přidá činidlo vázající kyseliny. Jako taková činidla se dají použít např. trialkylaminy, N-alkylmorfoliny, N-alkylpiperidiny, pyridin a Jeho homology, chinolin a jeho homology, Ν,Ν-dialkylarylaminy a podobné. Z těchto sloučenin jsou zvláStě výhodné Ν,Ν-dialkylaniliny a ϋ,ό-lutidin. Za účelem přípravy smíšeného anhydridu se potom k uvedené směsi přidá při teplotě místnosti anebo při teplotě pod 0 °C sloučenina obecného vzorce III, a to v přebytku vzhledem k množství vypočtenému z počtu atomů halogenu,

V závislosti ne povaze reagujících složek je někdy nutné zahřát reakční směs na teplotu vyšší než je teplota místnosti. Ke vzniklému roztoku sníženého anhydridů se přidá při teplotž místnosti anebo při teplotě pod 0 °C činidlo vhodné pro vytvoření imidhalogenidu, a to v přebytku molekvivalentu. Vhodným činidlem pro přípravu imidhalogenldu může být např. fosforoxychlorid (POCLj), chlorid fosforečný (PCl^), bromid fosforitý (PBr·}), fosgen (COClg), oxalylchlorid (COC1.COC1), o-fenylenester kyseliny tríchlorfosforeč σ°\ ^zPClj) a podobná. Z těchto sloučenin jest obzvláště vhodný chlorid fosforečný a fosgén. Optimální podmínky této reakce jsou proměnlivé podle povahy reagujících složek, použitých rozpouštědel a činidel vázajících kyseliny. Tak např. použije-li se metylenchlorid, Ν,Ν-dimethylanilln a chlorid fosforečný, jest reakce skončena během 2 až 3 hodin při teplotě od -50 do -20 °C.

Vzniklý imidchlorid se nechá reagovat s hydroxylovou sloučeninou obecného vzorce IV při teplotě pod 0 *C. Jako sloučenin obecného vzorce IV lze použít metanolu, etanolu, propanolu, butanolu, amylalkoholu, 2-etylhexylslkoholu, benzylelkoholu, cyklohexanolu β podobných. Z uvedených alkoholů jest zvláětě vhodný metanol, n-propanol, n-hutanol, Isoamylalkohol a podobné. Sloučenina obecného vzorce IV se použije v množství 3 až 20 mol na jeden mol sloučeniny obecného vzorce I, výhodně společně s malým množstvím terciálního aminu, jako např. Η,Μ-dlmetylanilinu, trietylaminu a podobných. Iminoeter se připraví přikapáváním alkoholu obecného vzorce IV do reakční směsi anebo přikapáním roztoku imidchloridu do alkoholu obecného vzorce IV při teplotě -60 až 0 °C; reakce jest ukončena během 0,5 až 3 hodin a výtěžek iminoeteru jest téměř kvantitětivní.

Přidáním ledové vody k takto získanému roztoku Iminoeteru za míchání dojde současní k hydrolýze Iminoeteru e k postupnému odítěpení chránící skupiny z karboxylu za vzniku volné karboxylové kyseliny. Reakční směs se poté neutralizuje bázlckou látkou, jako např. trietylaminem, vodným amoniakem, uhličitanem amonný, hydrogen uhličitanem alkalického kovu, uhličitanem alkalického kovu, hydroxidem alkalického kovu a podobnými, a to na pH asi 4,0, tj. na isoelektrický bod kyseliny 6-APA vzorce II.

Vyloučená krystalická látka se odfiltruje, proayje vodou, vodným metanolem, vodným etanolem, vodným acetonem anebo podobnými xOzpouštědly, a získá se tak surová krystalická 6-APA, Za' optimálních podmínek se získají destičkovité krystalky o obsahu 6-APA 96,5 až 98 % ve výtěžku asi 90%, které se dají použít bez dalšího čistění jako výchozí materiál pře přípravu syntetických penicilinů.

•

Jak bylo shora detailně popsáno, týká se předložený vynález způsobu výroby kyseliny 6-aminopenicilánové vzorce II z kyselin 6-acylaminopenicilánových obecného vzorce I chemickými prostředky, a tento způsob se vyznačuje tím, že karboxylové skupina posléze řečených kyselím se blokuje novou chrániči skupinou, které nebylo dosud k tomuto účelu použito, a provede se řada reakcí vedoucí přes imidhalogenid a iminoeter posléze ke kyselině 6-aminopenicilánové vzorce 11, Způsobem podle vynálezu se získá kyselina 6-amino~ penicilánová neobsahující proteiny ve vysokých výtěžcích, jednoduchým postupem a z laciných výchozích látek. Tyto přednosti činí uvedený postup zvláětě vhodný pro průmysl.

Následující příklady provedení blíže objasňují způsob podle vynálezu.

MOlady provedení ? . p : 1 c al alkoholu prostého aetylenchloridu, obsahujícího 5,6 ml Μ,Μ-dimetylanllim!, p rtuo 7,8 g suché, jemně rozetřené, technické draselné soli benzylpenicllinu io o'i.%), směs byla ochlazena ne 0 °C e poté byl zn míchání přlkapén .'«stok 2,2 g chloridu fosforitého v 5 ml metylenchloridu. Po přidání roztoku byle směs míchána dalších 20 až 30 minut za chlazení ledem; během této doby přešla téměř všechna výchozí draselná sůl penicilinu do roztoku a vyloučily se vzhledově odlišné krystalky chloridu draselného.

K této směsi, ochlazené na teplotu pod -60 °C, bylo za prudkého míchání přidáno najednou 4,5 g chloridu fosforečného, jemně rozetřeného těsně před přidáváním, a látka, která při vnášení ulpěla na stěnách, byla spláchnuta malým množstvím metylenchloridu.

Vzhledem k tomu, že reakce byla doprovázena mírpým vývojem teple, bylo nutné dbát na to, aby teplota nevystoupila nad -30 °C. Směs byla míchána asi 2 hodiny při -50 až -30 °C, pak byla opět ochlazena na teplotu pod -60 °C a za prudkého míchání byl přikapán roztok 1 ml Ν,Ν-dimetylanilinu v 30 ml n-butanolu. Na začátku přikapávání se uvolňovalo teplo, takže bylo nutno regulovat jeho rychlost tak, aby se teplota udržovala pod -40 °C.

Po skončení přikapávání byla směs míchána asi 2 hodiny při -50 až -40 °C, pak byla chladicí lázeň odstavena a v míchání bylo pokračováno, až teplota reakční směsi vystoupile na -15 až -10 °C.

Poté byla směs nelita do 30 ml ledové vody, reakční nádoba byla promyta 10 ml ledového 60% metanolu a promývecí roztok byl přidán k reakční směsi v ledové vodě. Spojené roztoky byly za chlazení ledem intenzívně míchány, přičemž pH směsi klesalo. Asi po ,0 až 20 minutách hyl po malých dávkách vnesen uhličitan amonný tak, aby pH směsi postupně vzrůstalo. Při pH asi 3 se začaly vylučovat krystalky; pH bylo posléze upraveno na 4,0 a roztok byl uložen přes noc do lednice. Vyloučená krystalická látka byla odfiltrována, promyta několikrát chladným 60% metanolem, pak acetonem, a vysušena.

Bylo zlákáno 3,8 g (výtěžek 88 %) destičkových krystalků o t. t. 190 až 191 °C (za rozkladu). Chromatogram na tenké vrstvě a Infračervené absorpční spektrum látky byly V souhlasu se standardem. Nalezený obsah 97,3 % (hydroxylaminovou metodou a titracl alkálií).

Ze užití draselná soli fenoxymetylpanicilinu (o obsahu 98 %) místo draselné soli benzylpenicilinu byly získány stejné výsledky.

Příklad 2

Postup popsaný v příkladu 1 byl opakován za stejných podmínek s tím rozdílem, že mleto chloridu fosforltého bylo na jeden mol draselné soli penicilinu použito 0,7 až 0,9 mol halogenované sloučeniny fosforu uvedené v následující tabulce. Kyselina 6-APA vzorce II byla získávána ve výtěžcích 85 až 89 %, jak je rovněž uvedeno v tabulce.

Sloučenina	Molární poměr	Výtěžek, %
ch3opci2	0,8	85
c2h5opci2	0,8	86
ň-C3H7OPCl2	0,8	85
n-C4H9OPCl2	0,8	89
ch3och2ch2opci2	0,8	86
C2H5OCH2CH2OPC12	0,8	86

Za užití draselné soli fenoxymetylpenicilinu místo draselné soli benzylpenicilinu byly získány obdobné výsledky.

Příklad 3

Postup popsaný v příkladu 1 byl opakován za stejných podmínek s tím rozdílem, že místo chloridu fosforltého bylo na jeden mol draselné soli penicilinu použito 1,3 až 1 ,5 mol halogenované sloučeniny fosforu, uvedené v následující tabulce. Kyselina 6-APA vzorce II byla získána ve výtěžcích 90 %, jak je rovněž uvedeno v tabulce.

Sloučenina

Molární poměr

Výtěžek, %

CH„O

I ²

CHgO

1,5

Příklad 4

Místo sloučenin trojmocného fosforu uvedených v příkladu 2 bylo použito 0,7 až 0,9 mol dichlorkřemlčitanu na jeden mol draselné soli penicilinu a reakce i dalěí postup byly provedeny stejným způsobem jako v příkladu 1. Kyselina 6-APA byla získána ve výtěžcích 84 až 86 %, jak je uvedeno v následující tabulce.

Sloučenina

Molární poměr

Výtěžek, %

(n-C₄H₉O)₂SiCl₂ 0,8 (ch₃och₂ch₂o)₂sici 0,9

Příklad 5

Postup popsaný v příkladu 1 byl opakován ze stejných podmínek s tím rozdílem, že místo chloridu fosforltého v příkladu 1 bylo na jeden mol draselné soli penicilinu použito 1,5 můl monochlorkřemičltanu uvedeného v následující tabulce. Kyselina 6-APA byla získána ve výtěžcích 84 až 86 %, jak je rovněž uvedeno v tabulce.

Sloučenina

Výtěžek, %

Pokračování tabulky.

Sloučenina	Výtěžek, %
CH,-
ch3——SICI CH3C)	86

Přiklad 6

Postup popsaný v příkladu 1 byl opakován s tím rozdílem, £e místo chloridu fosforitého bylo na jeden mol draselné soli penicilinu použito 0,7 mol chloridu křemičitého a že hydrolyza byla prováděna asi 30 minut při pH nižěím než 1. Výtěžek byl 47 %.

226,51

Claims (9)

1. (II)

   PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby 6-aminopenlcilánové kyseliny vzorce II .CH, h₂n-ch-hc 'CH, fi ,C—NCH-COOH z 6-acylaminopenicilánové kyseliny obecného vzorce I (I) ve kterém R¹-CO- znamená acylskupinu organické karboxylové kyseliny obsahující 1 až 17 atomů uhlíku, vyznačující se tím, že se

   a) karboxylové skupina v poloze 3 kyseliny 6-acylaminopenlcilánové obecného vzorce I chrání reakcí této kyseliny nebo její soli s chlorovanou sloučeninou obecného vzorce III

   -Cl (III) ve kterém R znamená skupinu vzorce Cl-Ρ-, CH^O-P-, Cl^P-, Cl

   I

   CI

   0=P-, li

   Cl₂ c₂h₅o-p-,

   Cl n-CjUyO-P-, n-C₄HgO-P-, CHjO-CH^HgO-P-, C^OCH^HgO-P-, CHgC

   Cl

   Cl

   Cl

   Cl CHgOSP-,

   CH-(

   CH.

   _o^Si-, <n-C₄H₉O)₂Si-, (CH₃OCH₂CH₂O)₂Si-, «jH-OKSi-, CH, ¹ - Cl CI CH₃-^Si-, nebo

   Cl ci

   CH.

   ch₃o ch₃—^sí-, ch₃<t v bezvodém inertním prostředí v přítomnosti činidle vázajícího kyseliny za vzniku smčsnáho anhydridu kyseliny,

   b) vzniklá 6-acylaminopenicilánová kyselina a chránčnou karboxylovou skupinou v poloze 3 se převede na odpovídající iminohalogenid reakcí s činidlem poskytujícím iminohalogenid v bezvodém prostředí při teplote v rozmezí -40 až 0 C,

   o) získaný iminohalogenid se převede v odpovídající iminoeter reakcí s hydroxysloučenlnou obecného vzorce IV

   Η³--- OH (IV) ve kterém H³ zněměná alkylovou skupinu obsahující 1 bž 8 atomů uhlíku, fenylelkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části nebo cyklohexylovou skupinu, při teplote v rozmezí ~50 až -10 °C o

   d) výsledný iminoeter se nechá reagovat v kyselém prostředí s vodou, hydroxysloučeninou nebo s rozpouštědlem obsahujícím hydroxyskupinu za odštěpení iminoeterové skupiny, současné regenerace karboxylové skupiny a vzniku 6-amínopaníeilénové kyseliny vzorce II.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako soli 6-ecylaminopenicilánové kyseliny obecného vzorce I používá draselné soli penicilinu G nebo draselné soli penicilinu V» »
3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako chlorované sloučeniny obecného vzorce lil používá chloridu fosforitého.
4. 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, Se se jako bezvodého inertního prostředí používá bezvodého rozpoužtédle vybraného se skupiny zahrnující metylenchlorid, chloroform o etylendichlorid.
5. 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, ie se jako činidlo poskytující iminohalogenid používá chlorid fosforečný, bromid fosforečný, bromid fosforitý, oxychlorid fosforečný a fosgen,
6. 6, Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako hydromysloučenine obecného vzorce IV používá metcnollnebo «--butanol.
7. 7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že e« sa) karboxylové skupina chrání reakcí soli č-benzylpenicilánové kyseliny nebo soli fenoxymetylpenicilánové kyseliny s chloride» nebo oxychlorldeat sloučeniny fosforu nebo křemíku vybraným ze skupiny zahrnující Ρ'-Π-ρ CH^OBCl.,., ίλ,Η^ΟΡΟΙ^. Β.-Ο^ίγΟΚΙ-,, η-Ο^Η^ΟϊΌ^,

   CH₃O-CH₂CH₂OPGl_{? s} C_?H_t-OCH.,Cia,,OPOl,,, CHgO^. _rc-_} ÓH₂O^ ^CH3~'SíC1^, ‘^{K t;}4^ta9⁰>2^:’⁵-^Ci2’ ^CH3^0/ (ΟΜ,,ΟΟΚ.ΟΗ,,Ο,,δϋΌΙρ,

   ‘...... CCH._?O)₃SiCl,

   CH.

   CH,O-Í3iCI

   Cil'/ v bezvodém inertním

   CHý) prostředí v přítomnosti činidla vázajícího kyselity,

   b) na chráněnou benzylpenicllánovau nebo fenoxymetylpenicilánobou'kyselinu se působí Činidlem poskytujícím íminohalogenid,

   c) získaný produkt se nechá reagovat a alkoholem obecného vzorce

   -OB v né*ž S³ znamená alkyl a 1 až 6 ntorny uhlíku, řenylalkyl a 1 až
8. 8 etosy uhlíku v alkylové Sáatl nebo cyklohevyl, ze vzniku ininoeteru a

   d) výsledný iminoeter se hydr-olyzuje v kyselém prostředí »s odStčpení laÍRoaterové skupl»y s současná regenerace kyrbosylové skupiny,
9. 9,, Způsob podle bodu í vy značit jící »» tím, #« sts

   Ί , ' ’ lt ll n - λ . ,, , > . , metylpenicilánové chrání reakcí s chlorovanou sloučeninou fosforu nebo křemíku vybranou ze skupiny zahrnující CH₃OPC1₂, C^OPClg, n-C^OPC^, n-C₊H_gOPCl₂, CH.jO-CH₂CH₂OPC1₂,

   CjH₅och₂ch₂opci₂, ch₂oCH₂O'

   PCI, ^CH3*~^:SiCl₂, (n-C₄H_gO)₂SiCl₂, (CH₃OCH₂CH₂O)₂SiCl₂,

   CH, ^CH3\ ^CH3\ (CH₃O)₃SíC1, CHjO—— SiCl a CH₃ JiSICl, za vzniku odpovídajícího snadno hydrolyzoCH.jO·''·''^ CHjOvatelného směsného anhydridů?

   b) na chráněnou 6-benzylpenicilánovou nebo fenoxymetylpenicllánovou kyselinu se v bezvodém prostředí v přítomnosti činidla vázajícího kyseliny působí činidlem poskytujícím iminohalogenid,

   c) získaný produkt se nechá reagovat s organickou hydroxysloučeninou obecného vzorce

   R³— OH v ngmž R³ znamená alkyl s 1 až Θ atomy uhlíku, fenylalkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v elkylové části nebo cyklohexyl, za vzniku imlnoeteru a

   d) výsledný produkt se hydrolyzuje v kyselém prostředí za odětěpení iminoeterové skupiny a současné regenerace karboxylové skupiny.