CS219002B1 - Aminoalkylderiváty dibenzo(b,e)-l,4-dioxepínů a dibenz(b,e )-1,4- -oxathiepinů, jejich soli a způsob přípravy - Google Patents

Abstract

Vynález se týká 11-(aminoalkyl)derivátů HH-dibenzo(b,e)-1,4-dioxeplnů, O-(aminoalkyl jderivátů 6H-dibenz (b,e) -1,4-oxathiepinů a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami, jakož i způsobu jejich přípravy. Uvedené látky a jejich soli mají terapeuticky použitelnou trankvilizační a antidepresivní aktivitu při přijatelné až velmi mírné toxicitě. Způsob přípravy spočívá v intramolekulární substituční reakci a-(aminoalkyl )-2-( 2-fluorfenoxyj- nebo -2-(2-fluorfenylthio)benzylalkoholů působením hydridu sodného v dimethylformamidu při teplotách 50—100 °C v inertní atmosféře.

Description

Tento vynález se týká nových aminoalkylderivátů dibenzo(b,e)-l,4-dioxepinů a dibenz(b,e)-l,4-oxathiepi'nů obecného vzorce I,

ve kterém

R značí dimethylaminoskupinu, 1-piperidyl ( = piperidinoskupinu) nebo l-methyl-3-plperidyl,

R¹ značí atom vodíku nebo chloru,

R² značí atom vodíku nebo methyl,

X značí atom kyslíku nebo atom síry a n je celé číslo od 1 do 3, jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami a způsobu jejich přípravy.

Látky podle vynálezu se vyznačují terapeuticky použitelnou trankvilizační a antidepresivní aktivitou při přijatelné až velmi mírné toxicitě. Jako doklad jejich farmakologických účinků jsou konkrétně popsány vlastnosti několika typických látek. Pokud není uvedeno¹ jinak, byly látky podávány orálně a uváděné dávky jsou přepočty na base. Při hodnocení bylo použito zejména dále uvedených farmakologických metod, které byly vesměs v literatuře popsány:

Akutní toxicita byla stanovena u myší, samic, ve skupinách po deseti. Uhynutí bylo sledováno do 7 dnů po orálním podání. Výsledky jsou uvedeny jako střední smrtné dávky LDso v mg/kg.

Inkoordinační účinek jako kritérium centrálně tlumivého působení byl sledován u myší v testu rotující tyčky (J. Metyšová a spol., Arzneim—Forsch. 13, 1039, 1963). Byly stanoveny střední účinné dávky vyvolávající ataxii (EDso) v době optimálního účinku zkoušených látek.

Inhibiční účinek na lokomotorickou aktivitu myší — rovněž jako kritérium centrálně tlumivého působení — byl zjišťován paprskovou metodou (Ρ. B. Dews, Brit. J. Pharmacol, 8, 46, 1953], Byla určována dávka snižující průměrnou kontrolní hodnotu spontánní lokomotorické aktivity o 50% (Dso).

Inhibiční účinek na pohyblivost myší byl dále sledován v observačním testu podle Thera (L. Ther, Deut. Apoth. Ztg. 93, 2!9i2, 1953). Jsou uvedeny dávky (Dso) vyvolávající účinek odpovídající 5i0 % průměrné kontrolní hodnoty.

Potenciace hypnotického účinku thiopentalu u myší byla dalším nespecifickým kritériem centrálně tlumivého působení látek (J.

Metyšová a J. Metyš, Int. J. Neuropharmacol.

4, 111, 1965). Jsou uvedeny dávky, které prodlužují trvání spánku po standardní dávce thiopentalu na dvojnásobek.

Antagonismus ptosy u myší vyvolávané reserpčnem je ukazatelem možného antidepresivního účinku (J. Metyšová a J. Metyš, Int. J. Neuropharmacol. 4, 111, 1965). Jsou uvedeny dávky, které statisticky signifikantně antagonisují reserpinovou ptosu.

Antagonisace hypothermického účinku reserpinu u myší je dalším indikátorem antidepresivní účinnosti (J. Metyšová a J. Metyš, citováno). Jsou uváděny dávky látek a počet stupňů C, o kolik ze zvýší tělesná teplota ve srovnání s kontrolní reserpinovou skupinou.

Antagonisace ulcerogenního efektu reserpinu u krys byla rovněž použita k identifikaci možného antidepresivního působení (J. Metyšová a J. Metyš, citováno). Jsou uváděny dávky, které signifikantním způsobem antagonisují ulcerogenní účinky reserpinu.

Některé další uváděné účinky (například hypotensivní, adrenolytický, spasmolytický, antihistaminový) byly stanoveny za použití obecně známých metod.

Aby bylo umožněno srovnání, jsou uvedeny nejdříve výsledky dosažené v nejdůležitějších testech s několika standardy:

Akutní toxicita, hodnoty LDso v mg/kg: chlorpromazin, 198; imipramin, 370; amitriptylin, 225; dosulepin, 320.

Inkoordinační účinek (ataxie), hodnoty EDso v mg/kg: chlorpromazin, 8,2.

Inhibice lokomotorické aktivity podle Deyvse, hodnoty Dso v mg/kg: chlorpromazin, 4,8.

Inhibice pohyblivosti podle Thera, hodnota Dso: chlorpromazin, 4,8 mg/kg.

Potenciace hypnotického účinku thiopentalu; prahová dávka, která má statisticky signifikantní účinek: chlorpromazin, 2,5 mg/ /kg.

Antagonismus hypotermického účinku reserpinu: orální dávka 10 mg/kg imipraminu zvyšuje tělesnou teplotu o 2,97 °C ve srovnání s kontrolní reserpinovou skupinou; dávka 10 mg/kg amitriptylinu zvyšuje tělesnou teplotu o 2,51 °C.

Antagonisace ulcerogenního efektu reserpinu, dávky ED v mg/kg, které mají signifikantní efekt: imipramin, 25; dosulepin, 50.

Nyní farmakologická data pro jednotlivé látky podle vynálezu:

ll-(,3-Dimethylaminopropyl)-llH-dibenzo(b,e)-l,4-dioxepin (testován jako hydrogenmaleinát), látka 14062: Toxicita, LDso= = 5]0O mg/kg; inkoordinační účinek, EDso= = 21 mg/kg. Látka je mírný trankvilizér.

6- (3-Dimethylaminopropyl) -6H-dibenz(b,e)-l,4-oxathiepin (testován jako hydrogenmaleinát, látka 14017): Toxicita, LDso mezi 200 a 500 mg/kg (dávka 200 mg je netoxická, dávka 500 mg/kg vyvolává úhyn 80i°/o zvířat). Při intravenosním podání je LDso 40 miligramů/kg. Inkoordinační účinek, EDso ='46,8 mg/kg. Inhibice pohyblivosti, Dso = = 4 mg/kg. Antireserpinový účinek vůči hy219002

(II ) pote-rmii, dávka 10 mg/kg zvyšuje teplotu vůči reserpino-vé kontrolní skupině o 2,42 °G, což je účinek podobného stupně jako u amitriptylinu. Potenciace thiopentalu, dávka 5 miligramfl/kg i.v. prodlužuje trvání spánku o 100^!‘°/o ve srovnání s kontrolní skupinou. Hypotensivní efekt u normotensních krys, dávka 0,5 mg/kg i.v. snižuje krátkodobě krevní tlak o· 10 %. cu-Adrenolytický účinek, dávka 2 mg/kg i.v. snižuje adrenalinovou presorickou reakci u krys o 50 %. Spasmolytický (parasympatholytický j účinek in vitro v koncentraci 5 jUg/ml látka tlumí acetylcholinem vyvolávané kontrakce isolovaného krysího duodena o 50' %. Spasmolytický (muskulotr-opní) účinek in vitro, v koncentraci 5 jug/ml látka tlumí baryumchloridové kontrakce isolovaného krysího· duodenu o- 50 %. Antihistaminový účinek, dávky 0,5—1,0 mg/ /kg s.c. chrání 50 % morčat před letálním efektem dávky 5 mg/kg histaminu podaného intrajugulárně. Látka je antidepresivem s mírnou tlumivou účinností a řadou obvyklých neurovegetativních efektů v mírném rozsahu.

6- (;3-Piperidinopropyl) -OH-dibenz(b,e ] -1,4-oxathiepin testován jako hydrogenmaleinát, látka 14081): Toxicita, LD50 = 32O mg/kg. Při i.v. podání je LDso 22,5 mg/kg. Inkoordinační účinek, EDso = 25 mg/kg. Inhibice lokomotorické aktivity (Dews), Dso—10—30 mg/kg. Antireserpinový účinek — ptosa, ED=100 miligramů/kg. Látka je mírným trankvilizérem s náznakem možnosti antidepresivnfho efektu.

6- (1-Methy 1-3-piperidylmethyl) -6|H-dibenz(b,e)-l,4-oxathiepin (testován jako hydrogenoxalát, látka 140160): Toxicita, LD50 je vyšší než 500 mg/kg (tato dávka vyvolává úhyn 30 % myší). Inkoordinační účinek, ED50=3;2i mg/kg. V dávce 100 mg/kg vykazuje látka náznak inhibičního účinku vůči ulcerogennímu efektu reserpinu. Látka je mírným trankvilizérem s náznakem možnosti antídepresivnřho efektu.

8-Chlor-6-methyl-6- (3-dimethylaminopropropyl) -6H-dibenz( b,e) -1,4-oxathiepin (testován jako hydrogenoxalát, látka 140159): Toxicita, LD50='556 mg/kg. Inkoordinační účinek, ED50 — 39 mg/kg. Inhibice lokomotorické aktivity (Dews), D50 — IOO mg/kg. Látka je mírným trankvilizérem.

Jak jíž bylo uvedeno, do předmětu tohoto vynálezu náleží též soli látek vzorce I s formaceutlcky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Zvláště se uplatňují kyselé soli s dikarboxylovými alifatickými kyselinami (oxalová, maleinová, fumarová), které jsou mírně rozpustné ve vodě a vhodné k přípravě lékových forem pro orální použití. Jsou též vhodnější než volné base k provádění farmakologických testů.

Součástí tohoto vynálezu je dále způsob přípravy látek vzorce I, který spočívá v intramolekulární substituční reakci fluorovaných aminoalkoholů vzorce II, ho-c-r^z ve kterém

X, R, R¹, R² a n značí totéž jako ve vzorci I, přičemž tato reakce se provede působením hydridu sodného ve vhodném inertním rozpouštědle, s výhodou v dimethylformamidu, při teplotách 50—ICiO^C, s výhodou při 70 °C, v inertní atmosféře, s výhodou dusíkové. Výchozí aminoalkoholy vzorce II -se připraví reakcí karbonylových sloučenin (aldehydů nebo ketonů) obecného· vzorce III,

ve kterém

X, R¹ a R² značí opět totéž jako ve vzorci I, s Grignardovými činidly obecného vzorce IV,

ZMg-(GH2j_n-R (IV) kde

Z je atom chloru nebo· bromu a

Ran značí totéž jako ve vzorci I. Tyto

Grignardovy reakce se provedou s výhodou v absolutním vroucím tetrahydrofuranu. Výchozí karbcnylové sloučeniny vzorce III jsou nové a způsoby jejich přípravy jsou popsány v příkladech provedení. Způsob přípravy solí látek vzorce I, které jsou rovněž předmětem vynálezu, spočívá v neutralisaci basí vzorce I příslušnými anorganickými nebo organickými kyselinami ve vhodných roztocích, zejména v ethanolu nebo ve směsi ethanolu a etheru. Získané soli jsou krystalické a hodí se též k charakterisaci basí vzorce I. Identita všech kritických látek ve vynálezu popsaných, tj. konečných produktů vzorce I i meziproduktů, byla zajištěna jednak analysami, jednak obvyklými spektry (hmotová, ultrafialová, Infračervená a ¹H-NMR spektra).

Příklad 1

11- (3-Dimethylaminopropyl) -11Ή-dibenzo(b,e)-l,4-dioxepiii

K míchané směsi 3,4 g hydridu sodného a 100 ml dimethylformamidu se přidá během 6 hodin při 70'°C -a v Inertní dusíkové atmosféře 15,1 g 1-/2- (2-fluorf enoxy )fenyl/-4-dimethylaminobutanolu, směs se zahřívá ještě 6 hodin na 70 °C a po stání přes noc se vlije do 2,5 1 ledové vody. Produkt se vyextrahuje etherem, extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Zbylý olej (14,3 g) se chromatografuje na sloupci 500 g neutrálního kysličníku hlinitého aktivity II. Elucí benzenem se získá 3,28 g homogenního olejovitého produktu, který neutralisací kyselinou maleinovou ve směsi ethanolu a etheru poskytuje 3,22 g čistého hydrogenmaleinátu, který krystaluje ze směsi acetonu a etheru a taje při 82—84’°C.

Výchozí 1-/2- (2-f lu orle noxy )fenyl/-4-dimethylaminobutanol je látkou novou a připraví se tímto postupem:

K roztoku 44,2 g kyseliny 2-(2-f luorf enoxy) benzoové (F. L. Allen a spol., Tetrahedro-n 8, 315, 1959) v 65 ml tetrahydrofuranu se při 10—2,5 °C zvolna za míchání přidá 7,22 gramů borohydridu sodného a po 30 min míchání se přikape roztok 36 g bortrifluoridetherátu v 17 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 3 hodiny při 15—20°C, po stání přes noc se; při 8 °C rozloží přikapáním 20 ml 5% kyseliny solné, zředí se ještě 200' ml vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje 5% roztokem hydroxidu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří. Destilací zbytku se získá 31,7 g (76%) 2-(2-fluorfenoxy) benzylalkoholu vroucího při 127— —129 °C/30 Pa.

K roztoku 31,5 g předešlého alkoholu ve 30 ml kyseliny octové se během 30 min za míchání přikape roztok 160' g dusičnanu ceričitoamonného v 600 ml '50% kyseliny octové, směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom zahřívá 2 hodiny na vroucí vodní lázni. Po ochlazení se vytřepe benzenem, extrakt se promyje 5% roztokem uhličitanu sodného, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří. Destilací zbytku se získá 27,6 g čistého 2-(2-f luorf enoxy )benzaldehydu vroucího při 120—123%!/,105· Pa.

Vařením směsi 1,7 g hořčíku, 8,5 g 3-dimethylaminopropylchloridu a 30 ml tetrahydrofuranu (iniciace reakce kapkou ethylendibromidu a zrnkem jodu) po dobu 2 hodin se připraví roztok Grignardova činidla. K tomu se zvolna přidá roztok 10,8 g předešlého aldehydu ve 20 ml tetrahydrofuranu a směs se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se rozloží 20'% roztokem chloridu amonného a produkt se isoluje extrakcí etherem. Odpařením extraktu se získá 15,1 g surového 1-/2-(2-f luorf enoxy )fenyl/-4-dimethylaminobutanolu, který se použije v tomto stavu do další práce. Za účelem charakterisace se připraví neutralisací vzorku kyselinou 2,4,6-trinitrobenzoovou krystalický 2,4,6-trinitrobenzoát, který krystaluje ze směsi ethanolu a etheru a taje za rozkladu při 96—98 °C.

Příklad 2

6-(3-Dimethylaminopropyl)-6>H-dibenz (b,e) -1,4-oxathiepin

K suspensi 2,0 g hydridu sodného ve 120 mililitrech dimethylformamidu se přikape za míchání při 7‘0 °C v dusíkové atmosféře roztok 15,75 g surového 1-/2-(2-f luorf enylthio)fenyl/-4-dimethylaminobutanolu v 80: ml dimethylformamidu během 6 hodin. V zahřívání na 70 ^QC se pokračuje ještě 8 hodin, směs se potom nalije do 2,5 1 vody, vyloučená polopevná látka se rozpustí v etheru, roztok se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Zbylý olej (15,1 g) se chromatografuje na sloupci 500 g neutrálního kysličníku hlinitého· (akt. II). Benzenem se eluuje 7,94 gramů žádané látky, která neutralisací kyselinou maleinovou v acetonu poskytuje 9,5 gramů hydrogenmaleinátu, který krystaluje ze směsi acetonu a etheru a taje při 117— —118 %.

Výchozí l-/2-(2-fluorfenylthio)fenyl/-4-dimethylaminobutanol je novou látkou a připraví se tímto způsobem:

K roztoku 43,8 g 2-fluorthiofenolu (I. Červená a spol., Collect. Czech. Chem. Commun. 44, 2139, 1979) v 85 ml hexamethylfosforamidu se v dusíkové atmosféře přidá nejdříve roztok 13,6 g hydroxidu sodného ve 26 ml vody a potom 45,0' g 2-chlorbenzaldehydu a směs se zahřívá 3,5 hodiny na 100¾. Potom se nalije do· 500 ml vody a produkt se extrahuje benzenem. Extrakt se vysuší síranem horečnatým a odpaří. Zbytek krystaluje po· smísení se 120’ ml petroletheru. Získá se 57,1 g (77%) 2-(,2-fluorfenylthio)benzaldehydu, který krystaluje z benzenu a v čistém stavu taje při 56—57 °C.

Vařením směsi 1,7 g hořčíku, 8,5 g 3-dimeithylaminopropylchloridu a 30 ml tetrahydrofuranu po dobu 3 hodin se připraví roztok Grignardova činidla. K tomu se za míchání přikape roztok 11,6 g předešlého aldehydu ve 20 ml tetrahydrofuranu během 30 min, směs se vaří 3 h pod zpětným chladičem a po stání přes noc se rozloží 20% roztokem chloridu amonného. Produkt se isoluje extrakcí etherem, extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. V teoretickém množství (16,0 g) se získá surový 1-/2-(2-f luorf enylthio )fenyl/-4-dime thylaminobutanol, který se k další práci použije v tomto stavu. Neutralisací vzorku kyselinou 2,4,6-trinitrobenzoovou se získá krystalický 2,4,6-trinitrobenzoát, který krystaluje ze směsi ethanolu a etheru a taje při 103—103,5 °C za rozkladu.

Příklad 3

6- (3-Piperidinopropyl) -6H-dibenz(b,e)-l,4-oxathiepin.

K míchané suspenzi 3,0 g hydridu sodného ve 100 ml dimethylformamidu se v du219002 sikové atmosféře při 70 ^QC přikape během

4,5 hodiny roztok 14,0' g 1-/2-; (=2-f luorf enylthio)fenyl/-4-piperidinobutanolu v 80' ml dimethylformamidu. Směs se míchá ještě 7 hodin při 7-0 ^C, rozloží se nalitím do vody a produkt se extrahuje etherem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Homogenní olejovitý produkt se získá ve výtěžku 12,25 g (93;%). Neutralisací kyselinou maleinovou poskytuje hydrogenmaleinát, který krystaluje ze směsi ethanolu a etheru a taje při 145—147 °C.

Výchozí l-/2-(2-fluorfenylthio)fenyl/-4-piperidinobutanol, který je látkou novou, se připraví takto:

Vařením směsi 1,46 g hořčíku, 9,7 g 3-piperidinopropylchloridu (P. Ofner a E. Walton, J. Chem. Soc. 1950, 2158) a 25 ml tetrahydrofuranu (iniciace zrnek jodu) se připraví roztok Grignardova činidla; směs se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se přikape roztok 9,3 g 2-(2-chlorfenylthio)benzaldehydu (viz příklad 2) v 15 ml tetrahydrofuranu a směs se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem. Po stání přes noc se zředí 15 ml etheru, zvolna se rozloží přidáním 210:% roztoku chloridu amonného a vyextrahuje se etherem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. V teoretickém výtěžku 14,3 g se získá surový 1-/2-(2-f luo-rfenylthio),fenyl/-4-piperidinobutanol, který stáním zvolna krystaluje. Čistá látka se získá rekrystalizací z cyklohexanu; taje při 93 až 9i4 °C.

Příklad 4

6- (l-Methyl-3-piperidylmethyl) -6H-dibenz (b,e) -1,4-oxathiepin

Roztok 13,8 g 1-/2-(2-f luorf enylthio) fenyl/-2- (l-methyl-3-piperidyl) ethanolu v 80 mililitrech dimethylformamidu se přikape během 7 hodin k míchané suspensi 3,0 g hydridu sodného ve 100 ml dimethylformamidu při 70 °C v dusíkové atmosféře. Směs se míchá ještě 8 hodin při 70 °C a rozloží nalitím do vody. Produkt se extrahuje etherem, extrakt se vysuší uhličitanem- draselným a odpaří. Zbylý olej se chromatografuje na sloupci 500 g neutrálního kysličníku hlinitého (akt. II). Benzenem a potom chloroformem se eluuje 10,84 g stereoisomerních basí, z nichž převažující (base A) krystaluje ze směsi cyklohexanu a petroletheru a taje při 102—103,5 ^QC. Větší část směsi basí se převede neutralisací kyselinou oxalovou na hydrogenoxalát, který krystaluje z ethanolu a v čistém- stavu taje při 192—193 °C. Toto je oxalát převažující base A. Z matečných louhů krystaluje odlišný hydrogenoxalát v jehlicích, které se přečistí krystalisací ze směsi acetonu a ethanolu a potom ze samotného ethanolu: hydrogenoxalát minoritní base B, který v čistém stavu taje při 174— —175,5: °C.

Výchozí 1-/2- (2-f luorf enylthio )fenyl/-2- (1-methyl-3-piperidyl) ethanol je novou látkou a připraví se tímto postupem:

Reakcí 1,46 g hořčíku s 8,88 g 1-methyl-3-(chlormeťhyl) piperidinu (L. Novák a spol., Cesk. Farm. 6, 385, 1957) v 25 ml tetrahydrofuranu (iniciace zrnkem jodu) se připraví roztok Grignardova činidla (3 hodiny varu pod zpětným chladičem). K tomu se přikape roztok 9,30 g 2-(2-fluorfenylthio)benzaldehydu (viz příklad 2) v 15 ml tetrahydrofuranu a směs se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem. Po- ochlazení se zředí 50 mililitry etheru, rozloží se 50 ml 20% roztoku chloridu amonného a vyextrahuje se etherem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. V teoretickém výtěžku (1,3,8 g) se získá olejovitý produkt, který se bez charakterisace použije do další práce.

Příklad 5

8-Chlor-6-methyl-6- (3-dimethylaminopropyl) -6H-dibenz (b,e) -1,4-oxathiepin

K suspensi 3,-0 g hydridu sodného ve 100 mililitrech dimethylformamidu se v dusíkové atmosféře přidá během 7 hodin p-ři 70i°C po kapkách roztok 13,4 g 2-/2-(2-fluorfenylthio)-5-chlorf enyl/-5^dimethylaminopentan-2-olu v 80 ml dimethylformamidu a směs se míchá dalších 7 hodin při téže teplotě. Po ochlazení se rozloží nalitím do vody, produkt se vyextrahuje etherem, extrakt se vysuší uhličitanem draselným a ether se odpaří. Zbytek se chromatografuje na sloupci 450 g neutrálního kysličníku hlinitého (akt. II). Elucí benzenem se nejprve odstraní méně polární znečištěniny a potom se eluuje 2,0i3 g homogenní olejovité base, která neutralisací kyselinou oxalovou poskytuje krystalický hydrogenoxalát, t. t. 78—80 ^qC (aceton-ether ).

Výchozí látky 2-/2-(2-fluorfenylthio)-5-chlorfenyl/-5-dimethylaminopentan-2-ol je látkou novou, která se připraví tímto způsobem:

Reakcí 1,46 g hořčíku se 7,3 g 3-dimethylaminopropylchloridu v 25 ml tetrahydrofuranu se připraví roztok Grignardova činidla, ke kterému se přidá roztok lil,2 g 2-^(2-fluorfenylthio)-5-chloracetofenonu (I. Červená a spol., Collect. Czech. Chem. Commun. 44, 21(39, 1979) ve 20 ml tetrahydrofuranu. Směs se vaří 4 h pod zpětným chladičem, po ochlazení se rozloží přídavkem 50) ml 201% roztoku chloridu amonného a extrahuje se etherem. Extrakt se suší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 13,2 g (30%) olejovitého 2-/2- (2-f luorf enylthio) -5-chlorf enyl/-5-dimethylaminopentan-2-olu. K jeho- charakterisaci je vhodný neutralisací kyselinou oxalovou vzniklý hydrogenoxalát s t. t. 127 až 131 °C (aceton-ether).

Claims (2)

1. Aminoalkylderiváty dibenzo(b,e)-l,4-dioxeipinů a dibenz (b,e)-’l,4-oxathiepinů obecného vzorce I

R značí dimethylaniinoskupinu, 1-piperidyl nebo l-methyl-3-piperidyl,

R¹ značí atom vodíku nebo chloru,

R² značí atom vodíku nebo methyl,

X značí atom kyslíku nebo atom síry a n je celé číslo od 1 do 3, a jejich soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

2. Způsob přípravy látek vzorce I podle bodu 1 vyznačující se tím, že se fluorované aminoalkoholy vzorce II,

VYNÁLEZU (11/ ve kterém

X, R¹, R² R a n značí totéž jako ve vzorci I, cyklisují intramolekulární substituční reakcí působením hydridu sodného v dimethylřo-rmamidu při teplotách 50—100 °C v inertní atmosféře a poté se získané produkty popřípadě nechají reagovat s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.