CS219205B1

CS219205B1 - Způsob čištění derivátů l,2-difenyl-3,5-dioxopyrazolidinu

Info

Publication number: CS219205B1
Application number: CS275380A
Authority: CS
Inventors: Jiri Gabriel; Miroslav Indruch; Jiri Mayer
Original assignee: Jiri Gabriel; Miroslav Indruch; Jiri Mayer
Priority date: 1980-04-21
Filing date: 1980-04-21
Publication date: 1983-03-25

Abstract

Vynález řeší nový způsob rafinace farmaceuticky účinných derivátů l,2-difenyl-3,5- -dioxopyrazolidinu (Ketazon, Tribuzon), který umožňuje snížit stávající větší počet rafinačních operací pro získání lěkopisných produktů a zjednodušit a ekonomizovat takto výrobu. Uvedeného účelu se dosáhne krystalizaci produktů z rozpouštědel typu aromatických uhlovodíků s počtem atomů uhlíku 6 až 8 nebo ze směsi rozpouštědel složené z aromatického uhlovodíku s počtem atomů uhlíku 6 až 8, methanolu a vody, přičemž obsah vody ve směsi se pohybuje v rozmezí 3 až 20 procent hmotnosti. Další využití je možné v chemickém průmyslu, pokud by vyráběl sloučeniny specifikovené v následujícím bodě. Týká se čištění chemických sloučenin obecného vzorce XCO—N-C&HS R—CH | ^C0.—N-C6Hff (I) ve kterém R značí skupiny 3-oxobutyl nebo 4,4-dimethyl-3-oxopentyI.

Description

Vynález se týká nového způsobu čištění derivátů l,2-difenyl-3,5-dioxopyrazolidinu' obecného vzorce I /CO—N — C₆H_sR—CH |

(I) ve kterém R značí skupiny 3-oxobutyl nebo

4,4-dimethyl-3-oxopentyl.

l,2-Difenyl-3,5-dioxo-4- (3-oxobutyl) pyrazolidin (Ketazon) a l,2-difenyl-3,5-dioxo-4- (4,4-dimethyl-3-oxopentyl) pyrazolidin (Tribuzon) jsou významnými léčivy s účinky antiflogistickými a antirevmatickými.

V technické praxi je velmi obtížné získat tyto látky v kvalitě, která odpovídá předepsaným podmínkám. l,2-difenyl-3,5-dioxopyrazolidinový cyklus je všeobecně velmi labilní a snadno podléhá rozkladu, při kterém se tvoří řada vedlejších, převážně zbarvených látek. Použití stabilizujících redukčních nebo antioxidačních látek eliminuje v určitém směru rozkladné reakce způsobené hlavně vzdušným kyslíkem. Běžně používaná rozpouštědla typu nižších alifatických alkoholů neposkytují v provozních podmínkách produkty vyhovující požadovaným analytickým kritériím. Kromě toho při krystalizací 1,2-difenyl-3,5-dioxo-4-(3-o^,xobutyl)pyrazolidinu z těchto rozpouštědel vznikají níže tající modifikace, jako například při použití methanolu modifikace o 1.1. 99 až 101 °C, při použití ethanolu modifikace o 1.1. 115 až 117 °C.

V provozním měřítku se pro čištění 1,2-diřenyl-3,5-dioxo-4-( 3-oxobuty* Jpyrazolidinu používá převážně dvoustupňový způsob β izolací příslušné sodné soli [Cs. pat. čís. 102 406 (1962)]. Tento způsob je však poměrně pracný, citlivý na kvalitu výchozího produktu a při čištění l,2-difenyl-3,5-dioxo-4-(4,4-dimethyI-3-oxopentyl jpyrazolidinu se pak vůbec neosvědčil. V tomto případě je nutno použít pro dosažení požadované kvality několikanásobně opakované krystalizace. Všechny výše uvedené a v provozním měřítku aplikované postupy podstatně zvyšují materiálové a mzdové náklady výroby.

Nově bylo zjištěno, že při použití rozpouštědel typu aromatických uhlovodíků s počtem uhlíků 6 až 8, tj. benzenu, toluenu a xylenů, nebo při použití třísložkové směsi s obsahem těchto aromatických uhlovodíků, kde dalšími složkami jsou methanol a voda, přičemž obsah vody v této směsi je v rozmezí 3 až 20 % hmotnostních, lze¹ v jedné rafinační operaci dosáhnout produktu vyhovujícího farmaceutickým účelům. Při použití pouze dvousložkové směsi typu aromatických uhlovodíků a methanolu bylo dosaženo vysoké rafinační účinnosti, avšak za cenu relativně vysokých, cca 20% ztrát na produktu. Tento nepříznivý jev byl překvapivý, neboť krystalizace z čistého aromatického^ uhlovodíku nebo čistého methanolu byla realizována s přibližně polovičními ztrátami. Překvapivě bylo zjištěno, že již malý přídavek vady do směsi aromatického uhlovodíku a methanolu snižuje při krystalizací ztráty na produktu na hodnoty pod 10 % při zachování vysoké rafinační účinnosti.

Jedna čisticí operace dle vynálezu znamená úsporu jak mzdových nákladů, tak nákladů surovinových a energetických ve srovnání s dosavadními dvou a vícestupňovými čisticími operacemi.

Způsob čištění derivátů l,2-difenyl-3,5-dioxopyrazolidinu spočívá v tom, že se produkt za případné přítomnosti redukčních a/neb antioxidačních látek a/neb přítomnosti látek s adsorpčním účinkem krystaluje z rozpouštědel typu aromatických uhlovodíků s počtem atomů uhlíku 6 až 8 nebo jejich směsí, nebo se použije směsi rozpouštědel složené z aromatického uhlovodíku s počtem atomů uhlíku 6 až 8, methanolu a vody, přičemž obsah vody ve směsi se pohybuje v rozmezí 3, až 20 % hmot. Rafinační pochod se provede rozpuštěním čištěné látky za zvýšené teploty, v případě potřeby se zfiltruje a finální produkt se po ochlazení krystalizační směsí získá filtrací nebo odstředěním.

Příklady provedení ilustrují, nikterak však neomezují předmět vynálezu.

Přiklad 1

22,0 g l,2-difenyl-3,5-dioxo-4-(4,4-dimethyl-3-oxopentyl jpyrazolidinu se při 60 až 65 °C rozpustí ve 115 ml toluenu, k roztoku se přidá 0,6 g aktivního uhlí a suspenze se po 10 min. přefiltruje. Světle žlutý filtrát se zvolna vychladí na 0 °C a při 0 až —3 °C se míchá 1 h. Vykrystalovaný produkt se odsaje, promyje 20,0 ml toluenu a vysuší. Získá se 19,85 g (90,2% z násady) produktu o 1.1. 143,0 až 144,0 °C. Produkt vyhovuje farmaceutickým požadavkům na kvalitu. Příklad 2

25,0 g l,2-difenyl-3,5-dioxo-4-(3-oxobutyl)pyrazolodinu se rozpustí při 60 až 62 °C ve směsi připravené z 22,5 ml toluenu, 42,5 ml methanolu, 6,0 ml vody, 0,18 g kyseliny L-askorbové a 0,25 g dithioničitanu sodného. Po rozpuštění se přidá do reakční směsi 0,75 gramu aktivního uhlí a suspenze se po 15 min. zahřívání na 60 až 62 °C přefiltruje, filtrát se zvolna vychladí na 0 °C a při teplotě 0 až 2 °C se míchá 1 h. Vykrystalovaný produkt se odsaje, promyje 2 X 20,0 ml methanolu a vysuší na vzduchu. Získá se 23,25 g (93,0 % z násady) bílého produktu o t. t. 126,0 až 128,0 °C, který vyhovuje všem farmaceutickým požadavkům.

Claims

predmet vynalezu

Způsob čištění derivátů l,
2-difenyl-
3,5-dioxopyrazolidinu obecného vzorce I _xco—N-C*H_SR—CH | ^co-—n-c₆h_s (I) ve kterém R značí skupiny 3-oxobutyl nebo
4,4-dimethyl-3-oxopentyl za případné přítomnosti redukčních a/neb antioxidačních látek a/neb za přítomnosti látek s adsorpčním účinkem, vyznačený tím, že se produkt podrobí krystalizací z rozpouštědel typu aromatických uhlovodíků s počtem atomů uhlíku 6 až 8 nebo ze směsi rozpouštědel složené z aromatického uhlovodíku s počtem atomů uhlíku 6 až 8, methanolu a vody, přičemž obsah vody ve směsí se pohybuje v rozmezí 3 až 20 % hmot.