CS218998B1

CS218998B1 - Způsob výroby sférických částic na bázi alespoň jedné farmakodynamicky indiferentní a/nebo účinné látky

Info

Publication number: CS218998B1
Application number: CS163181A
Authority: CS
Inventors: Karel Koblas; Eva Likarova; Juraj Lukac; Eliska Pavlovska; Jiri Sajvera
Original assignee: Karel Koblas; Eva Likarova; Juraj Lukac; Eliska Pavlovska; Jiri Sajvera
Priority date: 1981-03-06
Filing date: 1981-03-06
Publication date: 1983-02-25

Description

Vynález se týká způsobu výroby sférických částic na bázi alespoň jedné farmakodynamicky indiferentní a/nebo účinné látky, určených zejména pro perorální aplikaci.

Jak je z praxe známo, je perorální aplikace léčiv, zejména pro pacienta, nejpohodlnější. Proto jsou perorální lékové formy předmětem intenzivního výzkume a prudkého rozvoje výroby; v souvislosti s (novými p-oznatky lékařských i farmaceutických věd neustále rosfcti požadavky na jejleh kvalitu a spolehlivost.

Nezřídka je třeba do jedné lékové formy inkor potovat látky vzájemně mkcmipatibil/ní či látky nedostatečně odolné proti nepříznivým vlivům okolí. Úkolem technologů je pak taková léčiva nejen formulovat, ale zajistit vhodným způsobem i jejich dostatečnou stabilitu.

Dalším, neméně častým požadavkem· je zajistit programované uvolňování účinné látky. Někdy je žádoucí, jako například v případě antibiotik či srdečních glykosidů, aby se léčivá látka, uvolnila co nejdříve. Jindy se naopak požaduje, aby se uvolňovala pozvolna, v průběhu několika hodin, což má zaručit její stálou hladinu v krvi a zajistit, aby pacient nebyl obtěžován nutností časté aplikace léku. Nezřídka bývá také žádoucí, aby se účinná látka uvolňovala až ve střev2 nto traktu. Nejsou výjimkou ani požadavky na to, aby sie léčivé látky z kompozitního přípravku uvolňovaly v určitém, předem zvoleném pořadí.

Jedním z mimořádné výhodných způsobů, jak lze tyto požadavky řešit, je výroba tzv. lékových mtkroforeim·., tj. rnikredražé, miikrotobolek nebo pelet. Jsou tc drobné sférické částice o velikosti asi 0,1 až 1,5 mm. Pelety jsou částice homogenní, zeitímco imákrodražé a .mfikrotcbolky se skládají z jádra a obalu. T yto mokr of ormy nepředstavují obvykle koniečnoiu lékovou formu, plní se obvykle do tvrdých želatinevých tobolek, což uimiožňuje přesné dávkování. M.ikroformy miají relativně hladký povrch a nepatrnou distribuci velikosti částic, takže jejich sypná hmotnost je konstantní; dávkování do tobolek lze uskutečnit na objemovém principu. Do jedné tobolky lze vpravit více mikroč ástic r ůznéh o t y pu, c cž u.miožňu je ne jen sestavovat a vyrábět léčiva s obsahem! několika účinných látek, vzájemně inhompatibilnlích, nýbrž i zajistit v čirokých mezích podle požadavků fanmakcte-rapie rychlost a způsob uvolňování jednotlivých účinných složek.

Výroba lékových mikrofonem je známá;

podrobně je popsána v práci M. Chalabaly še sp. (Farm. Obzor 47, 449, 1978). Apara218998 turné nejméně náročná je výroba miiíkroďražé, která vychází z klasického dražování, jak je popsáno .například v práci M. Duokové se sp. (Fairirn. Obzor 58, 51, 1979). Tento způsob výroby je také chráněn řadou vynálezů (DE AS 1 492 128; US 3 119 742; 2 738 303).

Základní sférické částice jsou rovněž vhodným nosičem tekutých účinných látek, které lzie n-a ně nanášet speciálními metodami.

Cílem vynálezu bylo vyvinout takový postup, který by umožňoval jedntak jednoduchou výrobu základních sférických částic jáko jader bez obsahu účinné složky, vhodných pro další zpracování, tj. pro iinkorporaci jedné nebo více účinných látek tuhých i tekutých nebo jejich směsí, zejména takových, jež jsou za obvyklých podmínek vzájemně inkampatibilní, v tomto případě pomocí vhodné obdukce, řídicí rychlost uvolňování účinné látky nebo látek v určitém poradí, popřípadě v kombinaci is vhodnou formoiu ochrany před působením vnějších vlivů, jednak přímo výrobu hotových lékových mikroforem, jejichž základ mohou tvořit již přímo částice farmakologicky účinné látky potřebné velikosti, vhodným způsobem opracovahé s pomocnými látkami tuhými i tekutými.

Základním úkolem byla nejprve reprodukce jednotlivých známých postupů výroby miiikrcdražé. Všechny vycházejí z toho, že se na základní částice tvaru přibližně kulového či krychlového nebo tvaru nízkého válce či hranolu, nanášejí běžnými způsoby, známými z technologie dražování, pomocné látky, tj. pojivá a plniva, čímž postupně dojde k zaoblení hran výchozích částic a jejich obalení a ke vzniku pravidelných sférických útvarů.

Stále však se objevovala základní potíž: dík relativně malé hmotnosti se částice vzájemně slepovaly -a vytvářely se konglomeráty o velikosti několika mm až om, které bylo nutno opakovaným sítováním vždy vytřídit. Práce byla zcela neefektivní a neproďuktlvní. Nepomáhalo ani použití známých kluzných látek běžným způobem.

PO řadě pokusů bylo zjištěno, že- záleží na způsobu použití kluzných látek. Ukázalo se, že je třeba základní částice nejprve opatřit tenkou vrstvičkou kluzné látky, což je možno zajistit rozprášením této látky na částice, které jsou v pohybu v dražovacím kotli či jiném -vhodném zařízení, popřípadě použít kluzné látky tekuté či roztoku kluzné látky pevné ve vhodném rozpouštědle. Po dokonalém zhomogenizování, když se vytvoří na částicích stejnoměrný povlak, lze teprve aplikovat vlhčivo či roztek pojivá a, plnivo ve formě zásypu. Jednotlivé polevy a zásypy je nutno opakovat ve stejném pořadí, 'tj. nejprve použít kluzné látky a- pak teprve přidávat pojivo a plnivo. Jen tak lze zajistit, že se částice vzájemně neslepují. Systeimíatickým studiem bylo ověřeno, že jfcento postup je použitelný se stejným efektem při práci s nejrůznějšími typy látek kluzných, rozpouštědel i plniv. V některých případech lze kluznou látku přidávat do roztoku, pojiilva.

Tento vynález řeší způsob výroby sférických částic :na bázi alespoň jedné farmakodynamicky indiferentní a/nebo účinné látky, určených zejména pro perorální fcplbkaci. Jeho podstata spočívá v tom, že se za stálého pohybu nejprve přidává alespoň k jedné farmakodynaimicky indiferentní a/nebo úňilnné látce, o velikosti částic 0,3 až 1,5 imm, alespoň jedna fyziologicky neškodná minerální a/nebo Organická kluzná látka a/nebo její roztok a/nebo její disperze, v množství 0,1 až 3 % hmotn., vztaženo na hmotnost násady, potom se tato směs zvlhčí rozpouštědlem nebo směsí rozpouštědel nebo roztokem pojivá a/nebo účinné látky, načež se přidává zásyp, tvořený farmakodynaimicky indiferentním a/nebo účinným minerálním a/neibo organickým plnivem nebo směsí takového plniva alespoň s jednou účinnou látkou pevné či tekuté konzistence nebo alespoň jednou farmakologicky účinnou látkou, is velikostí částic od 10 do 10|0 ,um, v množství od '1 do 10 % hmotn., vztaženo na hmotnost původní násady, přičemž sleď těchto operací se opakuje až do dosažení požadované velikosti částic a/nebo požadovaného obsahu účinné složky či účinných složek, za průběžného nebo závěrečného Odstraňování těkavých podílů.

V případě potřeby je možné opatřit částice v kterékoliv bázi výroby alespoň jednou ochrannou vrstvou a/nebo vrstvou řídicí rychlost a/nebo způsob uvolňování účinné látky nebo látek. Lze postupovat také tak, že se přídavek kluzně látky k výchozím částicím -a jejich zvlhčení provádí současně v jediné operaci.

Při provedení způsobu podle vynálezu se jako základní fyziologicky indiferentní látka nejčastěji používá sacharosa vhodné velikosti krystalů, dále laktosa, fyziologicky neškodné pryskyřice, případně krupice; z účinných látek vhodnou bázi mohou tvořit například kyselin'a askorbevá, chlorid draselný, síran železnatý a řada dalších.

Jako fyziologicky neškodnou minerální kluznou látku lze jmenovat například talek nebo koloidní kysličník křemičitý, z organických pák soli kyseliny stearové s kovy alkalických zemin niebo s hliníkem, rostlinné oleje apod., popřípadě v roztoku ve vhodném rozpouštědle.

Ke zvlhčování výchozí násady lze používat například vody, organiícikých rozpouštědel, například ethanolu, isopropylalkoholu, glykolů, dichlormethanu, chloroformu, esterů, jako methyl- či ethylacetátu, ketonů, například acetonu, popřípadě jejich siměsí ve vhodných poměrech. Ke zvlhčení lze kromě vody, rozpouštědel nebo jejich směsí používat i roztoků vhodného pojivá, například různých škrobů a jejich derivátů, derivátů celulosy, polyvinylpyrrolldonu, polyvinylacotátu, polyethylenglykol ů, miathy Lmethakrylátů, želatiny, agaru, arabské gumy, roztoku cukrů, cukrových sirupů a jiných látek, běžných k podobným účelům ve farmaceutické praxi.

V další fázi výroby se přidává zásyp, který může tvořit faumakologícky indiferentní a/inebo účinné minerální a/nebo organické plnivo, například cukry, jako sacharosa, laktcsa, glukosa, sorbit, manit, škroby, nerozpustné fosfáty, bentonity, uhličitan vápenatý, síran vápenatý, hydroxid hlinitý; tato plniva lze přidávlat buď samiotná, nebo opět ve vhodné směsi. Výhodnou alternativu představuje směs plniva s účinnou látkou pevné či tekuté konzistence; v extrémním případě může zásyp tvořit i samotná účinná látka.

Popsané úkony lze v případě potřeby kombinovat vytvářením dělicí vrstvy nebo několika vrstev látek, které jsou schopné chránit jednotlivé složky lékové mikroiformy před nežádoucími interakcemi, popřípadě řídit rychlost uvolňování účinných látek nebo chránit lékovou mikroformu před působením vnějších vlivů jako je světlo, vzduch nebo vlhkost.

Pracovní postup se při realizaci způsobu podle vynálezu může řídit danými technologickými možnostmi a zařízeními. Jednotlivé operace lze například provádět v běžných dražovacíeh kotlích nebo v zařízeních pracujících fluidní technikou.

Jeho výhodou je ve srovnání s dřívějšími postupy výroby mikrofonem, že při uvedeném pořadí operací a, látek nedochází ke slepování a hrudkování částic, jiafkia tomu bylo· dosud.

Bližší podrobnosti způsobu podle vynálezu vyplývají z následujících příkladů provedení¹, které tento způsob pouze ilustrují, ale nijak neomezují.

Příklad 1

Do dražovacího kotle se vloží 15 kg vytříděných krystalů sacharosy o velikosti částic 0,5 až 0,7 mul· a za stálého pohybu se krystaly zasypou 1 % hmotn. laiku ( vztaženo na •hmlatnost násady). Za pokračující rotaice kotle se na směs nástřikává ethainolický roztok potyvinylpyrrolidonu o hmotnostní koncentraci 5 %, v celkovém množství asi 2,5 % hmlotm., vztaženo na hmotnost násady. Po tomto nástřiku se částice zasypávají směsí 50 % hmiotin. tulku nebo škrobu s 50 % hmotn. laktosy, v množství asi 2 až 3 % hmotn., vztaženo na hmotnost násady. Tyto tři operace se 10 až 20krát po sobě opakují a pak se 1 h suší. Mezitím se vznikající sférické částice prosívají a třídí podle velikosti, přičemž ty, které jsou menší než je žádoiucí, se opakovaně postřikují a zasypávají popsaným způsobem až do potřebné velikosti. Získají; se sférické částice velikosti 0,8 až 1,0 mra, použitelné jako základní nosná jádra pro výrobu dalších přípravků. Sypná hmotnost 900 až 1100 kg/m³, rozpad dle

OSN 604031 do 15 min.

Příklad 2

Do dražovacího kotle se vloží 15 kg krystalů chloridu draselného o velikosti částic 0,6 iaž 0,8 mim. Za rotace se na krystalky nastříkává směs pojivá, tj. hydroxypropylmethylcelulosy s ethylcelulosou ( v hmotnostním poměru 10:1) ve formě 4%ního roztoku ve 30 kg směsi ethanolu s methylenchloridem (v objemovém poměru 1:1) s přísadou 2 % hmotn. parafinového oleje (vztaženo na hmotnost pojivá). Po navlhčení se krystalky zasypávají jemně mletou směsí taťku, chloridu draselného a sacharosy (v hmotnostním poměru 1:5:2) v množství do 20 kg. Sled těchto operací se opakuje asi 2Qkrát až do· spotřebování roztoku pojivá a zásypu. Získají se mikrofonmy chloridu draselného s retardovaným nástupem účlnku, které se plní do* tvrdých želatinových tobolek. Sypná hmotnost je 1100 až 1300 kg/m³, průměr částic 1,0 až 1,3 mm. Za 3 h se musí uvolnit 30 až 50 % účinné látky, za 6 h 50 až 80 % účinné látky.

Příklad 3

Do dražovacího kotle se vloží 15 kg krystalů kyseliny askorbové o velikosti částic 0,4 až 0,6 mim. Krystaly se opatří izolačním povlakem methylimethukrylátu, který se ve formě 12-°/o:ního roztoku ve směsi isopropylalkoholu s acetonem (v objemovém poměru 1:1) nastříkává na krystaly v celkovém množství 5 % hmotn., vztaženo nai hmotnost násady. Před každým postřikem se krystaly zasypává jí stearanem vápenatým v množství 0,5 % hmotn., vztaženo na hmotndstt násady. Na takto izolované krystaly se nanáší 8%ní roztok směsi pclyviinylpyrnoílidonu s polyethylenglykoíem (v hmotnostním poměru 1:1) ve 25 kg ethanolu. Před každým postřikem se zasypává stearanem vápenatým stejně jako- výše a po zvlhčení se obsah kotle zasypává směsí jemně mletého síranu železnatého se škrobem (v hmotnostním poměru 3:1), celkem ‘18 kg a tyto operace se opakují až do spotřebování tohoto množství. Získají se stabilizované mikrořůrmy síranu železnatého, určené k plnění do tvrdých želatinových tobolek. Velikost částic je 0,8 až 1,0 mm, sypná hmotnost 900 až 1100 kg/m'³, rozpad dle CSN 664 031 do 15 min.

Příklad 4

Na 26 kg sférických základních jader, získaných podle příkladu 1, se nasype 1 % hmotn. (vztaženo na hmotnost násady) Italku. Na tuto směs se přerušovaně nastřikuje

1,5 kg 10%ního ethamolického roztoku tri218998 nitrátu glycerolu, v němž je rozpuštěno 900 gramů póly vlny lpyrrolidonu a vlhká jáidrai se zasypávají celkem 5 kg zásypu, obsahujícího 0,5 kg talku a 4,5 kg laiktoisy. Po< postřiku ia, zásypu se na potřebnou dobu zapojí přívod teplého sušicího vzduchu. Jednotlivé operace, tj. zasypávání taikemi, postřik, zásyp a sušení, se střídají, až do (Spotřebování ce 1 éh o množství mater i á lu. Na takto získané mlkroformy se nanese roztok 900 g šelaku v 8100 g ethanolu. Po vysušení se získá asi 32 kg pevných lékových imiíkraforem s obsahem trinitrátiu glycerolu, jehož rychlost uvolňování je zpom^lemia. Mitkroíormy jsou určeny k plnění do tvrdých želatťnových kapslí. Sypná hmotnost 900 až 1100 kg/mí⁵. Za 1 ’h se uvolní 5 až 30' % trinitrátu glyceirolu, za 3 h 20 až 60 % a za 6 h 50 -až 100 %.

Příklad 5

Do dražovacího kotle se umístí 15 kg krystalů saichairosy o velikosti částic 0,4 až 0,6 milimetrů. Na tyto krystaly se postupně nastříkává vysokotlakým čerpadlem 28,6 kg 7í°/oiního ethanolického roztoku póly vin,ylpyirrhlldioinu. Před každým nástřikem se částice prošypou mástkem. Celkem se spotřebuje 0,3 % hmotn. mastku, vztaženo na hmotnost násady. Po nástřiku se postupně zasypává směsí mastku a laiktosy (která obsahuje 10 % hmotn. trinitrátu glycerolu.) v hmotnostním poměru 1 : 1. Spotřebuje se celkem 25 kg směsí. Vzniklé mikroformjy obsahují asi 3 % hmotn. účinné látky a mají velikost míezi 0,8 až 1 mim. Sypná hmotnost je 900 až 1100 kg/m³. Retardace se zajistí šelalkovolu vrstvou. Použije se k tomu 3 % hmíotn, (vztaženo nia hmhtnost mikrodražé) 10j°/omího eťhanolického roztoku, šelaku. Vzniklá miikrodražé uvolňují účinnou látku v itdmito rozmezí: za 1 h 10 až 25 °/o, za 2 h 20 až 95 %, za 4 h 35 až 60 % a za 8 h 60 a ž 9 0 %.

Příkl a' d 6

IDo dražovacího kotle se umístí 15 kg krystalů saichairosy o velikosti částic 0,6 až 0,75 milďmietrů. Na krysťaly se nastříkává postup,ně 47,14 kg 7%ního ethanolického roztoku polyivlhylpyrrolidouu. Před každým nástřikeimi se cukr a pak vznikající mikročástice zasypávají mastkem, přičemž celková jeho spotřeba je 0,5 % hmotn., vztaženio na hmotnost původní násady. Po nástřiku se vždy provede zásyp směsí 16,7 kg diinitrátu izosorbitu a laktosy v hmotnostním pioiměru 1:1a 6,6 kg mastku, až do spotřebování zásypu. Vzniknou mikročástice o průměrné velikosti 0,8 až 1,0 mih a sypné hmotnoisti 900 až 1Ϊ0Ο kg/m³. Vzniklé mikročástice se ve fluidnítm zařízení potáhnou 8 % hmotn. (vztaženo na hmotnost mikročástic) míethylmethiakrylátové pryiskyřice>, rozpuštěné ve směsi isopropylalkoholu s acetonem v objemovém poměru 1:1, ve formě 10°/ouího roztoku. Tím je zajištěna vhodná rychlost uvolňování účinné látky, <a to za 1 h 25 až 40%, za 2 h 35 až 50'%, za h 50 až 70 % a za 6 h 70 až 95 %.

Příklad 7

Do dražovacího- kotle se umístí 20 kg granulátu, připraveného· konvenčním¹ způsobem, s obsahem 50 % hmotn. indomeťbacinu. Granulát musí mít velikost částic mezi 0,6 až 0,8 mim. Granule rotující v dražovacím kotli se nejprve prosypou· mastkem, poté se ovlhčí 5%ním roztokem polyvinylpyrrolidonu v ethanolu a zasypou zásypem, složeným z 5,85 kg jemine rozpráškovaného indomethacinu a. 5,15 kg škrabu. Tyto operace se vždy po odpaření rozpouštědla opakují. Spotřebuje se celkem 200 g mastku, 30 kg ethiano'lického roztoku polyvinylpyrrolidonu a 10 kilograimů zásypu. Vzniknou mikročástice s obsahem asi 50 % hmotn. indomethacinu. Velikost se pohybuje v rozmezí 1,0 až 1,2 milimetrů, sypná hmotnost v rozmezí 850 až 1050 kg/m³ Tyto částice se pak opatří 3 % hmloflin. povlaku methylmethakrylátu, vztaženo nia hmotnost mikroč ástiic. Povlak se nanáší poléváním částic v dražovacím kotli nebo postřikem ve fluidním zařízení, přičemž se použije 5%iního roztoku methylmethákrylátové pryskyřice ve směsi acetonu a ethanolu v objemovém poměru 1 : 1. Ocitaná látka z takto vzniklých částic se pak uvolňuje v závislosti na čase takto: za 1 h až 30 %, za 3 h 20 až 60 %, za 6i h 50 až 100 %.

Příklad 8

Do dražovacího kotle se vnese 15 ikg .krupice o velikosti částic 0,3 až 0,5 mim, která se napustí roztokem solí oligobiogenních prvků. Po* vysušení teplým vzduchem se krupice ovlhčí slunečnicovým olejem, zředěným dichlorměthanem v objemovém poměru 2 : 1. Pak se hmota v dražovacím kotli zvlhčí prostým sirupem -a zasype zásypem, obsahujícím škrob, práškový cuikr a mastek v hmotnostním poměru 3:6:1. Po odsušení se tyto operace v uvedeném pořadí opakují, celkem 15krát až ZOkrát. Celková spotřeba je 1 litr směsi slunečnicového oleje a dichlcirmelthanu, 15 kg prostého strupu a 7 kilogramů zásypu. Získané kulcvité mikročástice mají velikost mezi 0,5 až 0,7 mtn a sypnou hmotnost 950 až 1150 kg/imi³ Tyto mikročástice se ještě opatří ochrannou vrstvou hydroxypropylimethylcelulCisy o hmotnosti 5 %, vztaženo na hmotnost částic. Hyd'roixypropyl^lmethylcelulasa se nanáší ze 4°/oiního roztoku ve směsi ethanolu a dichlormiethaniu v objemovém poměru 1 : 1, -a to buď poléváním v dražovacím kotli, nebo hanášením fluidním způsobem. Vzniklé mlik218998 rOč ástfoe -se mu sí rozpadat pod le C S N ΘΘ 4031 do 15 min. Jsou určeny jako přída-

Claims

1. Způsob výrolby sférických částic na bázi alespoň jedné fanmiakodynami-cky indiferentní -a/inebo účinné látky, určených zejména pria perorální aplikaci, vyznačující se tím, že se za stálého pohybu nejprve přidává alespoň k jedné farmakodynsimiitcky Indiferentní a/nebo účinné látce, o velikosti částic 0,3 až 1,5 mm, alespoň jedna fyziologicky me-škodná minerální a/nebo 'Organická kluzná látka a/nebo její roztok a/nebo její disperze, v množství 0,1 až 3 % hmotn., vztaženo na hmotnost násady, potom, se tato směs zvlhčí rozpouštědlem nebo směsí rozpouštědel nebo roztokem pojivá a/nebo účinné látky, načež se přidává zásyp, tvořený farmakodymamieky indiferentním a/nebo účinným minerálním a/nebo organickým plnivem nebo mfěsí takového plniva alespoň s jednou účinnou látkou pevné či tekuté veik do krmných směsí pro výživu hospodářských zvířat.

vynálezu konzistence nebo alespoň s jednou fairmako»dynamicky účinnou látkou, s velikostí částic od 10 do 100 <um, v množství od 1 do 10-% hmicitn., vztaženo na hmotnost původní násady, přičemž sled těchto operací se opakuje až do dosažení požadované velikosti částic a/nebo požadovaného obsahu účinné složky, či účinných složek, za průběžného nebo závěrečného odstraňování těkavých podílů.

2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se částice v kterékoli fázi výroby opatřují alespoň jednou Ochrannou vrstvou a/nebo vrstvou řídicí rychlost a/nebo způsob uvolňování účinné látky nebo látek.

3. Způseb podle bodu 1 vyznačující se tím, že se přídavek kluzné látky k výchozími částicím a jejich zvlhčení provádí současně v jediné operaci.