CS223404B1 - Způsob výroby meziproduktů pro přípravu derivátů prostadienové kyseliny - Google Patents

Abstract

Předmětem vynálezu je způsob výroby důležitého meziproduktu pro přípravu biologicky aktivních derivátů prostadienové kyseliny, jako „enolu“ obecného vzorce II « o |CH=CH-CH-CH OH {ID kde R je zbytek přičemž X je halogen a n je celé číslo 0 až 3, Ri je skupina —CO—R2, kde R2 je fenyl substituovaný fenylem, nebo fenylkarbamoyi. Deriváty prostaglandinu patří mezi látky, které se již komerčně vyrábějí a mají značný význam ve veterinárním lékařství. Jed

Description

Předmětem vynálezu je způsob výroby důležitého meziproduktu pro přípravu biologicky aktivních derivátů prostadienové kyseliny, jako „enolu“ obecného vzorce II

|CH=CH-CH-CH

OH {ID kde R je zbytek přičemž X je halogen a n je celé číslo 0 až 3, Ri je skupina —CO—R2, kde R2 je fenyl substituovaný fenylem, nebo fenylkarbamoyi.

Deriváty prostaglandinu patří mezi látky, které se již komerčně vyrábějí a mají značný význam ve veterinárním lékařství. Jednou z technologicky nejnadějnějších cest je tzv. Coreyho syntéza vyvinutá v roce 1969 [E. J. Corey, Ann N. Y. Acad. Sci., 180, 24 (1971 j], spočívající v zavedení obou postranních řetězců prostaglandinu na tzv. Coreyho lakton ve dvou následujících Wittigových reakcích. Je známo, že pro zavedení tzv. ω-řetězce do molekuly je využívána převážně Horner Emmonsova modifikace Wittigovy reakce (J. Bindra, R. Bindra, Prostaglandin Synthesis str. 201, Academie Press lne. 1977 j. Vzniklá látka, tzv. „enon“ obecného vzorce I

O

Λ

CH-CH-C-CH^R

O Rj (I.) kde symboly R a Ri mají výše uvedený význam, má tedy na budoucím patnáctém ato223404 mu uhlíku derivátu prostadienové kyseliny ketoskupinu.

Hlavní problém další syntézy spočívá v redukci ketonické skupiny na alkoholovou. Redukce se běžně provádí natriumborohydridem, borohydridem zinečnatým [E. J. Corey a kol., J. Am. Chem. Soc., 90, 3247 (1968) a F. Kienzle a kol., J. Org. Chem., 38, 3440 (1973)], u derivátu F_2a. byla popsána i Meerwin Ponndorfova redukce [J. Bowler, Κ. B. Mallion, Sianth. Comm., 4, 211 (1974)]. Nejvýznamnější se však stala stereospeclfická redukce „enonu“ speciálními hydridy, kterou popsal Corey pro deriváty F_2a. [E. J. Corey a kol., J. Am. Chem. Soc., 94, 8646 (1972)]. Redukce probíhá při teplotách kolem 153,2 K a stereospecifita je až 90 % ve prospěch S epimeru. Tato metoda je však omezeně použitelná pro látky typu 16-fenoxy-17,18,19,20-tetranor PGF_2k, které tvoří velmi významnou skupinu derivátů prostadienové kyseliny ia jsou již komerčně vyráběny (Fluprostenol, Cloprostenolj. Selektivní redukce je zde znemožňována malou rozpustností látek při nízkých teplotách (pod 183 Kj. Při vyšších teplotách (173,2 K) probíhá již redukce neselektivně a není proto vzhledem k vysokým cenám speciálních hydridů (například Selectride, tj. diisobutylllthiumborohydridj ekonomicky výhodná.

Výše uvedené nedostatky odstraňuje postup podle vynálezu, který spočívá v tom, že pro redukci „enonu“ obecného vzorce I

O

Λ

C31<ch=ch-c- c h^r

a) kde R ie zbytek přičemž X je halogen a n celé číslo 0 až 3, Ri je skupina —CO—Rz, kde Rz je fenyl substituovaný fenylem, nebo fenylkarbamoyl, na „enol“ obecného· vzorce II kde symboly R a Ri mají výše uvedený význam, se velmi výhodně použije modifikace Meerwin Ponndorfovy redukce ve směsi aromatických uhlovodíků (s výhodou benzen, toluen] s isopropylalkoholem za katalýzy jednoho až deseti molů, s výhodou jeden až dva moly, trialkoxyaluminátu (alkoxy je C2 až C4) při teplotách 293,2 až 423,2 K, s výhodou při teplotě varu reakční směsi. Dále je výhodné kontinuálně odstraňovat vznikající keton rektifikací.

Tato· reakce sice není stereospecifická z hlediska redukce ketoskupiny „enonu“, ale je na rozdíl od redukce hydridy naprosto selektivní z hlediska možné redukce laktonového kruhu. Je snadno proveditelná v technologickém měřítku s použitím běžných aparatur a surovin. Vyhýbá se použití drahých speciálních hydridů a rovněž je jednodušší i zpracováním reakční směsi (není nutno odstraňovat sloučeniny bóru atd.). Zároveň se významně zkrátí i celková doba přípravy, a to asi dvakrát.

Příklad provedení

7,2 g „enonu“ výše uvedeného obecného vzorce I, kde R je m-chlorfenoxy a Ri je p-fenylbenzoyl, bylo rozpuštěno ve směsi 150 ml benzenu a 150 ml isopropylalkoholu. Po přidání 7,1 g isopropylaluminátu hýla reakění směs uvedena do varu a vznikající aceton byl oddělován rektifikací. Po jedné hodině byla reakce skončena a rozpouštědla odpařena ve vakuu. Odparek byl rozpuštěn ve 200 ml chloroformu a anorganické podíly vytřepány 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva byla neutralizována roztokem hydrogenkarhonátu sodného a po vysušení síranem horečnatým byla rozpouštědla vakuově odpařena. Bylo získáno 7,0, g „enolu“ výše uvedeného obecného vzorce II, tj. 97% výtěžek. Identita produktu byla potvrzena — chromatografií na tenké vrstvě, hodnota RF na silikagelu při eluci 3% metanolem v chloroformu byla 0,47, — a hmotovou spektrometrií, elementární složení:

teorie: 69,3 % C, 5,23 % H, 6,19 % Cl, nalezeno·: 69,1 % C, 5,31 % H, 6,11 % Cl.

Claims (1)

1. Způsob výroby meziproduktů pro přípravu derivátů prostadienové kyseliny, jako „enolů“ obecného vzorce II

   O

   A

   OH kde R je zbytek přičemž X je halogen a n celé číslo 0 až 3, Ri je skupina —CO—R2, kde R2 je fenyl substituovaný fenylem, nebo fenylkarbamoyl, vyznačený tím, že se na „enony“ obecného vzorce I

   O

   A

   C3Z<CH=CH-C- ch^r (I) kde symboly R a Ri mají výše uvedený význam, působí trialkoxyhliníkem, přičemž alkoxyskupina obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, ve směsi aromatického rozpouštědla, například benzenu, a nízkovroucího alifatického alkoholu, například isopropylalkoholu, v molárním poměru 1 : 1, při teplotách 293,2 až 423,2 K, s výhodou při teplotě varu reakční směsi, z které se případně odstraňuje vznikající keton rektifikací.