CS222788B1 - Zoůeob přípravy 9,10 - D3H - ergotaxinu - Google Patents

Abstract

Vynález ee týká přípravy DH-ergotoxinu a Jeho komponent, tj· D^H-ergokriatinu, D^H-ergokorninu a alfa- a beta-P^H-ergokryptinu o vysoká molové radioaktivitě /vyšší než 370 GBq/mmol/ beztlakovou hydrogenační tritiací ergotoxinu a jeho jednotlivých komponent tritiem na paladiovám katalyzátoru. ReaJcoe se provádí v dlmethylformanidu a dimethylacetamidu.Látky mají význam při studiu farmakokinetiky a vypracování R1A metody.

Description

Vynález ee týká přípravy DH-ergotoxinu a Jeho komponent, tj· D^H-ergokriatinu, D^H-ergokorninu a alfa- a beta-P^H-ergokryptinu o vysoká molové radioaktivitě /vyšší než 370 GBq/mmol/ beztlakovou hydrogenační tritiací ergotoxinu a jeho jednotlivých komponent tritiem na paladiovám katalyzátoru. ReaJcoe se provádí v dlmethylformanidu a dimethylacetamidu.Látky mají význam při studiu farmakokinetiky a vypracování R1A metody.

222 788

Vynález ae týká způsobu přípravy 9»10-B^H-ergotoxinu a jeho složek, tj· D^H-ergokristinu, D^H-ergokorninu a D^H-alfa- a -beta-ergokryptinu obecného vzorce 1

v němž B značí benzyl, isopropyl, isobutyl a sek·butyl·

V uvedené radioaktivní formě jsou tyto látky, které jinak slouží k léčbě různých oévních onemocnění, nezbytné ke studiu farmakokinetiky a vypracování stanovení nano- a pikogramovýoh množství pomooí BIA.

Známý způsob přípravy neradioaktivních derivátů ergotoxinu je založen na jeho tlakové hydrogenaci za přítomnosti katalyzátoru /paladium na uhlí/ v ethanoiu /Helv.Chim.Acta 26, 2070, 1943| Arzneimitt.-Vorsoh. 28, 8, 1319» 1978/· V posledně zmíněné publikaoi se používá tlakové hydrogenace k přípravě tritiovaného preparátu, avšak o nízké měrné radioaktivitě·

V čs.pat.spise č. 95 135 je popsána beztlaková hydrogenaoe ergotoxinu za přítomnosti Baneyova niklu ve směsi methanolu a dioxanu. Tento způsob má v případě přípravy tritiovaného pre- 2 222 788 pařátu nevýhodu v sorpci 9 výměně tritia za vodík na katalyzátoru a v použitém methanolu·

Nyní bylo zjištěno, že lze 9,10-lpH-ergotoxin a jeho složky obecného vzoroe I výhodně připravovat novým způsobem, který je předmětem tohoto vynálezu. Jeho podstata spočívá v tom, že se ergotoxin a jeho složky obecného vzoroe 11

v němž B značí totéž oo ve vzoroi I, podrobí tritiaoi tritiem nebo jeho směsí s vodíkem, za přítomnosti paladiového katalyzátoru, v prostředí aprotiokého rozpouštědla. Jako paladiového katalyzátoru lze používat například redukovaného kysličníku paladnatého nebo paladia na nosiči, jako je síran barnatý, eilikagel, aktivní uhlí, kysličník hlinitý nebo uhličitan vápenatý, popřípadě další vhodný formy·

Jako aprotioké rozpouštědlo, vhodné pro tritiaoi, lze používat zejména dimethylformamid nebo dimethylaoetamid· Za těohto podmínek probíhá tritiaoe velmi rychle a kvantitativně při teplotě místnosti a tlaku 55»3 až 101,3 kPa·

Při provedení způsobu podle vynálezu lze výhodně postupovat například tak, že se rozpustí 0,01 mmol až 0,1 mmol ergotoxinu nebo některé z jeho složek v 20- až 30náaobném množství dimethylformamidu nebo dimethylaoetamidu, přidá se paladiový katalyzátor v množství 0,1 až 1,0 hmotnosti hydrogenované látky a hydrogenace ee provede plynným tritiem nebo jeho směsí a vodíkem, při teplotě místnosti a tlaku 84,0 až 86,6 kPa. Reakční doba je obvykle 30 až 120 min· podle množství použitého katalyzátoru. Zpraoováním lyofilizované reakční

- 3 222 788 směsi, například preparativní chromatografii, se získají tritiováné preparáty o radiochemické čistotě 97 až 99 £·

Způsob přípravy tritiovaného ergotoxinua jeho složek obecného vzorce 1 způsobem podle vynálezu je výhodný zejména pro přípravu vysoce radioaktivních preparátů o molové radioaktivitě vyšší než 370 GBq/mmol·

Bylo zjištěno, že popsaná beztlakové hydrogenace částečně probíhá za stejných podmínek též v methanolu, ale s nízkým výtěžkem·

Jako výchozích látek k tritiaoi způsobem podle vynálezu lze výhodně používat též solvátů ergotoxinu nebo jeho jednotlivých složek, s benzenem nebo acetonem.

Bližěí podrobnosti způsobu podle vynálezu vyplývají z následujících příkladů provedení, které tento způsob pouze ilustrují, ale nijak neomezují·

Příklad 1

K roztoku 12 mg benzenové báze ergotoxinu v 0,25 ml dimethylformamidu se přidá 5 mg paladia na síranu bamatém a po naplnění aparatury vodíkem s obsahem 25 % tritia se hydrogenuje při tlaku 84 kPa. Spotřeba tritia je ukončena během 90 minut. Z reakční směsi se odlyofilisuje dimethylformamld, odparek se rozpustí v 1 ml terč· butanolu, katalyzátor se odstředí a čirý roztok, obsahující tritiovaný DH-ergotoxin, se opět lyofilizuje· Lyofilizaoe roztoku v tero· butanolu se zopakuje ještě jednou, aby se odstranilo labilní tritium· Získaný surový produkt se přečistí preparativní ohromatografií, například na silikagelových deskách, v soustavě chloroform-ethanol-triethy lamin 90 t 6 s 5· Pás tritiovaného DH-ergotoxinu se vymyje 96% ethanolem· a v eluátu se stanoví jeho obsah UT-spektrofotometrií. Výtěžek 10 mg látky o radioohemioké čistotě vyšší než 98 % a molové radioaktivitě 499»5 GBq/mmol.

- 4 2 2 2 7 8S

Příklad 2

K roztoku 10» 5 eg ergokorninu v 0,3 ml dimethylformamidu aa přidá 5 mg 10# paladia na síranu barnatém a po naplnění aparatury tritiem / ι * 1 ι 2 / se při tlaku 78,6 kPa provede tritiaoe, která je skončena za 60 min. Reakční smě a aa zpracuje jako v příkladu 1. Výtěžek 9 mg látky o radioohemioké čistotě vyěěí než 98 # a molově radioaktivitě 555 GBq/ /mmol.

Příklad 3

K roztoku 11,7 mg acetonově báze ergokriatinu v 0,3 ml dimethylaoetamídu sa přidá 5 mg 10# paladia na uhlí a při tlaku 86,6 kPa se provede tritiaoe 23# tritiem, která je skončena za 45 min* Po zpracování jako v příkladu 1 se získá

8,5 mg látky o radioohemioké čistotě vyěěí než 98 0 a molové radioaktivitě 495»8 GBq/mmol.

Příklad 4

Po redukci 2 mg kysličníku paladnatého vodíkem v dioxanu se rozpouštědlo odstraní lyofilizaoí a k připravenému katalyzátoru se přidá 7 mg acetonové báze alfa-ergokryptinu v 0,2 ml dimethylformamidu a při tlaku 84 kPa se provede tritiaoe 13# tritiem za 40 min· Po zpracování jako v příkladu 1 se získá 5»5 mg látky o radlochemické čistotě 99 # a molové radioaktivitě 277» 5 GBq/mmol.

Příklad 5 £ roztoku 17» 5 mg beta-ergokxyptinu v 0,5 ml dimethylaoetamidu se přidá 15 mg 5# paladia na síranu barnatém a provede sa tritiaoe 25# tritiem při tlaku 84 kPa po dobu 40 min· Po zpracování jako v příkladu 1 se získá látka ve výtěžku 15 mg, o radioohemioké čistotě 99 # a molové radioaktivitě 481,0 GBq/mmol.

Claims (3)

1· Způsob přípravy 9,10-D^H-ergotoxinu a jeho složek, tj· -ergokristinu, D%-ergokominu a D^H-alfa- a -beta-ergokryptinu, obecného vzorce I v němž B značí benzyl, isopropyl, isobutyl a sek.butyl, vyznačující se tím, že se ergotoxin a jeho složky obecného vzoroe II v němž S. značí totéž oo ve vzorci 1, podrobí tritiaci tritiem nebo jeho směsí s vodíkem, za přítomnosti paladiového katalyzátoru, v prostředí aprotiokého rozpoStědla.

2· Způsob podle bodu 1,vyznačující se tlap, že se jako paladiového katalyzátoru používá redukovaného kysličníku paladnatého nebo paladia na nosiči, jako je síran barnatý, silikagsl, aktivní uhlí, kysličník hlinitý nebo uhličitan vápenatý.

- 6 222 788

3· Zp&sob podle bodu 1,vyznačující se tím, že se jako aprotického rozpouštědla používá dimethylformamidu nebo diaethyle oetemidu*