CS217195B1 - Způsob výroby lobelaninu - Google Patents

Description

Jako tzv. fyziologické podmínky jsou míněny hodnota pH se udržuje tlumivým roztokem a reakce paprsky.

teplota 10 až 30 °C a pH 3 až 5. Stálá se urychluje ozařováním ultrafialovými

Jednou z hlavních překážek při využití této syntézy lobelaninu v širším technickém měřítku je nesnadná příprava glutardialdehydu, jeho nestálost, obtížná izolace a složité analytické stanovení. V knize Syntetická léčiva (ČSAV Praha 1954) komentují autoři Budě šínský a Protiva dosavadní zkušenosti poznámkou ... tato metoda nemá zatím vyhlídky na technickou realizaci pro špatnou přístupnost a hlavně nestálost glutarového dialdehydu.. 217195

Dosavadní nesnáze syntézy lobelaninu z kyseliny benzoyloctová nebo jejího esteru, methylaminu a glutardialdehydu, ve vodném prostředí za tzv. fyziologických podmínek, tj. při teplotě 10 až 30 °O, pH 2 až 5, v přítomnosti tlumivého roztoku popř. za ozařování ultrafialovými paprsky, se podařilo odstranit způsobem podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se jako látky poskytující glutardialdehyd používá 2-alkoxy-2,3-dihydropyranu vzorce •OR v němž značí R alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, s výhodou 1 až 3 atomy uhlíku.

2-Alkoxy-2,3-dihydropyran výše uvedeného obecného vzorce představuje cyklický poloaoetál tautomérní formy glutarového dialdehydu. Lze jej připravit známým způsobem adicí akroleinu na příslušný alkylvinylether R-0-CH=CH₂·

Alkoxydihydropyrany jsou na rozdíl od glutarového dialdehydu neobyčejné stálé a lze je libovolně dlouho uchovávat, destilovat, vystavovat vlivu vzdušného kyslíku, teplu, světlu atd. To má samozřejmě z technického hlediska řadu výhod, které umožňují snadnou realizaci cyklizační kondenzace na lobelanin v jediném reakčním stupni, v jedné reakční nádobě a v libovolném měřítku.

Celkový postup při cyklizační kondenzaci za tzv. fyziologických podmínek, při které vzniká požadovaný lobelanin, je velmi jednoduchý, Alkoxydihydropyran se přidává přímo do vodného reekčního prostředí spolu s kyselinou benzoyloctovou a methylaminem. Místo kyseliny benzoylootové je možno použít některého jejího nižšího alkylesteru, s výhodou methyl- nebo ethylesteru, které se velmi snadno zmýdelňují na volnou kyselinu. Tlumivým roztokem, s výhodou oitrátovým, se reguluje pH v rozmezí 2 až 5 a teplota se udržuje mezi 10 až 30 °C. Ozařování ultrafialovými paprsky urychluje průběh reakce, která je snadno kontrolovatelná a poskytuje velmi dobré výtěžky.

Příklady provedení

1. Směs 165 g kyseliny benzoyloctové, 30 g hydrochloridu methylaminu, 5' g 2-ethoxy-2,3-dihydropyranu a roztoku 60 g NaOH v 900 ml vody se za míchání okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 5, načež se za stálého míchání přidá postupně 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíková, 230 g kyseliny citrónové, 840 ml vody a po vyčeření 87,6 g NaOH ve 400 ml vody. Teplota se udržuje na 10 °C. Výsledné pH roztoku je,3 až 4. Za ozařováni ultrafialovými paprsky se teplota zvolna nechá vystoupit na 20 až 30 °C. Tím se urychlí průběh reakce. Reakční směs se nechá stát 48 hodin při uvedené teplotě. V této době se vyloučí krystalický hydroohlorid lobelaninu, který se odsaje. Výtěžek 60 až 65 g,

t. t. 172 až 174 °C.

2. V roztoku 60 g NaOH v 900 ml vody se rozpustí 198,5 g benzoyloctanu ethylnatého a po několika hodinách stání se pH roztoku upraví na 5 (při 10 °C) přídavkem malého množství koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Na to se přidá roztok vzniklý rozpuštěním 51 g 2-ethoxy-2,3-dihydropyranu a 30 g hydrochloridu methylaminu v roztoku 230 g kyseliny citrónové v 1 240 ml vody a nakonec při teplotě 10 °C roztok 88 g NaOH v 400 ml vody. Reakční směs se po úpravě pH na hodnotu 3 až 4 (koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou) ozařuje ultrafialovými paprsky a teplota se zvolna zvyšuje na 24 až 25 °C. Reakce se projevuje vývojem C0₂ a vylučováním hydrochloridu lobelalninu ve formě oleje, který po několika hodinách začne krystalovat. Reakční směs se nechá stát 24 hodin při uvedené teplotě a potom ještě dalších 24 hodin při teplotě 0 až 5 °C. Tím dojde k úplnému vyloučení hydrochloridu lobelaninu v krystalické formě. Vyloučené krystaly se odsaji a promyjí směsí aoeton-ether (1:1). Získá se 63 g hydrochloridu lobelaninu s t. t. 172 až 175 °C.

3. Kyselina benzoyloctová (165 g) se rozpustí v roztoku 60 g NaOH v 900 ml vody, načež se přidá roztok vzniklý rozpuštěním 51 g 2-oktyloxy-2,3-dihydropyranu a 30 g hydro chloridu methylaminu v roztoku 230 g kyseliny citrónové v 1 240 ml vody. Reakční směs se po úpravě pH na hodnotu 3,9 (koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou) ozařuje ultrafialovými paprsky při udržování teploty v rozmezí 23 až 29 °C. Další postup je obdobný jako v předcházejících příkladech.

4. 198 g benzoyloctanu ethylnatého se rozpustí v roztoku 60 g NaOH v 900 ml vody a nechá se stát v klidu 12 hodin při teplotě místnosti. Potom se po ochlazení na 10 °C opatřně okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 5, a přidá se roztok g 2-isobutoxy-2,3-dihydropyranu a 30 g hydrochlorldu methylaminu v roztoku 230 g kyseliny citrónové a 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 840 ml vody. Po úpravě teploty na 10 °C se upraví pH roztoku na hodnotu 3 až 4 pomocí roztoku 88 g NaOH ve 400 mililitrech vody. Za ozařování ultrafialovými paprsky se nechá teplota reakční směsi vystoupit na 25 °C a déle se pokračuje jako v předcházejících příkladech.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Způsob výroby lobelaninu z kyseliny benzoyloctové nebo jejího esteru, methylaminu a glutardialdehydu, ve vodném prostředí za tzv. fyziologických podmínek, tj. při teplotě 10 až 30 °C, pH 2 až 5, v přítomnosti tlumivého roztoku, popř. za ozařování ultrafialovými paprsky, vyznačující se tím, že se jako látky poskytující glutardialdehyd používá 2-alkoxy-2,3-dihydropyranu vzorce