CS212630B1 - Amidy kyseliny 7-ethyl-4-(4-ethylfenyl)-2,3-dibrom-1-naftyloxyoctové - Google Patents

Abstract

Amidy kyseliny 7-ethyl-4-(4-ethylfenyl)-2,3-dibrom-1-naftyloxyoctové obecného vzorce I, primárního nebo sekundárního aminu e přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku, nebo zbytek cyklopentylaminu. Létky se připravují z kyseliny 7-ethyl-4-(4-ethylfenyl)-2,3-dibrom-1- -naftyloxyoctové reakcí chloridu kyseliny s amoniakem nebo přísluSnými aminy. Látky obecného vzorce I o výše uvedeném významu r’ vykázaly ve screeningovém hodnocení antineoplastický účinek při p. o. as. c. aplikaci u adenokarcinomu mléčné žlázy.

Description

Vynález se týká amidů kyseliny 7-ethyl-4-(4-ethylfenyl)-2,3-dibrom-1-naftyloxyootové obecného vzorce I,

(I) ve kterém r’ značí aminoskupinu, zbytek primárního nebo sekundárního aminu s řetězcem přímým nebo rozvětveným, obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku, nebo zbytek eyklopentylaminu.

Látky obecného vzorce I o výše uvedeném významu r' vykázaly při biologickém hodnoceni u zvířat s transplantovanými nádory antineoplastický účinek, v souhlase s již dříve zjištěnými účinky u skupiny strukturně podobných látek (viz např. AO č. 203 291) a jsou tedy potenciálními chemoterapeutiky lidských nádorových onemocněni. Pro stanovení protinédorového účinku byly použity samice myší kmene H (Rosice) o hmotnosti 20 až 28 g s transplantovanými solidními nádory HK a ascitickými nádory Sa a Kr 2 a infantilní krysy kmene Wistar Konérovice, jejichž hmotnost při transplantaci Yoshidova nádoru činila 50 až 60 g.

Zkoumané látky byly aplikovány zvířatům p. o. nebo s. c. v denní dílčí dávce 50 nebo 100 mg/kg, suspendované ve vodě a to u solidního a ascltického nádoru 8x a v případě Yoshidova nádoru 5x. Výsledky pokusů, ve srovnání se skupinou neléčenou byly hodnoceny t-testem na snížení velikosti nádoru nebo na prodloužení přežití. Látky obecného vzorce I o výše uvedeném významu R vykázaly ve sledovaném dávkovém rozmezí antineoplastický účinek při obou způsobech aplikace, přičemž vliv látek na zmenšení velikosti nádoru se pohyboval v průměru mezi 10 až 20 % a nebyl statisticky významný. Sledované látky však vykázaly stát. významný vliv na prodloužení života léčených zvířat, ve srovnání s neléčenou kontrolou a jejich účinek lze považovat za specifický u adenokarcinomu mléčné žlázy HK. Tak např. amid kyseliny 7-ethyl-4-(4-ethylfenyl)-2,3-dibrom-1-naftyloxyoctové vykázal při s. c. aplikaci dávky 50 mg/kg prodloužení života statisticky signifikantně o 37 % u nádoru HK.

Podobně diethylamid kyseliny 7-ethyl-4-(4-ethylfenyl)-2,3-dibrom-1-naftyloxyoctová vykázal v téže dávce prodloužení přežití o 35 %; n-butylamid kýseliny 7-ethyl-4-(4-ethylfenyl) -2,3-dibrom-1-naftyloxyootové v dávce 100 mg/kg podané p. o. prodloužil stát. významně přežiti zvířat s nádorem HK o 34 ΐ, isobutylamld kyseliny 4-ethyl-4-(4-ethylfenyl)-2,3-dibrom-1-naftyloxyootové v téže dávce podané p. o. o 20 % a cyklopentylamid kyseliny 7-ethyl-4-(4-ethylfenyl)-2,3-dibrom-1-naftyloxyoctové v dávce 50 mg/kg s. e. prodloužil přežití zvířat s nádorem HK o 27 % a současně snižoval v téže dávce velikost nédoru Kr 2 a Sa 37 o 25 % při současném statisticky významném prodloužení přežití o 30 %.

Látky obecného vzorce I o výše uvedeném významu R^ jsou rovněž cennými meziprodukty pro přípravu dalších farmakologicky účinných látek, zvláště pak látek s antineoplastickým účinkem.

Látky obecného vzorce I, ve kterém R¹ mé výše uvedený význam, se podle vynélezu připravují z látky obecného vzorce II, ve kterém R^ značí hydroxylovou skupinu,

(II) která se převede reakcí s 1 až 2 molekvivalenty thionylchloridu v inertním prostředí ohlorovaného nebo aromatického rozpouštědla na látku obecného vzorce II, ve kterém R značí atom chloru, které se kondenzuje s přebytkem amoniaku příslušného primárního nebo sekundárního aminu, s řetězcem přímým nebo rozvětveným, obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku, nebo s cyklopentylaminem, v prostředí inertního rozpouštědla, výhodně v benzenu, při teplotách od 20 °C až do teploty varu reakční směsi.

K přípravě látek obecného vzorce I o výSe uvedeném významu R¹ lze použít i jiných metod běžně používaných v organické preparativní chemii k přípravě amidů, např. karbonyldiimidazolové, cyklohexylkarbodiimidové nebo azidové metody; tyto postupy jsou však ve srovnání a chloridovou metodou ekonomicky náročnější a pracnější.

Látka obecného vzorce II, ve kterém R značí hydroxyskupinu, je létka známá a snadno připravitelná (autorské osvědčení 203 291).

Podrobnější údaje o přípravě létek obecného vzorce I o výše uvedeném významu r' vyplynou z následujících příkladů provedení, které však rozsah vynálezu nikterak neomezují.

V příkladech uvedené teploty tání byly stanoveny na Koflerově bloku a nejsou korigovány.

Přikladl

Amid kyseliny 7-ethyl-4-(4-ethylfenyl)-2,3-dibrom-1-naftyloxyoctové

K suspenzi 9,84 g (20 mmol) kyseliny 7-ethyl-4-(4-ethylfenyl)-2,3-dibrom-1-naftyloxyoctové v 50 ml benzenu se přidá 2,62 g (22 mmol) thionylchloridu a 0,1 ml dimethylformamidu a reakční směs se refluxuje 4 hodiny. Po oddestilovéní těkavých složek ve vakuu vodní vývěvy se olejovítý odparek rozpustí ve 20 ml benzenu a do vzniklého roztoku se zavádí plynný amoniak při teplotě 20 až 25 °C až do nasyceni. Poté se reakční směs refluxuje 1 hodinu a po ochlazení se zahustí ke krystalizaci. Surový krystalizét se přečisti krystalizaoi ze směsi chloroforni-methanol (1:1) a získé se létka o t. t, 202 až 204 °C.

Příklad 2

Diethylamid kyseliny 7-ethyl-4-(4-ethylfenyl)-2,3-dibrom-l-naftyloxyoctové

K suspenzi 9,84 g (20 mmol) kyseliny 7-ethyl-4-(4-ethylfenyl)-2,3-dibrom-l-naftyloxyoctové v 60 ml tetrachlormethanu se přidé 2,62 g (22 mmol) thionylchloridu a 0,1 ml dimethylformamidu a reakce se provede stejným způsobem jako v příkladu 1. Olejovitý odparek chloridu kyseliny 7-ethyl-4-(4-ethylfenyl)-2,3-dibrom-1-naftyloxyoctové se rozpustí v 20 ml benzenu a přidé se po kapkách 5 ml diethylaminu a reakčni směs se refluxuje po dobu 2 hodin.

Po ochlazení se ponechá v chladničce samovolně vykrystalovat surový produkt, který se přečistí krystalizaoi ze směsi ehloroform-ethanol (1:5) a získá se látka o t. t. 102 až ,04 °C.

Obdobným způsobem za použití příslušných aminů se připraví n-butylamid kyseliny 7-ethyl-4-(4-ethylfenyl)-2,3-dibrom-l-naftyloxyoctové, t. t. ,20 až 122 °C (methanol), cyklopentylamid kyseliny 7-ethyl-4-(4-ethylfenyl)-2,3-dibrom-l-naftyloxyoctové, t. t. ,56 až 158 °C (ehloroform-ethanol) a isobutylamid kyseliny 7-ethyl-4-(4-ethylfenyl)-2,3-dibrom~1-naftyloxyoctové, t. t. 139 až 141 °C (methanol).

Claims (6)

1. Amidy kyseliny 7-ethyl-4-(4-ethylfenyl)-2,3-dibrom-l-naftyloxyoctové obecného vzorce I, ve kterém E? značí aminoskupinu, zbytek primárního nebo sekundárního aminu s přímým nebo rozvětveným alkylovým řetězcem, obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku, nebo zbytek cyklopentyleminu.

2. Amid kyseliny 7-ethyl-4-(4-ethylfenyl)-2,3-dibrom-1-naftyloxyoctové.

3. Diethylamid kyseliny 7-ethyl-4-(4-ethylfenyl)-2,3-dibrom-1-naftyloxyoctové.

4. n-Butylamid kyseliny 7-ethyl-4-(4-ethylfenyl)-2,3-dibrom-1-naftyloxyoctové.

5. Isobutylamid kyseliny 7-ethyl-4-(4-ethylfenyl)-2,3-dibrom-1-naftyloxyoctové.

6. Cyklopentylamid kyseliny 7-ethyl-4-(4-ethylfenyl)-2,3-dibrom-1-naftyloxyoctové.