CS219422B1 - Způsob přípravy hydrogenovaných levotočivých forem námelových alkaloidů peptidového typu - Google Patents

Description

Vynález se týká nového způsobu přípravy hydrogenovaných námelových alkaloidů peptidového' typu. Tyto látky, zvláště dlhydroergotamin a dihydroergotoxin mají široké uplatnění jako žádaná léčiva. Způsobem podle vynálezu lze tyto látky vyrábět přímou hydrogenací přirozených alkaloidů získaných izolací z námele.

Přirozené námelové alkaloidy peptidového typu obecného vzorce I

vé mají vodík na uhlíku C₈ v poloze a pravotočivé deriváty kyseliny isolysergové mají tento vodík v poloze. V závislosti na způsobu zpraoování námele obsahuje přirozený materiál směs levotočivých a pravotočivých alkaloidů. Žádané hydrogenované námelové alkaloidy obecného vzorce II

v němž R_t a R₂ mají výše uvedený význam se iz přirozeného materiálu vyrábějí postupem spočívajícím v:

1. epimerizaci právotočivých alkaloidů na deriváty kyseliny lysergové přípravou soli β minerální kyselinou,

2. unvolnění bá;ze alkaloidů z této soli,

3. hydrogenací levotočivých alkaloidů na Žádané dihydroiderivátv.

v němž

Ri — methyl, ethyl, isopropyl,

R^ = benzyl, isopropyl, isobutyl nebo sek.ibutyl, se vyskytují vždy v epimerních párech. Levotočivé deriváty kyseliny lysergo219422

Tento postup jo pracný a odpadá při něm značné množství matečných louhů obsahující směs pravotočivých a levotočivých alkaloidů.

Tyto nevýhody odstraňuje postup, který je předmětem vynálezu. Je známo, že zatímco levotočivé námelové alkaloidy se hydrogenují velmi snadno i beztlakovou hydrogenací, 'k hydrogenaci pravotočivých derivátů kyseliny isolysergové je nutno tlak vodíku zvýšit. [Stolí A., líofmann A., Petržilka Th.: Helv. Chim. Acta XXIX, 635 (1946)].

Této skutečnosti je využito v postupu podle vynálezu. Směs nehydrogenovaných alkaloidů obecného vzorce I se hydrogenuje v prostředí, ktoré urychluje epimerizaci na C_g skeletu kyseliny lysergové. Jako prostředí pro hydrogenaci se podle vynálezu používá směs polárních rozpouštědel, zejména směs obsahující 4—6 objemových dílů dioxanu, 8—12 obj. dílů methanolu nebo ethanolu a 0—2 obj. díly vody zalkalizovaná přídavkem alkalického hydroxidu nebo alkoholátu. Rovnováha epimerizační reakce se porušuje selektivní beztlakovou hydíogeuací levotočivých námelových alkaloidů na vhodném hydrogenačním katalyzátoru, zejména paládlu nebo Raneyově niklu. Reakční směs po hydrogenaci se zpracuje o sobě známými postupy, tj. odpařením rozpouštědla, sloupcovou chromatografií a krystalizací z vhodného rozpouštědla.

Způsob umožňuje získávat hydrogenované námelové alkaloidy z materiálu získaného izolací z námele nebo zpracováním matečných louhů odpadajících při izolaci přirozených nehydrogenovanýcli alka] oidů ve vyšším výtěžku a s nižší pracností než doposud.

Z dostupná literatury je známo, že podobného postupu (selektivní hydrogenace levotočivých. forem alkaloidů jako faktor ovlivňující rovnováhu epimerizační reakce na atomu C_fí skeletu kyseliny lysergové) bylo použito při syntézách nových sloučenin •na bázi kyselny lysergové [Smith S., Timmis C. ML, J. Chem, Soc., 1440 (1936); Stutz P. L., Stadler A. S._? J. Med. Chem. 21, 754 (1978)]. V uvedených pracích však autoři vycházeli, z methyles-teru kyseliny isolysergové, který v prostředí kyseliny octové nebo DMF byl hydrogenován na paládiovém nebo platinovém katalyzátoru za vzniku methytesteru kyseliny dihydrolysergové. Deriváty kyseliny lysergové obsahující v molekule cyklický ťripeptid se doposud tímto způsobem nepodařilo zpracovat.

Způsob provedení blíže vysvětlí uvedené příklady:

Příklad 1 g směsi námelových alkaloidů o přibližném složení:

% levotočivé formy ergotoxínu, % pravotočivé formy ergotoxínu a 30 °/o ergotamin, ergotaminin, laktamové alkaloidy, nedefinované příměsi, bylo rozpuštěno ve směsi 50 ml dioxanu a 100 mililitrů ethanolu.

Po přidání 8 ml ethanolátu sodného připraveného' rozpuštěním 4 g sodíku v 80 ml ethanolu byla rozpuštěná látka hydrogenována za atmosférického tlaku a za teploty místnosti v přítomnosti 50 g Raneyova niklu. Po ukončení reakce byl katalyzátor odfiltrován a promyt směsí dioxan —- ethanol 1 : 2 (obj.), roztok byl zneutralizován roztokem kyseliny fosforečné ve stejné směsi rozpouštědel a po odfiltrování vyloučeného nerozpustného fosforečnanu sodného byl roztok za sníženého tlaku odpařen do sucha. Získaný pěnovitý odparek byl přečištěn chromatograficky na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo byla použita směs chloroform— aceton 3 : 1 (obj). Bylo získáno 5,2 gramu 9,10-dihydroergotoxinu.

Příklad 2 g směsi námelových alkaloidů popsaného složení bylo hydrogenováno ve stejném prostředí a za stejných podmínek jako v příkladu 1, roztok ethanolátu sodného však do reakčního prostředí přidán nebyl. Po nahydrogenování přítomných levotočivých forem alkaloidů byl roztok dekantován od katalyzátoru, bylo přidáno 8 ml roztoku ethanolátu sodného (příprava víz příklad 1) a mícháno 30 minut. Alkalický roiztok byl zneutralizován potřebným množstvím kyseliny fosforečné (viz příklad 1) a znovu hydrogenován na použitém katalyzátoru. Tato operace byla ještě čtyřikrát opakována. Po analýze výsledného roztoku byl zpracován produkt hydrogenace jako· v příkladu 1. Bylo získáno 5,5 g produktu.

Příklad 3

Postup podle příkladu 1, místo ethanolátu sodného použito 0,5 g hydroxidu sodného (s). Bylo získáno 5,0 g produktu.

PŘEDMĚT

1. Způsob přípravy hydrogenovanýcb levotočivých forem námelových alkaloidů peptidového typu ze směsi nehydrogenovaných levotočivých i pravotočivých forem peptídických námelových alkaloidů, vyznačený tím, že se 1 až 10 hmot. procentní roztok alkaloidů obecného vzorce

v němž

R₄ = methyl, ethyl, isopropyl,

R₂ = benzyl, isopropyl, isobutyl nebo sek.butyl v polárním rozpouštědle obsahujícím

Claims (2)

1. VYNALEZU

   0,1 až 3 hmot. procenta alkalického hydroxidu nebo alkoholátu hydrogenuje za atmosférického tlaku a teploty místnosti na paládíovém katalyzátoru nebo Raneyově niklu a získaný produkt obecného vzorce v němž substituenty Ri a R₂ mají výše uvedený význam se izoluje.
2. 2. Postup podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako· polární rozpouštědlo použije směs 4 až 6 obj. dílů dioxanu, 8 až 12 obj. dílů methanolu nebo ethanolu a 0 až 2 obj. dílů vody.