CS220271B1 - Substituované aryloxypropanolamíny, iefi solí a sposoby ich výroby - Google Patents

Description

Vynález sa týká substituovaných arylo xypropanOlamínov všeobecného vzorca I

O-CHrCH-CH^NHfí

nhcoor (I) kde

R¹ je priamy alebo rozvětvený alkyl alfetto alkoxyalkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, priamy alebo rozvětvený alkenyl a 2 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka a

R² je rozvětvený alkyl s 3 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka.

Vynález sa týkia tiež solí substituovaných aryloxypropanolamínov všeobecného vzorca I, ako i spóšohov, ktorými možno uvedené látky připravovat.

Substituované aryloxypropanolamíny všeobecného vzorca I sú nové, v literatúre dioposial nepopísané zlůčeniny, ktoré vykazujú typické účinky betalytlk, podobné akio je tfoi u aryloxyprppanolamínov iným špósobom substituovaných (čs. pat. spis č. 128 471, americký pat, spis. č. 3 468 376, NSR pat. splS. č. 1 236 523, švajcarsky pat. spis. č. 451114 a 453 363). Všetky študované látky vykazujú antiizOprenailínovú, antiarytmickú a lokálně anestetickú aktivitu a účinky na tracheálny síval. Látky s pracovným označením BL-445 (příklad 31) a BL-443 (příklad 30) sú fairtoakiolioglcky ekvivalentně klinicky používanému metipranololu [1- (2,3,5-trimethyl-4-ace|toxyf enoxy) -3-izopropylamino-2-propanolu], taktiež možno předpokládat ich aplikáciu při terapii róznych porúch funkci® srdca a krvného oběhu. Účinnost látok padla vynálezu je uvedená v tabulke 1 — 3.

Substituované aryloxyprapandlaraíny všeobecného vzorca I je možné pódia vynálezu připravit róznymi spóSobmi, napr. tak, že sa nechá reagovat

a) zlúčenina všeobecného vzorca II

OH

I

O-CH^CH-CH-Ci (^-nhcoor⁴ (!/) márnym amíniom všeobecného vzorca NH2R², v ktorom R² znamená to isté ako· vo vzorci

I.

b) zlúčenina všeobecného vzorca III

R¹ znamená to isté akio vo vZorci I, s primárným amínom všeobecného vzorca NH2R², v ktoriom R² znamená to isté ako vo· vzorci I,

c) zlúčehina všeobecného vzorca IV

OH [04-NHCOOR⁴ v ktorom

R¹ znamená to isté ako vo vzorci I s 1-alkylaminoi-2,3-epoxypriOpániom všeobecného· vzorca V

CH.— CH-CH.-NHR \\Z ° IV) v ktorom

R² znamená to isté ako vo vzorci I, d) zlúčenina všeobecného vzorca IV v ktorom

R¹ znamená ta isté ako vo vzorci I, s 1 -alkylamino- 3-chlór-2-prOpanolbin všeobecného vzorca VI

OH

I

Cl—CH2—CH—CH2—NHR2 (VI), v ktoriom v ktorom

R¹ znamená to isté akio vo vzorci I, s priR² znamená to isté ako vo vzorci I.

Pri přípravě podlá vynálezu prebieha re£20271 akcia medzi obidvotma východzími zložkami v prostředí alkoholu, alebo· Vody za katalytického posioibenla hydroxidu alkalického· kovu, například hydroxidu sodného,, huď při teplote miestnosti, alebo prii teplote bodu, varu reakčnej zmesy.

Po skončení reakcie sa reakčná zmes najčastejšie spracuje tak, že sa pretrepe zriedeným roztokom hydroxidu·, alkalického kovu, organické nazpúšťadlo oddestiluje: a odparek predstavujúci surový bazický ester sa přečistí převedením na sol', alkalizáciOu a extrakciiou do organického s vodou nemiešateťnéhio rloizpúš ťadla;

Z tohoto roztoku je možné bázický ester previesf pniamio na žiadanú slof a tú dalej čistit kryštailzáciou z vody,, organického rozpúšťadla, alebo zo zmesy organických rozpúšťadiel. Zo solí- s anorganickými· kyselinami vhodnými; pre přípravu aplikačných foriem prichádzajú v úvahu: hydrochliorid, hydrioibromid, síran, fosforečnan, připadne zo stolí s organickými kyselinami napr. šťavelan, vínan, maleinát, funiarát a iné.

Podrobnosti· přípravy sú uvedené v nasledujúcich príkladoch prevedenia.

P r í k 1 a· d 1

Etyl-4 [ (2-hydroxy-3-cyklohexylamino)-propoxy ] karbanilát

K roztoku 10,5 g (0,038 mol] etyl-4[ (2-hydroxy-3-chlór ) -propoxy J-karbanilátu v 50 ml metanolu sa přidá 4,9 g (0,05 mol) cyklohexylamínu a zahrieva sa 10 h v autokláve pri tepliote 110 °C.

Po vychladnutí reakčnej zmesy sa· vakuová oddestiluje metanol a cyktobexylamín, odparek rozpustí v zriedenej kyselině chloroVodíkovej, pretrepe třikrát éterlom a z oddelenej vodnej fázy sa alkalizáciOu uvolní báza,, ktorá sas vytrepe doi éteru. Po vysušení bezvodým síranom horečnatým sa a filtrátu přidáním; éterického. roztoku suchého chlorovodíka vylúči hydrochlorid,, ktorý sa prekryštalizuje zto zmesy 2-propantol-éter (t. t. 156. až 159 °G.

Příklad 2

Propyl-2[ (2-hydroxy-3-izOpropylamino·)-pr opoxy ] kar bani lát

K roztoku 9,0 g (0,035 mol)· propyl-2( (2,,3-epoxy)-propoxy] karbanilátu v 30 ml 2-propanolu sa přidá 3,5 g (0,06 mol) iztoprtopylamínu a 2 ml; viody; Reakčná zmes sa zahrieva v autokláve pri teplote 100 °G 5 hi Po vychladnutí reakčnej: zmesy sa vákuovo oddestiluje rozpúšťadlo a přebytek izopropylamínu. Odparek sia· rozpustí v zriedenej kyselině chlorovodíkové], pretrepe třikrát éíberom a z oddelenej Vodnej fáze alkalizáciOu uvolní báza, ktorá sa vytrepe do·· éteru. Po vysušení bezvodým síranom horečnatým sa· z filtrátu přidáním.; éterického; roztoku suchého chlertevodíka, vylúči, hydrachltarid,,, ktorý sa prekryštalujp· zo· zmesy acetón-éter (t. 1.115 až 118 °C).

Příklad 3

Izopropyl-3.[, (;2-hydr^,Qxy‘-3-tere.butylamin|Oo)-propoxy ] karbaniilát

12,4 g_; (0,064 moll) izopropylestoru kyseliny 3-hydtaxykarhanitovej. a 8,3; g, (0,064 mol) 14erc.butylaminoi-2,3-epO'xypmpánu·. v 40 ml Vody a v 2 ml 42% roztoku hydrtoixidu sodného; sa mieša 6 h pri tepliote miestniosti., Giny· roztek sa. zLeje. a živičná zsaženina rozpustí; v zriedenej, kyselme, chlorovodíkovej, pnetcepe· tbikráts éterom a z oddelenej vodnej fáze alkalizáciOu uvolní báza, ktorá sa vytrepe do éteru. Po vysušení bezviodým.! sinaném horečnatým: z: filtrátu přidáním éterického. roztoku suchého chlorovodíka sa. vylúči hydrochlorid,, ktorý. sa prekryštalizuje zo· zmesy acetón-etanol (t. t. 136 — 138 °C).

P r í k 1 a di 4

Cyklohexyl-4:[i (2-hydroxy-3-izopropylamino) -propoxy ] karbanilát

5,6 g (QjQ23t mol), cyklohexyleetenu kyseliny 4Ayddo|xykaribamÍavej',, 4$ g (0,023 mol) hydrochlloridu l-chlór-3-izopBopy<lamino-2-prtopanolu a 2,1 g hydroxidu sodného (0,054 mleli), v, 75> mi. etanolu sa zahrieva v zatavenej; trubici IQ h< pri teplote.· 1QQ °C. Z reakčnej zmesy sa« vákuovo, oddestiluje rozpúšťadlo· a zbytek sa suspenduje v 30. ml. 2N hydroxidu Sodného. Uvolněná báza sa vytrepe do éteru, a po vysušení bezvodým síranom horečnatým; ste z filtrátu přidáním éterického raatoto suchého· chlorovodíka vylúči hydrochlorid, ktorý sa prekryštalizuje Zoi zmesy acetón-éter (t. t. 151 až 153 °CJ.

S použitím hone popísaných metod, holi připravené· tieto· nové látky (v zátvoirkách pracovné označenie·},:

1. metyl-2[ (2-hydroxy-3-izopropylamino· )-prioipQxyjkarbaniláthydrochlorid,

t. t. 125 až· 127-°G (acetémetanol);

(BL-123),

2. metyl-2[ (;2-hydrloxy-3-terc.butylamino)-pnotpoxyjkarbaniláthydEOGhltorid',

t. t. 99 až 1S£°G (acefióu), (BJi-125-j:,

3. metyl-3[ (2-hydrtoxy-3-izopnopylamiao:·);-prlopoxy ] karbaniláthydr ochlorid,

1.1. lil· až 112; °C; (aceton?.). (^-133),,

4. metyl-3[ (2-rhydaí0xy.--3!-terc.butylaminoi)-propoxy ] karbaniláthydr ochlorid,.

t. t, 163 až 167 °C (2i-pnopanol) (LB-135),

5. metyl-4[ (2-hydr|oxy-3-izopropylammo)-prioipoxy ] karbaniláthydr ochlor id,

1.1. 160 až 163 °C (2-priopaniol-éter) BL-143),

6. metyl-4[ (2-hydroxy-3-terc.butylamino)-prιopoxy]kaιrbaniláthydrochl©rid,

1.1.156 až 158 °C (acetón-éter) (BL-145),

7. etyl-2i[_: (2-hydrloxy-3-izopropylamino ) -priopoxy ] karbaniláthydrochítorid,

1.1.102 až 104 °C (acetón-petrolétier) (BL-223),

8. etyl-2[ (2-hydr|oxy-3-terc.buty lamino ]-propoxy ] karbanlláthydroohlorid,

1.1. 128 až 130 °C (acetón-éter) (BL-225),

9. etyl-3[ (2-hydhoxy-3-izopropylamino)-pnopoxy ] karbaniláthydrochílorid,

t.1. 104 až 105 °C (acetón-éter) (BL-233),

10. etyl-3[ (2-hydroxy-3-terc.butylamino)-priopoxy ] kartíaniláthydrochllorid,

t. t. 130 až 131 °C (etanol-éter) (BL-235),

11. etyl-4[ (2-hydroxy-3-izoprlopylaminio)-priopoxy ] karbanlláthydr ochlorid,

1.1. 141 až 142: ^QC (2-propanol-éterj (BL-243),

12. etyl-4[ (2-hydroxy-3-terc.butylamino)-propoxy ] kar bianiláthydrochlorid, t, t. 86 až 88 °C (acetón-éter ) (BL-245),

13. propyl-2[ (2-hydrioxy-3-izopropylamin©)-prlopoxy ] karbianiláthydrochlorid,

1.1. 115 až 118 °C (acetón-éter)

BL-323),

14. propyl-2i[ (2-hydroxy-3-terc.butyliamino)-priopoxy ] karhaniláthydrochlorid,

t. it. 123 až 131 °C (acetón-éter) (BL-325),

15. propyl-3[ (2-hydrioxy-3-iZopropylamin©)-pnopoxy ] karhaniláthydrochlorid,

1.1. 94 až 95 °C (acetón-éter) (BL-333),

16. pnopyl-3[ (2-hydrioxy-3-terc,butylamino )-priopoxy ] karibaniláthydrochlorid,

1.1. 153 až 155 °C (acetón-éter) (BL-335),

17. propyl-4[ (2-hydroxy-3-izapropylamin|o)-prlopoxy ] karbaniláthydrochlorid,

1.1. 140 až 141 °C (acetón-éter) (BL-343),

18. propyl-4[ (2-hydnoxy-3-terc.butylamlnio)-prtopioxy ] karhaniláthydrochlorid,

t. t. 76 až 77 °C acetón-éter ) (BL-345),

19. izopr opyl-2 ((2i-hydroxy-3-izopropylamino) -pnoploxy] karibaniláthydrochlorid,

1.1. 111 až 113 °C (acetón) (BL-323izoi),

20. iziopriopyl-2[ (2-hydroxy-3-terc.butylaminoi) -propoxy ] karbaniláthydrlochlorid,

1.1. 154 až 157 °C (acetón-éter) (BL-izo325),

21. izopr©pyl-2|[ (2-hydroxy-3-izobutylamiln©) -prlapoxyjkar bianiláthydrochlorid,

1.1. 149 až 152 °C (acetón-éter) (BL-izo324),

22. izOpropyl-3[ (2-hydrOxy-3-iZopropylamino) -pnopoxy ] karblaniiáthydrochliorid,

1.1. 108 až 110°C (acetón-éter) (BL-izo333),

23. izopropyl-3[ (a-hydnoxy-3-terc.butylamlnot)-propoxy ] karbaniláthydnochlorid,

t. t. 136 až 138 °C (acetón-etanol] (BL-izo335),

24. izoipr©pyl-4[ (2-hydrloxy-3-izlopr©pylamino ) -priopoxy ] karbaniláthydrochílorid,

t. t. 137 až 139 °C (acetón) (BL-ÍZ0343),

25. izopropyl-4[ (2-hydnoxy-3-terc.butylamimo·) -propoxy] karbaniláthydrochílorid,

t. t. 98 až 100 °C (acetón) (BL-izo345),

26. butyl-2 [ ( 2rhydroxy-3-iz©priOpylamino)-prlopioxy ] kiařfaaniláthydr ochlorid,

t. t. 101 až 102 °C (acetón) (BL-423),

27. butyl-2[ (2-hydirioxy-3-.terc.butylaminoi)-prlopoxy ] karblaniiáthydrochliorid,

t. t. 138 až 140 °C (acetón-éter) (BL-425),

28. butyl-3[ (2-^,hydirιoxy-3-izιopropylamino)-pnopoxy] karbaniláthydr ochlorid,

t. t. 107 až 109 °C (acetón-éter) (BL-433),

29. butyl-3[!(2-hydrOxy-3-terc.butylamino)-phopoxy ] karbaniláthy drochlor id,

t. t. 140 až 144 °C (acetón-éter) (BL-435),

30. butyl-4[ (2-hydroxy-3-.izopropylamin©)-prlopoxy ] karbianiláthydrochlorid,

t. t. 124 až 126°C (acetón-éter) (BL-443),

31. butyl-4[i(i2rhydroxy-3-terc.bntylamino)-priopioxy ] karbaní 1'áthy drochlorid,

1.1. 150 až 155 °C (2-propanOl-éterj (BL-445),

32. pentenyl-2[ (2-hydroxy-3-iZopropylamino )-propoxy ] karhaniláthydroehlorid,

t.1. 123 až 125 °C (acetón-etaniolj (BL-523),

33. pentyl-2(<( 2-hydr.oxy-3-terc.butylaininio)-propoxy ] kar bamiláthydr ochlorid,

t. t. 148 až 150 °C (aceton) (BL-525),

34. pentyl-3[ (2-hydroxy-3-izopropylaminoj-propoxy ] karbaniláthydrochíorid,

1.1. 118 až 120 °C (acetón-éter) (BL-533),

35. pentyl-3[ (2-hydrloxy-3-terc.butylamino)-propoxy ] karbaniláthydrochíorid,

t. t. 135 až 138 °C (acetón-éter) (BL-535),

36. penty 1-4 [ (2-hydroXy-3-izopr opy lamino)-propoxy ] karbaniláthydrochíorid,

1.t. 136 až 138 °C (acetón-petroléter) (BL-543),

37. pentyl-4[ (2-hydroxy-3-terc.butylam.inoj- propoxy ] karbaniláthydrochíorid,

1.1. 145 až 147°C (aceton-petrpléfer) (BL-545),

38. cyklohexyl-2[ (2-hydnoxy-3-iaopropylamimo)-propoxy ] karbíaniláthydriochlorid,

1.1. 147 až 150 °C (2-propanol-éter j (BL-623),

39. cyklohexyl-2í[ (2-hydrioxy-3-terc.butylamino) -pnopotxy JkarbaniTáthydnochliorid,

t. t. 192 až 195 °C (etanol-éter) (BL-625),

40. cykltoihexyl-3[ (i2!-hydroxy-3-izioprlapylamino) -propoxy) karbaniláthydrochíorid,

1.1. 128 až 129 ^qC (acetón-éter) (BL-633),

41. cyklohexyl-3[ (2-hydroxy-3-terc.butylamino) -prlopoxy ] karbaniiláthydroichlorid, t. t. 138 až 140 ^aC (acetón-petroléter) (BL-635),

42. cyktohexyl-4[ (2-hydroxy-34zopropylamino) -propoxy ] karbaniláthydrochíorid, t. t. 151 až 153 °C (acetón-éter) (BL-643),

43. etoxyetyl-2[ (2-hydroxy-3-izoprlopylamino) -propoxy ] karbaniláthydrochíorid, t. it. 102 až 105 °C (acetón-éter) (BL-723),

44. ettoxyetyl-2[ (2-hydroxy-3-terc.butylamino) -propioxy ] karbaniláthydrochíorid,

1.1. 133 al 135 “C (2-propanol-éter) (BL-725),

45. etoxyetyl-3[ (2-hydroxy-3-izopropylamimo) -propioxy ] karbaniláthydrochíorid,

1.1. 147 až 150 °C (metanol-éter) (BL-733),

46. etOxyetyl-3[ (2-hydnoxy-3-terc.butylamimo) -propioxy ] karbanilátfumarát, t. t. 143 al 146 °C (etanol-éter) (BL-735),

47. et'Oxyetyl-3 [ (2-hydroxy-3-izobutylamino) -propoxy ] karbaniláthydrochíorid,

t. t. 124 al 126 °C (acetón-éter ) (BL-734),

48. etoxyetyl-4[ (2-hydroxy-3-izopropylaminio) -propoxy ] karbanilátfumarát,

1.1. 175'al 178 °C (metanol-éter) (BL-743),

49. etoxye:tyl-4[ (2-hydr oxy-3-terc.butylamíno>) -pr oploxy ] karbanilátfumarát, t. t. 177 až 179 °C (metanol-éter) (BL-745),

50. etoxyetyl-4[ (2-hydroxy-3-izobutyla.mino j -propoxy ] karbaniláthydrochíorid,

1.1. 158 al 160 °C (acetén-etanolj (BL-744),

51. etoxyetyl-2[ (2-hydroxy-3-iziobutylaminioj -prlopoxy] karbanilátioxalát,

t. t. 138 až 143 °C (etanol-éter) (BL-724),

52. alyl-2[ (2-hydroxy-3-izobutylaminioj- propoxy ] karbamiláthydr ochlorid, . t. t. 119 až 121 °C (acetón-petroléter) (BL-323),

53. alyl-2[ (2-hydroxy-34erc..butylamino)-propoxy ] karbaniláthydrochíorid,

t. t. 166 až 168 °C (2-propanol-éterj (BL-325)

54. etyl-4 [ 2-hydr oxy-3-cyklopropylaminio) -propoxy ] karbaniláthydrochíorid,

t. t. 156 až 160 °C (acetón-etaniolj (BL-246),

55. etyl-4[ (2-hy droxy-3-cyklopenty lamino)-propoxy ] karhaniláthydroehlorid,

t. t. 152 až 155 °C (2-propanol-éter) (BL-248),

56. etyl-2[ (2-hydrioxy-3-cyklohexylamlnoj-propoxy] kar hanlláthydrochlior id,

t. t. 156 až 159 °C (2-propanol-éterj (BL-249),

57. etyl-3[ (2-hydrtoxy-3-cyklobexylamlnoj-propoxy ] kar banlláthydr ochllorid, 't. t. 157 až 160 °C (2-propanol-éterj (BL-239),

2'2ΌΖ'7Γ

TTabuh-řfeai 1

Efekt testovaných. látok a metípranololu. v kane. 10 mg/20 mb na. Izoprenalínom indukovaná tachykardiu na izolované predsiene morčiat.

Látka % zníženia TF po láitke % redukcle pozitivně chrionotr.

úč. IP' po» lWbke vzhíádfom Ife kontrol, hodtiotám·

Kontrola	Q,6±3)Jt	4,4 + 4,7
MTP	20,8 + 3,1	24,3 + 7,4*
BL-223	5,1-+1,6	6,3^+-4,5
BL-225	7,8 + 2,6;	16,6 + 7,2
BL-233	3,9/-+- 2,5	17,6 + 6,7
BL-235	4,8 + 0,9	11,6:+2(8:
BL-243	7,0 + 2,1	8,3' + 6,4:
BL-245	7,8 + 0,9	17,7 + 5,9*
BL-423	11,4 + 0,6;	7,8 + 6,0
BL-425	4,7 +1,6	9,8 + 6,0
BL-433	10,6 + 2,0	5,6.+ 6,1
BLr4S5	9)6(-2,0	3,7- + 4:,0
BL-443	13,0 + 3,2	24,0 + 4,9*
BL-445	9,6 + 1,21	18,0 + 4,5*
BL-6‘23	6)βί+ 4)2.	19,0 + 3,8*
BL-6‘33	9,8 + 3,2	16,7 + 3^6
BL-6‘43	14,3 + 3,2	18)6+3)2*'
BL-3‘23	19,0)+ 2,2	11,9:--1-4,8
BL-3‘25	13,4 + 1,7'	15,0 + 4,0

Tabulka¹ 2.

Ochranný efekt- látok a metípranololu v· dávke 1 mg . kg^-1 i; v: vyjadrenef spotřebouakonitinu pri indukcii arytmii, fibrilácii a letálnej zástavy srdca u anestezovanýcfr morčiat.

Lát ka·	Arytmie	Fibrilácie	Létali tta
Fyzioí.. roztok	67,1+ 5,5.	138,8 + 13,1	218,2 + 21,1
Metípranolioir	110,4 + 7,3*	238,1 + 13,1*	430,0 + 30,7*
BL-223	80,2+ 6,3	142,7+ 9,8	263,6+ 9)2*
BL-225	84,6+ 8,2	151,4+ 5,2.	250,5)+ 10,1
BL-233	94,7 +14,6*	226,8 + 11,6*	274,8.+ 42,0*
BL-235	9.4,5+ 3,7*	208,7 + 11,9*	306,2'+ 12,4*
BL-243	74,7+ 5,3	139,9 + 14,4	252,9 + 13,1*
BL-245	83,4+ 7,1	158,6+ 6,8/	317,9.+ 12,8/
BL-423	106,7 + 10,6-*	191,6 + 16,7*	272,8-+ 26,6-
BL-425	105,9+ 8,1*	199,9 + 14,3*	286,6+ 27,7
BL-433	183,4+ 11,9/	265,5 + 20,9*	409,4+ 17,3*
BL-435	123,9 +10,9*	251,5 + 23,2*	381,9 + 14,6*
BL-443	69,2+ 9,0	188,1 + 10,7*	321,4+ 31,6*
BL-445-	95,4 + 7,0/	276,9 + 29,4*	407,6 + 21,0*
BL-6‘23	Tok	Tox	Tox.
BL-6‘33	Tox	Tox	Tox
BL-6‘43'	94,6+12,9*	243,0 + 31,7*	474,0 + 70,0*
BL-3‘23	93,4 +18,3*	276,2 + 55,1*	364,1+44,6*
BL-3‘25.	71,2+ 6,6	277,8 + 42,0/	429,6.+ 43,(L*

T a b u 1' k a 3

Akútna toxicita látok po s. c. aplikácii 1% roztoku myšiam.

Látka LDso (Mg. kg^-1]

BL-223	250	— 400
BL-225	300	— 400
BL-233	50	— 100
BL-235	50	— 100
BL-243	300	— 400
BL-245	300	— 400
BL-423	50	— 100
BL-425	50	— 100
BL-433		< 50
BL-435		< 50
BL-443	200	— 250
BL-445	150	— 200
BL-6‘43	100	— 200
BL-6‘23	50	— 100
BL-6‘33		< 50
BL-3‘23	100	— 200
BL-3‘25	100	— 300
MTP	250	— 300

Lokálně anestetická aktivita

Látka

Index účinnosti LDso/mg .kg^-1 povrchová anestézía infiltračná anestézia

BL-223	7,1
BL-225	2,3
BL-235	<1
BL-233	1,8
BL-243	2,1
BL-245	1,9
BL-423	9,1
BL-425	7,9
BL-433	10,6
BL-435	10,8
BL-443	3,1
BL-445	4,5
BL-6‘23	11,1
BL-6‘33	4,5
BL-6‘43	3,6
BL-3‘23	2,3
BL-3‘25	7,5
metipranol	<1

2,0

1,0 <1

1,0

2,2

1,0

4,0

7,0

4,4

4,2

1,0 <1

7.7 =5

4,2 =2

3,6

5.8

Claims (4)

1. PREDMET

   1. Substituované aryloxypropanolamíny všeobecného vzorca I

   OH

   O—CHa—CH—CHz—NHR2

   VYNALEZU ho alkaxyalkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, priamy alebo rozvětvený alkenyl s 2 až 5 atomární uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atókde

   NHCOOR (I) mami uhlíka a

   R² Je rlozvetvený alkyl s 3 až 4 atómami uhlíka, alebo- cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, ako i ich stolí s anorganickými a organickými kyselinami.
2. 2. Spósob přípravy substituovaných aryloxypropanialamíniov všeobecného vzorca I podlá bodu 1 vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovat zlúčenina všeobecného vztorca II

   R¹ je priamy alebo rozvětvený alkyl ale1ί4

   2 2Q27>]>

   113

   OH

   I

   O-C^CM-C»žCI oxypropanolamínloiv všeobecného, VzoBca I podlá bodu 1 vyznačujúci sa tým, že sa necftťř reagovat* zlúčenina všeobecného· vzorca IV

   N HCOOR

   OH (II)

   NHCOOR v ktorom

   R¹ znamená toi ieité; ako vo. vzorci I, s primárným aminom všeobecného vzorca

   H2NHR², (IV) v ktorom

   R² znamená tol isté ako vo· vzorci I, v prloistredí alkanloilu s 1 až: 3 atómami uhlíka pri teplote 100 až 120 °G v uzatvorenej nádoibe.
3. 3. Spůsob přípravy; substituovaných aryloxypropanolamínov všeobecného vzorca I podlá hlodu 1 vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovat zlúčenina všeobecného vzorca III v ktorom

   R¹ znamená to isté ako yo vzorci t, s. 1-aIky]amin|oí-2,3-eploKypropánom všeobecného vzorca V

   0'

   0-CHgCH-CH_£

   NHCOOR (III) v ktorom

   R¹ znamená t(ói isté ako· vo vzorci I, s primárným aminům všeobecného Vzorca

   H2NR2, / \ 9

   CHf- CH-CHj-NHR (V) v ktorom

   R2 znamená ta isté ako vo. vzorci I, v prostředí vadý za katalýzl hydroxidom alkalického kovu,, S výhodou hydroxidom* sodným.

   5. Spésoto přípravy substituovaných aryloxyprloipaiBOlamínoV všeobecného, vzorca I, podlá bodá 1 vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovat zlúčenina všeobecného' vzorca IV, v ktorom R¹ znamená to isté ako vo vzorci R s l-alkylamino-3-chlór-2-pr0panolom všeobecného vzorica VI

   OH

   I

   CI—CH2—CH—CH2—NHfi® (VI), v ktorom v ktorom

   R² znamená to islté ako vo; vzorci I, v prostředí alkanolu s 1 až 3 atómami uhlíka pri teplote 100 až 120 °C, v uzatvorenej nádobě.
4. 4. Spósóih přípravy substituovaných arylR² znamená to isté ako vo vzorci I, v prostředí alkanolu s 1 aiž 3 atómami uhlíka, za katalytického pósobenia hydroxidu alkalického kovu v uzatvorenej nádobě pri teplote 100 až 120 °C.