CS212218B2 - Method of producing the new steroids of the pregnane series substituted in the position 17 - Google Patents
Method of producing the new steroids of the pregnane series substituted in the position 17 Download PDFInfo
- Publication number
- CS212218B2 CS212218B2 CS79567A CS56779A CS212218B2 CS 212218 B2 CS212218 B2 CS 212218B2 CS 79567 A CS79567 A CS 79567A CS 56779 A CS56779 A CS 56779A CS 212218 B2 CS212218 B2 CS 212218B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- group
- alpha
- hydroxy
- mixture
- Prior art date
Links
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N pregnane group Chemical group [C@@H]12CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC[C@H]1[C@H]2CCC2CCCC[C@]12C JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N 0.000 title claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 3
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- -1 steroids) Chemical class 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLCJOAMJPCOIDI-UHFFFAOYSA-N 1-(butoxymethoxy)butane Chemical compound CCCCOCOCCCC QLCJOAMJPCOIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDWQLICBSFIDRM-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoropropane Chemical compound CCC(F)(F)F KDWQLICBSFIDRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZCMOJQQLBXBKI-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxy-2-methylpropane Chemical compound CC(C)COC=C OZCMOJQQLBXBKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKQFBUMLBKKLLP-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxybut-1-ene Chemical group CCOCCC=C DKQFBUMLBKKLLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000008067 Cucumis sativus Species 0.000 description 1
- 235000010799 Cucumis sativus var sativus Nutrition 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- YSZIKASBTVUPAZ-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;methyl hydrogen sulfate Chemical compound O=C.COS(O)(=O)=O YSZIKASBTVUPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical group COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDRTVPCFKSUHCJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;potassium Chemical compound [K].[H][H] BDRTVPCFKSUHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960001917 prednylidene Drugs 0.000 description 1
- WSVOMANDJDYYEY-CWNVBEKCSA-N prednylidene Chemical group O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](C(=C)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WSVOMANDJDYYEY-CWNVBEKCSA-N 0.000 description 1
- 150000003128 pregnanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- SONHXMAHPHADTF-UHFFFAOYSA-M sodium;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [Na+].CC(=C)C([O-])=O SONHXMAHPHADTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 235000013522 vodka Nutrition 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B60—VEHICLES IN GENERAL
- B60W—CONJOINT CONTROL OF VEHICLE SUB-UNITS OF DIFFERENT TYPE OR DIFFERENT FUNCTION; CONTROL SYSTEMS SPECIALLY ADAPTED FOR HYBRID VEHICLES; ROAD VEHICLE DRIVE CONTROL SYSTEMS FOR PURPOSES NOT RELATED TO THE CONTROL OF A PARTICULAR SUB-UNIT
- B60W2510/00—Input parameters relating to a particular sub-units
- B60W2510/10—Change speed gearings
- B60W2510/107—Temperature
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B60—VEHICLES IN GENERAL
- B60W—CONJOINT CONTROL OF VEHICLE SUB-UNITS OF DIFFERENT TYPE OR DIFFERENT FUNCTION; CONTROL SYSTEMS SPECIALLY ADAPTED FOR HYBRID VEHICLES; ROAD VEHICLE DRIVE CONTROL SYSTEMS FOR PURPOSES NOT RELATED TO THE CONTROL OF A PARTICULAR SUB-UNIT
- B60W2720/00—Output or target parameters relating to overall vehicle dynamics
- B60W2720/10—Longitudinal speed
- B60W2720/106—Longitudinal acceleration
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby nových steroidů pregnanové řady substituovaných v poloze 17
Vynález se týká způsobu výroby nových steroidů pregnanové řady substituovaných v polo’ze 17, způsobu jejich výroby a jejich použití·
Jak známo, vyrábějí se protizánětlivě účinné 11 beta-hydroxysteroidy (například korti* koidy: hydrokortizon, prednisolon, dexamethazon, betaaethazon, prednyliden, triamcinolon, flucinolon nebo fluradrenalon) pomocí velmi nákladné mnohastupňové parciální syntézy z přirozeně se vyskytujících steroidů (například z diosgeninu), které lze získávat stále obtížněji v dostatečných množstvích· Při mnohastupňové syntéze těchto sloučenin je mikrobiální zavádění 1 lbeta-hydroxyskupiny do skeletu steroidů zpravidla nejnákladnějším a nejztrátovějším krokem syntézy·
V roce 1966 byl vyvinut způsob, pomocí něhož se může podstatně zvýšit výtěžek u llbeta-hydroxylace 11-desoxy-17alfa-hydroxysteroidů pregnanové řady, jestliže se 17alfa-hydroxyskupina zesterlfikuje, poté se hydroxyluje houbami druhu Gurvularia a získané llbeta-hydroxy-17alfa-acyloxysteroidy se znýdelní (německý patent Č. 1 616 599)·
Acylace 17-hydroxyskupiny je však značně nákladná a výtěžky při tom získané jsou často neuspokojivé·
Obtížná je také hydrolýza 11beta-hydroxy-17alfa-acyloxysteroidů, neboť se nejčastěji tvoří vedlejší produkty, a získané produkty vyžadují tedy nákladné čištění, které je značně ztrátové, aby odpovídaly kritériím čistoty nezbytným pro účinné látky léčiv.
Nyní bylo zjištěno, že se způsob 11beta-hydroxylace steroidů může podstatně zlepšit, když se pro mikrobiální reakci použijí místo 11-desoxy-l7alfa-acyloxysteroidů jako výchozí 212218
O sloučeniny steroidy obecného vzorce I,
ve kterém znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu,
X atom vodíku, atom fluoru nebo methylovou skupinu, ϊ atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhLíku,
Z (tom vodkku nebo methylovou slupinu,
V methylenovou skupinu,
Rj alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě přerušenou atomem kyslíku, a
Rg atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obalující 1 až 6 atomů uhLíku, nebo
Rj, a R2 společně trimethylenovou nebo tetramethylenovou skupinu v případě, kdy
X je hydroKyskupina nebo C1|-C6-álkánoyloxyskupiná.
Alkylovou skupinou Rj nebo R2 steroidů výše uvedeného obecného vzorce I. může být například alkylové skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou s rovným řetězcem. Vhodnými alkyloiými skupinami Rj nebo Rg Jsou například propylová ' skupina, butylová skupina, isopropylová skupina, sekvbutylová skupina nebo zejména methylová skupina a ethylová skupina. Alkylovou skupinou přerušenou atomem kyslíku může s výhodou být skupina, která má 3 až 6 atomů uhlíku. Takovými skupinami jsou například 2-álíoxyetUylenové skupiny, jako 2-methoxyethylenová skupina nebo 2-etUoxyetUylenová skupina.
Steroidy obecného vzorce I uvedeného výše se podle vynálezu vyrábějí tak, že se steroid obecného vzorce II nebo steroid obecného vzorce III,
(II)
(III) kde
X, V a Z mají stejný význam, jak udáno u obecného vzorce I a R3 álkánoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
X* znamená atom vodíku nebo álkanoyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.a se uvádí do reakce s acetalem obecného vzorce IV (IV)
RgCHÍOR])2 nebo s vinyletherem obecného vzorce V,
R^H^CH-OR! (V) v kterýchžto obecných vzorcích IV a V
Rj a R2 mají stejný význam, jak udáno u obecného vzorce I, a
R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo společně s R, představuje trimethylenovou skupinu nebo ethylenovou skupinu v případě, že Ϊ je hydroxyskupina nebo Oj-Cg alkanoylová skupina, popřípadě se zmýdlní esterové skupiny vzniklé sloučeniny obecného vzorce I a 3beta-hydroxyskupina se zoxiduje za - současné isomerizace Δ- dvojné vazby·
Acctylace se může provádět za podmínek, které jsou samy o sobě známy· /1975/ 2 786, J· Chem· Soc·, /c/ /1974/ 431, a J· Aíi· Chem· Soc· H, ' 1 239 /1952/)·
Tak se mohou například stlrcidy obecných vzorců II nebo III nechat zrušovat s acetalem obecného vzorce IV v přítomnost kyselých katalyzátorů, například kyseliny chlooisté, kyseliny p-tduensulfonové nebo s výhodou ' s - kysličníkem, fosfore črým· Tato reakce se může provádět v nepřítomnoti dalěích rozpouštědel - - nebo v přítomno o ti inertních , rozpouštědel (chloroformu, mHh^y^l^i^c^c^h^c^iridu, tetrachlorethanu, tltrachCorílthanu, toluenu, ' dl^hy^^™, tetrthydroluranu, dioxanu atd.)· Reakce se obvykle provádí při reakční teplotě -20 až -+50 °C a hodí se předevěím pro výrobu takových steroidů obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená atom vodíku·
Jinak lze steroidy obecných vzorců II nebo III nechat také zreagovat s vinyletherem obecného vzorce V· Tato reakce se provádí s výhodou v jednom ze shora uvedených inertních rozpouštědel za přísady kyselých katalyzátorů (kyseliny percchooisté, p-tclulnsullcncvé, methunsulfonové atd·)· S výhodou se reakce provádí při reakční teplotě -20 až 100 °C·
Pro dosažení optimálních výtěžků je vhodné, když se reakční parametry při předběžných pokusech, které jsou pro odborníka běžné, mění·
Odborník nemohl předvídat, že se terciární a přiUm stericky bráněná 17alfa-hydroxyskupina stlicidů obecného vzorce II nebo III nechá prakticky kvaatitativně acetylovat·
Popřípadě navazující z^^enění se provádí za obvyklých podmínek tím, že se získané produkty ve vodném nebo alkoholickém roztoku nechají zreagovat s bazickými katalyzátory (hydroge^^^^ianem draseliým, uhOičilnnem sodným, uhličítannem draselrým, hydroxidem sodným, natrummathylátem apod.)·
Popřípadě následnici oxidace 3beta-hydrcxyskupiny se provádí za současné iuomerizlcl Δ5 dvojné vazby, například za podmínek, které jsou dobře známy pod pojmem Opppnauerova oxidace·
OOzzláŠtě dobře se daří popřípadě následnicí umdeenёnn, oxidace a iuomeeizlce, když se sloučeniny získané ze sterOi^dů obecného vzorce III nechaj zrušovat s kulturou Species Flalcbactlril.m dehydrogenι^ts·
Získané produkty způsobu se neecM^Í potom za podnínek, které jsou známy pro výrobu
I 1beta-hydroxy-l7alfa-acyloxysteroidů (německý patent č· 1 618 599) hydroplovat v poloze
II beta·
Po , hydroxlaci se může lCltl0clá skupina v poloze 17 kvalitativně štěpiti·
Toto štěpení se provádí za podmínek, která se používají konvenčně pro hydrolýzu nebo alkoholýzu acetalů. Tak se mohou například štěpit sloučeniny tíí, íe se nechají zreagovat v nízkém alkoholu, jako ^^βηο^ nebo ethanolu nebo v organickém rozpouštědle obsahujícím vodu, jako glykolmonoomethyetheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethylformamidu,- dimíthflsulfoxidu, triímidu kyseliny hexamethllosforečné, acetonu s minerální kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, fosforečnou, chóristou, kyselinou sulfonovou, jako p-toluensulfonovou, silně kyselou karboxylovou kyselinou, jako kyselinou mravenní, octovou, trifluoroctovou, kyselým iontoměničem nebo Lewisovou kyselinou, jako fluoridem boritým, chloridem zinečnatým, bromidem zinečnatým nebo chloridem titaničttm.
Nové sloučeniny obecného vzorce 1 jsou nejen cenné mmzip^di-ucty, nýbrž vyznačuj se kromě toho dobrou farmakologickou účirnnstí, která často převyšuje farmakologickou účinnost 17alfv-hyiroχysloučneie obecného vzorce II, popřípadě jejich esterů, a vyznačuj se často příznivou Ííso^íívcí - mmzi požadovanou účinností a nežádoucími vedlejšími účinky.
N^s^t_<^(iυ^lj^<^:í příklady provedení slouží k objasnění vynálezu.
Příklad 1
a) 21,63 g 3betv,21-iivceto)y-17alaahУidroJy'’-5-pregeen-20-oeu se rozpuutí ve 150 ml bezvodého íeUhrlenchloridu a 100 ml bezvodého fprralde]hyddimíethУaaetιalu. Potom se roztok ochladí vodou a vnese se do ' něj směs 21,6 g kysličníku fosforečného a 43 g křemeHny a míchá se jednu hodinu při teplotě' místnost. Potom se reakční směs zfiltruje a zbytek se poo- metthrlenchloridem, k filtrátu se přidává trieUyrltmin aí do dosažení hodnoty pH 9 a zahustí se ve vakuu. Zbytek se p^^^krtyst^a^izuje ze směsi methanolu a meethlenclh.oridu - a získá se 22,68 g 3betal21-iiacβSo:y17 17afaameehOo:ymnthoxy-5-pregenn-20-onu teploty tání 182 aí 184 °C.
b) 21itrseá Etlenm(ayeroev baňka s 1 lireeí sterilního živného roztoku, obsahnuícího 0,3 % -kvasničného extraktu, 0,3 % kukitfičného extraktu a 0,2 % glukózy - nastaveno na pH = 7,0 - se očkuje suchou kULturou Flavoevctnrlιm dehydrogenans ATCC 13 930 a při 30 °C se dva dny protřepává při 175 otáčkách za minutu.
Erlenmayerova baňka o obsahu 500 ml s 85 í. stejného živného prostředí se očkuje 10 ml k^u-tivační kultury Flvvoeacterlm dehydrogenans a při 30 °C se protřepává 7 hodin při 175 otáčkách za minutu. Potom se ke kultuře přidá 5 ml sterilního roztok^O^ g 3beta,21 -diacetoxy-17alfa-íethoxymetho3xy-5-pregnen-20-onu v dimethylformamidu a protřepává se při 30 °C dalších 65 hodin při 175 otáčkách za minutu. Po provedené fermentaci se kultura extrahuje dvak?át 100 ml ethyleechloriiu, extrakt se zahuutí ve vakuu, zbytek se čistí ^гош^^го,^ přes kysličník hlinitý a získá se 402 mg 21-hydroaqr-l 7alfv-rethox,yníethoyy44prreplnenЗ ,20-iiseu s teplotou tání 152 až 153 °C.
c) baňka o obsahu 2 litry s 1 Utecm sterilního živného roztoku, obsahujícího 2 % glukózy a 2 % kukuřičného extraktu - nastaveno na pH 6,5 - se očkuje s propranou suchou kulturou Ctu*tvu.aria lunata NRRL 2 380 a při 30 ' °C 60 hodin se protřepává při 175 otáčkách za minutu.
^01011^^6^^ baňka o - obsahu 500 ml . s 90 ml sterilního živného prostředí, obsahujícího 1,0% kukuřičného extraktu a 1,25% sójového prášku - nastaveno na pH = 6,2 - se očkuje 10 ml - kultivační kultury C^^^^uia^^a lunata a při 30 °C se protřepává 7 hodin při 175 otáčkách za minutu. Potom se přidá ke kultuře 0,6 ml sterilního roztoku 30 mg 21-^31*00X^177,^-retho:>χyníetooyy44preeglnnnЗ ^Q-dionu v dimethyl^:0om^a^:idu a fermentuje se dalších 65 hodin za uvedených podmínek. *
Fermentační kultura se zpracuje jako v příkladu 1b a získá se 27 mg 1 beta,21-dlhydroxy-17alfa-methoxymethoxy-4-pregien-3,20-dionu a teplotou tání 180 až 182 °C.
d) 2,5 g 11bbta,2l-ěih-drox--17af-a-aethoзymethoxy-4-lrtrnβn-3,20-ěionu - se rozpustí ve 40 ml bezvodého mmUhlemchhoridu, ochladí se na 0 °C a doplní se během 15 minut pod argonea roztokem 2,25 ml chloridu titíničitého v 10 ml meUhlecchhoridu· Reakční směs se nechá míchat 90 minut při teplotě aístnosst, potom se přidá 150 ml aatthlanchloridu a 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogemlUhiČittnu sodného, 15 minut se míchá, organická fáze se odděěí, promývá se až do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným a z-hiusí ve vakuu. Zbytek se - přataryšteluje z chloroformu a získá se - 2,19 g l1beta,177tft-21-t.ri^hěroxy-4-prtgctn-3,20-ěiocu s teplotou rozkladu 215 °C. .
Příklad 2
a) 50 g 3beta,2l-dthcetoxy-17afaa-Уddoo2yг-5ppee/pltc-·20-ocu se doplní 50 mg bezvodé kyseliny p-toluensulfonové a 350 ml bezvodého - ochladí se na 0 °C a po přídavku 10 g aetthyviihltthtru se míchá 4 hodiny při 0 °C. Potom se k reakci přidá tritthyl-ain, až se dosáhne hodnoty pH 9 a z-hnutí se ve vakuu* Získá se 58 g 3beta,21-diaceto2χ-17atfft( 1*-methoзχretthoχУ-5-lregntn-20-ocu jako směs diastereomerd s teplotou tání 80 až 118 °C (vzorek překryst^t^l^c^v^ený z methrncolu taje při 132 až 134 °C).
b) Za podmínek příkladu 1 se nechá - zrt-govat roztok 600 mg směsi di-stereoatrů 3beta-21->-ěiαctto:χr-17a1fa-11*-attho:χ-ethoэχr)-5-prerntn-20-onu v 5 ml diaethylf omitaidu, s kulturou Fl.robac^^^ dehydrogenans ATCC 13 930 upraví se a získá se 394 mg 21-0^γ0:Χ-ι177-8--(1z-aetho:χf·thooχ)-4-prtrnen-3,20-ěionu jtko směs diastereoatrd s teplotou tání 166 až 178 °C.
c) Roztok 100 mg směs! di-stereoaerd 21-h-(dΌэχr-177tft-( 1 (-methoxytthoχ-)-4-pregctc-3,20-dionu ve 2 mL diaethylforataidu se ftamtntujt za podmínek popsaných v příkladu 1c kulturou Ctuvuuarit lunet- NRRL, upraví a získá se 105 mg 11bbta,21-ěihyěro:χ--17alft-I( 1 '-rethoxχ-thoxχ)-4-lrtglennЗ,20-diocu jako oltjovité směsi diastereortnů.
Tato směs se doplní 3 ml methanolu a 0,5 ml 2N vodné kyseliny chlorovodíkové a třepe 5 hodin při teplotě aístnossi. Potom se ke směsi přida-í 4 ml vody, пвиич-^^а se nasyceným vodným roztokem hydrogmnhhičittnu sodného, extrahuje dvatoát vždy 8 ml tthyLtnchloridu, organická fýzt se z-hnusí ve vakuu, zbytek se - člsití chroma-tora-fit přes sloupec kysličníku hLinKého a získá se 69 mg 11bbta, 17alfα,21-Iri-ddro7-(-4lptβgntn-3,20-ěionu..s teplotou tání 217 až 219 °C. 4
Příklad 3
-) 10,0 g 21--cttoxy-17alfa-l—drox--4-prtrntn-3,20-ěionu se doplní 13 mg bezvodé p-tolutnsuufonové kyseliny a 130 mi bezvodého aβtthř-·nnhhoriěu, ochladí se na 0 °C a po přídavku 2,3 g aatth-.vinyltthtru se 7 hodin míchá při 0 °C. Reakční směs se zpracuje, jak bylo popsáno v příkladu 2a,a získá se 11,6 g 21-acetooχ-17alfft( 1'-aethOJχy^thoзχ'')-4-prtrnen-3,20-ěiont s teplotou tání 135 až 150 °C.
bj Roztok 0,1 g směsi diasttreoatrů 21-tcetooχ-17alfft( 1*-ae tíhoty thoxy )-4-lrtrntn-3,20-dionu ve 2 m diaethylřomitmLdu se ftrmtntujt z- podmínek popsaných v příkladu 1c kulturou ^^1™^-!·!- lun-ta NRRL 2 380 t-zpracujt st. T-kto získaný 11betaτ21-ěih-droJχ—17atfα1(1*-aβtho:χ-βtho^χ--4-prtgnen-3,20-ěionu se potom h^c^I^'^^lyzu;jt za podmínek popsaných v příkladu 2c a získá . se 78 mg 11bbta>17alf-,21-fcri-ddroxy-4-ptečntn-3,20-ěionu s teplotou tání
217 až 219 °C.
Příklad 4
a) 10,0 g 21-acetoxy-17alfa-řydroxy-4-pregnen-3,20-dionu se nechá zreagovat za podmínek popsaných v příkladu 3a s 2,50 g ethylvinyletheru, zpracuje se a získá se 12,5 g 21-acetoxy-17EaLfa-(l'etthoyretho3Qr)-4-prefinan-3,20-dionu jako olejovitá směsi dlastereomerů.
b) Roztok 0,1 g směsi 21-acetojo-l7a1fa-(1'-et0hoyet0ooy)-4-poegoen-3,20-dioou ve 2 íL di^msthyl^íorm^E^íidu se za . podmínek, popsaných v příkladu 1c hydrolyzuje β kulturou lunata NRRL 2 380, upraví se a získá se 177efa-11*-1etho:oгethtoo)~11Ьbta,21-ditydrh:oy-4-prβgnen-3,20-dihn, který se tydrolyzuje za podmínek popsaných v příkladu 2c, s výtěžkem 63 mg na 11bete,17elfal21-trthydrooy'-41-ρregnen-3,20-dihn s teplotou tání 216 až 217,5 °C.
Příklad 5
a) 10,0 g.21-ecethoy-17elfa·hψdrhoy-4-pregnen-3,20-dionu se nechá zreagovat za podmínek popsaných v příkladu 3a se 4,0 g isobutylvinyletheru, zpracuje se a získá se 13,5 g
21-acetoJO-177efae(1'-lhobutyloJQrethooy)-4-ρre£nen-3,20-dionu - jako olejovitá směsi dbaBtereom^írů.
b) Roztok 0,1 g směsi 21-^00^0)-17Ea1fe-(1*-thojutyho2Qrethoзy)-4-pr·gn·o-3,20-diooj ve 2 ml dim ethylhormemidu se hydrozofluje za podmínek popsaných v příkladu 1c kulturou Ciurvula^a lunata NRRL 2 380, zpracuje se a získá se 11betet21-di0ydoo;o)-177efae-1*-i5objtyloofetho^of )-4-pregnen-3,20-díonu, který se . za podmínek popsaných v příkladu 2c z^delní s výtěžkem 68 mg na 1 1bete,17elfa,21-trthydro2y--4-pregnen-3,20-dionu s teplotou tání 214 až 216 °C (rozklad). r-. . - v
Příklad 6
a) 1,95 g 21-ecethoy-17elfa-^ydrhoy-4-pregnen-3,20-dionu se doplní 5 mg bezvodé p-toluensulfonové kyseliny, 25 ml bezvodého meei-hlcncCh-ori-du . a 3,5 íL dihydropyranu a míchá se 13 hodin při teplotě mstnooti. Reakční směs se zpracuje, jak bylo popsáno v příkladu 3a, a získají se 2,0 g 21-ecethoy-17alfe-(21-tetrtУy0hopзriny1hoy)-4-pгegneo-3,20-dionj jako síísí dietterhóíerй s teplotou tání 185 až 200 °C.
b) Roztok směsi 0,1 g 21-ecethoy-17alfe-(2--tetгthyOhopJO'eny1hoy)-4-poegoeo-3,20-dioou ve 2 ml dimethyioormamidu se hydrojoluje za podmínek popsaných v příkladu 1c ' kulturou Cturvulapia lunata NRRL 2 380, zpracuje a získá - se 11bete,21-ditydohOУ-17alfe-(21-tt0eohydropyoeoylhoy)-4-poegoen-3,20-diho, který se hydrolyzuje za podmínek popsaných - v příkladu 2c s výtěžkem 72 mg na 11beta,17e1fe,21-0itУydro5y-4-pregneo-3,20-dionj s teplotou tání 215 - °C (rozklad). .
Příklad 7. .
a) 50 g 21-ecetooy-17alfa-tydr(hof16alfe-íetlhf1-4-pregoen-3,20-dihou se nechá zreagovat za podmínek popsaných v příkladu 3a se 13,9 g met^o1vloylet0eoj, zpracuje se a získá se ‘ g 21 «^00^0-17alfa-( 1'-íet0oJ0·thooo)-6alfa-íetl0Jгl-4-poegoen-3,20-dioou jako amorfní hmoty.
b) Roztok 200 mg 21-ecethoy-17alfe-(1--met0hoyet0hoy)-6elfa-íet0yl-4-poegneo-3,20-diooLj v 0,4 ml diíet0ylh0mιιemidu se hydro jíluje ' za podmínek popsaných v příkladu 1c s . kulturou Cujovjaria lunata NRRL 2 380, zpracuje se a získá se 11,21-di0ydrhOУ17alfa-(11-íetthoyethδxo)6alfe-íet^o1-4-pregnenoЗ,20-diho, který se hydrolyzuje za podmínek popsaných v příkladu 2a s výtěžkem 15 mg na 11bete,17elfa,21-0гthy0ooly1-4-pregneo-3,20-diOIШ s teplotou tání 189 až 192 oq.
Příklad 8
a) 2,0 g 21-acetoxy-17alfa-l)droxy-16beta-methll-4-pregnen-3,20-dionu se doplní 5 mg p-toluensuffonové kyselin) (bezvodé) a 25 ml bezvodého meetylenchloridu a ochladí se na °C. Potom se ke směsi přidá za míchání 0,5 g metthlvirqrletheru a míchá se 5 hodin při 0 °Ca dOLších 12 hodin při teplotě místnosti, reakční směs se zpracuje, jak bylo popsáno v příkladu 3a, a získá se 2,1 g 21-acetoxi-17alfa-(1'-methoxiethoxi)-16beta-methhl-4-pregnen-3,20-dion jako směsi diastereomerd·
b) Roztok 50 mg směsi 21-lcttsχ^-177lfal(1/-met,hoxyetho:ιQr)-16beta-methyl-4-prtgnen-3,20-dionu v 1 ml dimethylformamidu se hydrojtyluje za podmínek popsaných v příkladu 1c kulturou Сштп1111*11 lunata NRRL 2 380, zpracuje se a získá se 11betl,21-dihldrsχl-17alfl-(1'-methonQrlthosy)-11bethamethhll4-pregnen-3,20-disn, který se hydrolyzuje za podmínek popsaných v příkladu 2c s výtěžkem 32 mg na 111etа,17аlfl,21-tгiУdrso2lr-16betl-met]hΓl“4-pregntn-3,20-dionu ^teplotou tání 204 až 207 °C.
Příklad 9
a) 50 g 17alfa-hldrsxy-4-pregnen-3,20-disnu se nechá zreagovat za podmínek popsaných v příkladu 3a s 15 g metthl-lU.nyletheru, zpracuje se ' a získá se 51,2 g 1^7^H^j^-^l(1*-^met^hoxitthoxy)-4-pregnen-3,20-disnr s teplotou tání 115 až 152 °C.
b) Roztok 0,1 g 17alfa-(1'-mehhsχletho:ιqУ-4-pregnen-3,20-dionu v 1 ml dimethylformamidu se fermentuje za podmínek popsaných v příkladu 1c s kulturou Curwlaria lunata NRRL
380 a zpracuje se· Takto získaný 11 beta-hidr 0^)177^3-(1 '-methoxyl ttioxyl-l-pregnen-3,20-dion (teplota tání 85 až 103 °C) se hydrolyzuje za podmínek popsaných v příkladu 2c a ' získá se 63 mg Mbete, 17l1faddiУpdroJyr-4-preéntn-3,20-disnu s teplotou tání 222 až 223,5 °C·
Příklad·'io
a) · 50 g 3beta,21-diaceto})-17alLf--llfdroj)-5-pregpien-20-onu se nechá zreagovat za pod- mínek popsaných v příkladu 1a ve 150 ml и^ц)lenchXoridu s 380 g formaldehyd-bis-glykolmonomeUhl® 50 g kisličníku fosforečného a 100 g křemeeiny, zpracuje se a získá se
45,8 g 3beta,21-diaceSo5)-117afα--(2'-IIletholyethoxm1tthoxl)-5-pregnen-20-onu s teplotou tání 160 až 161 °C· , t
b) Za podmínek popsaných v příkladu lb se 0,5 g 3blta,21-diacetoxl-17alfa-(2'-ItetSoэ)rethsx;lmethosQr)-5-prtgntn-20-onu nechá zreagovat s kulturou Flauobacterum dehydrogenans ATCC. 13 930, zpracuje se a získá se 390 mg 21-hldr ooqf-1 7 alfα-(2*-metho:!!Qrethoэ)letho:χ) )-4-pregnen-3,20-dionu jako sklovité hmoty·
c) Za podmínek příkladu 1c se 30 mg 21-hydro-xy-17alfa-(2*-mtthoxyethoxymethoQ))-4-prtgnen-3,20-disnr nechá zreagovat s kulturou Cuuvuuii!*íi lunata NRRL 2 380, zpracuje se a získá se 24 mg 1 lbeha,21-dihydroэQr-17l1a--(2*ltltholththólmtthoxl)-4-pregnen-3,20-dionu s teplotou tání 143 až 147 °C.
d) Za podmínek příkladu 1d se 10 mg 1lbeta,21-dihydroxy-17alfa-(2*-mhtho)tθtho:)цethoxy)-4^1^^^3,20-^onu ve 2 ml mlt^цrlenchloгidr a 0,01 ml chloridu hi·aaničitéhs nechá zreagouat, zpracujeme a získá se 8 mg ^beta, 17alfa,21-trilydsol/-4-ptgртen-3,20--dionu s teplotou rozkladu 213 °C·
Příklad 11 g 3beta-acetoxy-17alfa-hydro3yr-5-pregnen-20~onu se nechá zreagovat za podnínek uvedených v příkladu 1a získá se 15 g 17alfa-methoxhneehoxyh4-preg1ee-3,20-dionu e teplotou tání 116 až 119 °C. ’
Příklad 12 g 17alfa-Oihdpoxy-194-or-4-pree-ee-3,20-dioeu se nechá zreagovat za podmínek uvedencýh v příkladu 1a s formaldeOh^diacetalem, zpracuje a získá se 17afaa-me0hojhnetho:xhr19-eoг-4-pree-en-3>20-dio- s teplotou tání 120 °C.
Příklad 13 g 17alfa-0ylPhxy-19-ehr-4-preeeen-3>20-lioeu se nechá zreagovat·za podmínek popsaných v příkladu 1a s formialdehhiddethhlacetalem, zpracuje se a získá se 17aLfa-et0oχh'-. meehohχh199neop4-pregΊeeeЗ,20-dih- s teplotou tání 69 až 71 °C.
Příklad 14 g 17alfa-0Lhdρoχy-19--oг44-pree-e--3>204dioeLu se nechá zreagovat za podmínek · uvedených · v příkladu 1a ' з formaldehyadipropylacetalem, zpracuje se a získá se 17alfa-phopoJQmetho:χy419--or44-ppeeeen-3,204dio- s teplotou tání 97 až 99 °C.
Příklad 15 g 21-ahθth:χy-17alfa-0hrdPhXh-44ppeeeen-3,20-dio-u se suspenduje se 600 mlL formeldeltyhdlethylacetalu a 600 ml meivlenchloridu a ochladí se na -30 až -40 oc. Za míchání se vnese směs 75 g kysličníku fosforečného a 150 g silikagelu a 30 hodin míchá při -30 °C. Roztok se zfiltruje a neutralizuje trimettyamíinem. Po oddrolování rozpouštědla se ještě jednou deesiluje s methaliem a zbytek se překrystaluje z methanolu· Získá se 35,9 g 21-acethxy-17alfa-θ01oxymet0o2χr-4-pΓeeneneЗ,20-dio-u, který po ještě jednom překrystalování taje při 137 až 139 °C·
PPíkl a d 16 g 21-aceto:χy-17alfa41ylPhXh-4-preeeen-3,204lioeu se suspenduje se 200 ml foímaldeh^<^c^d^l^ioi^p^].a(^(^ta^lu a 320 ml -et^o''hchlhrelu a ochladí na -20 °C· Za míchání se vnese směs složená ze 49,3 g kysličníku fosforečného a 97 g silkkagelu a·22 hodin se míchá při -20 °C· Roztok se zfiltruje a neuuraiezuje treeOУlamlnne-· Met^oУ.ench0orid se oddroluje· ve vakuu a for-allehydpropphacetalhvá fáze se slije z vyloučeného oleje. Po oddrolování dalšího rozpouštědla ve vakuu vykrystaluje 19 g 21-acetoxy-17alfapphopoxy-ethoэιχh4..pΓeglene->20-Honu s teplotou tání 145 až 147 °C·
Příklad 17 g 214acethxy-17alfa-0yrlPhxy-4-ppeeeen-3,20-deonu se suspenduje s 500 ml formaldehyddibutylacetalu a 500 ml -et^hlenchloгelt a ochladí· se na -35 °C. Za míchání se vnese směs sessávaící ze 74 g kysličníků fosforečného a 150 g silikaeelu a 30 hodin se míchá při
-35 °C· Roztok se zfiltruje a nauuralizuje tгee0hyamlene-· MetelenoHorU se hddlesiltje ve vakuu a formaldelhrddibutylacetalová fáze se slije od vyloučeného oleje. Po oddestilování dalšího rozpouštědla ve vakuu vylkystaluje 38,7 g 21-lcstoxy-17alfauUuSoxymsthsχy-4-prsgnsn-3,20-dionu s teplotou tání 123,5 až 124,5 °C.
Příklad 18
10,60 g 21-acetoxy-6alfa-fluor-17afaa-Уddoo2y-«4“pregnsn-3,20-ebonu se rozpustí ve 265 mibilitrech meel'tУ.enchlorbdu a 47,7 ml formalde]tydddmeShyllleSalu. Směs složená ze 7,95 g kysličníku fosforečného a 15,0 g sbl-ilcegelu se přidá po částech a směs se míchá 90 minut pod dusíkem při teplotě místnooti. Roztok se zfiltnje a doplní 2,1 ml trieSylminu. Rozpouštědlo se odddetilljs a zbytek se přeinstaluje z methinolu. Získá se 7,6 g 21-acetoxy-6llfa-llorr-1lflf8-metOox;methsxy-4-prsgnen-3,20-dionl s teplotou tání 161 až 167 °C.
Příklad 19
a) 43 ' g ’3betl,21>diace0oJyr17afla-Se<roo2y-16Ueta-msthyl-5-pregnen-20-onl se rozpuutí v 800 ml formaldsltSdddmeShtУllctalu a ochladí na -15 °C. Po částech se vnese směs 43 g kysličníku fosforečného a 86 g silika^e^ a směs se míchá 15 hodin asi při -15 °C. Roztok se zfiltruje, neuSrllizljs treetSyamninem a rozpouštědlo se odedetilljs ve vakuu. Zbytek se přskry8tllljs z methírnolu, získá se 31,5 g 3Uetl,21-diaceOos--17affa-metOosmsttoxy-16betl20-oíu s teplotou tání 117 až 118 °C.
U) FLavoUncterium dehydrogsians ATCC 13 930 se kultivuje a fermentuje jako v příkladu 1b. Na počátku 7. hodiny se ke kultuře přidají 4 ml sterilního roztoku 0,2 g 3beta,21-diacetoxy-17alf--me Uiozime tho3Qy16buta-me thyL-5-pregnien-20-onu v dbmethylformamidl a třepe se dalších 65 hodin.
Po provedené fermentaci se kultura zpracuje způsobem popsaným v příkladu 1U a získá se 163 mg 21-ty(ero:qs-117afl-meeh(»qym'Sttoy-11betaal-mtS^tl--4pre(giSiЗl20-dboiu s teplotou tání 126/128 až 129 °C.
Příkla d 20
29,1 g 21-aceto:)qy6-chlor-17l1fa-tydroxy-4,6-prsgnldisn-3,20-dbonu se rozpětí v 730 ml metthrlenchloridu a 131,0 ml formaldeltsdddmmS]ttSllcSalu. Po částech se přidává směs 22,12 g kysličníku fosforečného a 44 g silbklgell a směs se míchá 2,5 hodiny pod dusíkem při teplotě místnosti. Roztok se zfilmuje a doplní 5,8 ml trbehyflmbiu. R^ppoHědlo se odddesiluje a zbytek se krystaluje z methanolu za přídavku aktivního uhlí a 1 % trietlnlадbiu. Získá se 15,6 g 21-acstoxy-6-chlor117affa-metOosmethoχv-4>6-pregilιdien-3 ^-diom s teplotou · tání 183 až 186 °C.
Příklad 21
a) 38,85 g 21-acetoxy-17alfa-tydroxy-4-pregnsi-3,20-disnu se smísí se 235 ml formalde^tsddditopropylaectalu a 500 ml meSthУ.βn¢hlorbdu a ochladí na -20 °C. Za míchání se vnese směs sestávaaící ze 75 g kysličníku·fosforečného a 150 g sillka^e^ a 20 hodin se míchá při -20 °C. Směs se zfilmuje, promuj· metlnlenchlorídem a trSethylmIlinem nastaví na hodnotu pH 9. Rozppoltědls se sdddetilljs ve vakuu a zbytek se vyjme do meSlnlenchtorbdu. Roztok se promyje polonasyceiým roztokem chloridu sodného, vysuší sírmeem sodným, zpracuje aktivním uhlím, odsaje přes silikagel a koncentruje ve vakuu. Zbytek se chrsmaloorafujs na silikagel! směsí toluenu a esteru kyseliny octové. Získá se 35,8 g 21-acetoxy-17alfa-Ssorspso:smsthoxy-4-prsgien-3,20-dbonl, který po í^;^ž^1^ii1ízicí s penianem vykazuje teplotu tání 111 až 117 °C.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby nových steroidů pregnanové řady substituovaných v poloze 17, obecného vzorce I, ve kterém znamená <------- jednoduchou nebo dvojnou vazbu,X atom vodíku, atom fluoru nebo methylovou skupinu,Y atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,Z atom vodíku nebo methylovou skupinuV methylenovou skupinu,R| alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě přerušenou atomem kyslíku, aRg atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, neboR1 a Rg společně trimethylenovou nebo tetraměthylenovou skupinu v případě, kdy
Y je hydroxyskupina nebo C^-C^-alkanoyloxyskupina, vyznačující se tím, že steroid obecného vzorce II nebo Ш, CH2Y' CH2Y' c=o c=o ,-'C dr (III) x x kde------~ , X, V a Z mají stejný význam, jak udáno u obecného vzorce I,Y* znamená atom vodíku nebo alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, se uvádí do reakce s acetalem obecného vzorce IVRgCHCORj^ (IV) nebo s vinyletherem obecného vzorce V,212216R4CH=GH-O&1 (V) v kterýchžto obecných vzorcích IV a VR| .a Rg mají stejný význam, jak udáno u obecného vzorce I, aR4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo spoleSné s R| představuje trimettyHnnovou skupinu nebo ethylenovou skupinu v případě, že Ϊ je hydroxyskupina nebo CpCg alkanoylová skupina, popřípadě se zídělní esterové skupiny vzniklé sloučeniny obecného vzorce I a Jbeta-hydroxyskupina se zoxiduje za současné ' - izomerizace Д^ dvojné vazby.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782803660 DE2803660A1 (de) | 1978-01-25 | 1978-01-25 | Neue in 17-position substituierte steroide der pregnanreihe, ihre herstellung und verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS212218B2 true CS212218B2 (en) | 1982-03-26 |
Family
ID=6030585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS79567A CS212218B2 (en) | 1978-01-25 | 1979-01-25 | Method of producing the new steroids of the pregnane series substituted in the position 17 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4224320A (cs) |
| EP (1) | EP0003519A1 (cs) |
| JP (1) | JPS54145649A (cs) |
| AT (1) | AT371824B (cs) |
| AU (1) | AU529413B2 (cs) |
| CA (1) | CA1139743A (cs) |
| CS (1) | CS212218B2 (cs) |
| DD (2) | DD141524A5 (cs) |
| DE (1) | DE2803660A1 (cs) |
| DK (1) | DK28679A (cs) |
| ES (1) | ES477161A1 (cs) |
| GB (1) | GB2013685A (cs) |
| GR (1) | GR73667B (cs) |
| HU (1) | HU184189B (cs) |
| IE (1) | IE790135L (cs) |
| IL (1) | IL56495A0 (cs) |
| SU (1) | SU860708A1 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2952003A1 (de) * | 1979-12-21 | 1981-07-02 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Neue kortikoid-17-thioacetale, ihre herstellung und verwendung |
| FR2552766B1 (fr) * | 1983-10-04 | 1987-06-26 | Theramex | Nouveau procede de preparation de derives de la serie du 17 a-hydroxy 19-nor progesterone |
| US4588683A (en) * | 1984-02-06 | 1986-05-13 | Eastman Kodak Company | Method of preparing 11β, 17α, 20, 21-tetrahydroxy steroids and corresponding 11β, 17α, 21-trihydroxy-20-oxo steroids |
| US4588525A (en) * | 1984-02-27 | 1986-05-13 | Molecular Biosystems, Inc. | Prodrug compounds for dermal application |
| JP2562134B2 (ja) * | 1986-09-19 | 1996-12-11 | 喜徳 喜谷 | 新規な白金−ステロイド錯体 |
| CA2152374A1 (en) * | 1993-01-08 | 1994-07-21 | Ralph Lennart Brattsand | Novel colon- or ileum-specific steroid derivatives |
| US5710293A (en) * | 1995-10-13 | 1998-01-20 | The Population Council, Center For Biomedical Research | Method of preparation of ester derivatives of steroids |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2924597A (en) * | 1958-04-08 | 1960-02-09 | Ormonaterapia Richter S P A | Process for the preparation of 17alpha hydroxy-progesterone, esters thereof, and intermediates therefor |
| US3187025A (en) * | 1963-06-11 | 1965-06-01 | Smith Kline French Lab | Process for preparing compound s |
| DE1543245C3 (de) * | 1965-11-26 | 1974-07-18 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | 16-Methy len-19-norprogesteronderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| NL6605514A (cs) * | 1966-04-25 | 1967-10-26 | ||
| US3530117A (en) * | 1969-01-09 | 1970-09-22 | Merck & Co Inc | Delta**4 and delta**4,6 - 17 - hydroxy - steroidal pyrazoles of the pregnane series |
-
1978
- 1978-01-25 DE DE19782803660 patent/DE2803660A1/de not_active Withdrawn
-
1979
- 1979-01-22 EP EP79100183A patent/EP0003519A1/de not_active Withdrawn
- 1979-01-23 DD DD79210600A patent/DD141524A5/de unknown
- 1979-01-23 DK DK28679A patent/DK28679A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-01-23 DD DD79220688A patent/DD150223A5/de unknown
- 1979-01-24 GR GR58174A patent/GR73667B/el unknown
- 1979-01-24 AT AT0050379A patent/AT371824B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-24 HU HU79SCHE670A patent/HU184189B/hu unknown
- 1979-01-24 GB GB7902501A patent/GB2013685A/en not_active Withdrawn
- 1979-01-25 SU SU792718151A patent/SU860708A1/ru active
- 1979-01-25 AU AU43665/79A patent/AU529413B2/en not_active Ceased
- 1979-01-25 JP JP660279A patent/JPS54145649A/ja active Pending
- 1979-01-25 CS CS79567A patent/CS212218B2/cs unknown
- 1979-01-25 ES ES477161A patent/ES477161A1/es not_active Expired
- 1979-01-25 US US06/006,692 patent/US4224320A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-01-25 CA CA000320261A patent/CA1139743A/en not_active Expired
- 1979-01-25 IL IL56495A patent/IL56495A0/xx unknown
- 1979-01-30 IE IE790135A patent/IE790135L/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DD141524A5 (de) | 1980-05-07 |
| DK28679A (da) | 1979-07-26 |
| US4224320A (en) | 1980-09-23 |
| SU860708A1 (ru) | 1981-08-30 |
| IE790135L (en) | 1979-07-25 |
| DD150223A5 (de) | 1981-08-19 |
| CA1139743A (en) | 1983-01-18 |
| AT371824B (de) | 1983-08-10 |
| EP0003519A1 (de) | 1979-08-22 |
| AU4366579A (en) | 1979-08-02 |
| GR73667B (cs) | 1984-03-28 |
| ATA50379A (de) | 1982-12-15 |
| DE2803660A1 (de) | 1979-07-26 |
| ES477161A1 (es) | 1979-07-01 |
| AU529413B2 (en) | 1983-06-09 |
| IL56495A0 (en) | 1979-03-12 |
| HU184189B (en) | 1984-07-30 |
| GB2013685A (en) | 1979-08-15 |
| JPS54145649A (en) | 1979-11-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0051143B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-beta,7-beta-Dihydroxy-delta-5-steroiden | |
| US6787533B1 (en) | Process for R-epimer enrichment of 16,17-acetal derivatives of 21-acyloxy pregna,4-dien-11.beta., 16.alpha., 17.alpha.-triol-3,20-dione derivatives | |
| CS212218B2 (en) | Method of producing the new steroids of the pregnane series substituted in the position 17 | |
| US4310467A (en) | Process and intermediates for the synthesis of vitamin D3 metabolites | |
| US4567172A (en) | 6α-Methylprednisolone derivatives | |
| AU775831B2 (en) | Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta-(4-N,N-(dimethylamino)phenyl)-21- methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates | |
| US4464302A (en) | 17-[(Hydroxymethyl)formamido-methylene]-steroids | |
| CA1159049A (en) | Process for the preparation of 6-halo-pregnanes | |
| RU2337918C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6α-МЕТИЛГИДРОКОРТИЗОНА ИЛИ ЕГО 11β-АЛКАНОИЛОКСИПРОИЗВОДНЫХ (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6α-МЕТИЛПРЕДНИЗОЛОНА ИЛИ ЕГО 11β-АЛКАНОИЛОКСИПРОИЗВОДНЫХ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОЛУЧЕННОГО 6α-МЕТИЛГИДРОКОРТИЗОНА ИЛИ ЕГО 11β-АЛКАНОИЛОКСИПРОИЗВОДНЫХ | |
| HU210689B (en) | Process for producing tigogenin-beta-cellobioside | |
| EP0591165A1 (en) | Heterocyclic steroid compounds | |
| US5792859A (en) | Intermediates for 20-oxo-17α,21-diol steroids | |
| HU180520B (en) | Process for producing 17-alpha-alkinyl derivatives of 17-beta-hydroxy-andorst-4-ene-3-one | |
| US4565656A (en) | Preparation of 17β-hydroxyacetyl-17α-ol-steroids | |
| US4474702A (en) | [16,17-a]Cyclopentano pregnenes | |
| JPH0257559B2 (cs) | ||
| US4031080A (en) | 16-Alpha-methyl-17 alpha-bromo-1,4-pregnadiene-21-ol-3,20-dione-derivatives | |
| US4155917A (en) | Process for preparing D-homo oxasteroids | |
| NO154583B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 17-substitiuerte 11beta-hydroxysteroider av pregnanrekken. | |
| NO132236B (cs) | ||
| CN1204339A (zh) | (11β,16β)-21-(乙酰氧基)-11-羟基-2'甲基-5'H-孕甾-1,4-二烯并[17,16-D]噁唑-3,20-二酮的制备方法 | |
| CA1144538A (en) | Steroids of the pregnane series substituted in the 17-position, and their manufacture and use | |
| US4668437A (en) | Novel 20 benzcylamino pregnene derivatives and process for preparing same | |
| CA1172590A (en) | Steroids of the pregnane series substituted in the 17- position, and their manufacture and use | |
| Turuta et al. | Transformation of 5α-H-pregn-16-en-3β-ol-20-one into pregn-4-ene-9α, 16α, 17α-triol-3, 20-dione 16, 17-acetonide |