CS211802B1

CS211802B1 - Process for preparing ω-acetamido-p-nitroacetophenone in one reaction sequence

Info

Publication number: CS211802B1
Application number: CS98270A
Authority: CS
Inventors: Jindrich Nedbal
Original assignee: Jindrich Nedbal
Priority date: 1970-02-12
Filing date: 1970-02-12
Publication date: 1982-02-26

Abstract

Vynález se týká způsobu výroby ω-acetamido-p-nitroacetofenonu v jednom reakčním sledu tak, že se reakční směs obsahující sůl ω-brom-p-nitroacetofenonu s hexamethylentetraminem zředí methanolem v množství 50 %, teoreticky potřebném pro vznik diniethyiformalu, načež se provádí rozklad přebytkem vodné, nejméně 30% kyseliny chlorovodíkové, se zbývajícím teoretickým množstvím methanolu, při teplotě 40 až 45 °C, načež se ze zahuštěné reakční směsi vyloučený surový hydrochlorid ω-aminop-nitroacetofenonu překrystalizuje a acetyluje.The invention relates to a method for producing ω-acetamido-p-nitroacetophenone in a single reaction sequence, whereby the reaction mixture containing the salt of ω-bromo-p-nitroacetophenone with hexamethylenetetramine is diluted with methanol in an amount of 50%, theoretically required for the formation of dimethylformal, after which decomposition is carried out with an excess of aqueous, at least 30% hydrochloric acid, with the remaining theoretical amount of methanol, at a temperature of 40 to 45 °C, after which the crude hydrochloride of ω-aminop-nitroacetophenone separated from the concentrated reaction mixture is recrystallized and acetylated.

Description

Vynález se týká způsobu výroby ω-acptamido-p-nitroacetofenonu v jednom reakčním. sledu převedením ω-brom-p-nitroacetofenonu na sůl s hexamethylentetraminem, rozkladem „této soli pomocí methanolického roztoku kyseliny chlorovodíkové na ω-aminop-nitroacetofenonhydrochlorid a acetylací tohoto derivátu acetanhydridem v přítomnosti hydrogenuhllčitanu sodného. Uvedené sloučeniny a jednotlivé reakční stupně .představují: součást známé a používané syntézy antibiotika chloramfenikolu.The invention relates to a process for the preparation of ω-acptamido-p-nitroacetophenone in one reaction. sequence by converting ω-bromo-p-nitroacetophenone into a salt with hexamethylenetetramine, decomposing this salt with methanolic hydrochloric acid to ω-aminopentroacetophenone hydrochloride, and acetylating the derivative with acetic anhydride in the presence of sodium bicarbonate. The compounds and the individual reaction steps are part of the known and used synthesis of the antibiotic chloramphenicol.

Při dosavadním způsobu provedení se v prvním stupni připravuje nejprve reakcí ω-brom-p-nitroacetofenonu s hexamethylentetraminem v prostředí netečného, rozpouštědla (benzen, toluen] příslušná adiční sůl, která se bez izolace rozkládá směsí methanolu a kyseliny chlorovodíkové za vzniku hydrochloridu ω-amihoacetofenonu, který vykrystaluje ve spodní vrstvě. reakční směsi a po vychlazení na 5 °C se izoluje. Touto operací se získá produkt ve špatně filtrovatelné mazlavé formě, takže v něm zůstává zadrženo ještě značné množství nezreagovaného formalinu, methanolu, kyseliny chlorovodíkové a. rozpouštědla (benzenu, toluenu]. Všechny tyto skutečnosti nepříznivě ovlivňují další stupeň, tj. acetylací, která neprobíhá s optimálním výtěžkem a poskytuje produkt značně zbarvený, který je nutno čistit, což je příčinou ztrát. Mimo to je uvedená operace náročná na manuální práci a tím i na pracovní čas. Odpadá při ní velké množství kyselých methanolických louhů, které jsou korozivní a musí se likvidovat spalováním.In the first stage, the first addition step is to first prepare the corresponding addition salt by reacting ω-bromo-p-nitroacetophenone with hexamethylenetetramine in an inert solvent (benzene, toluene), which is decomposed without isolation with methanol / hydrochloric acid to form ω-amihoacetophenone hydrochloride. This product crystallizes in the lower layer of the reaction mixture and is isolated after cooling to 5 [deg.] C. This operation yields the product in a poorly filterable oily form, leaving a considerable amount of unreacted formalin, methanol, hydrochloric acid and solvent (benzene). All of this adversely affects the next step, i.e. acetylation, which does not proceed with optimum yield, and gives the product a very colored product that needs to be cleaned, causing losses, and the operation is labor intensive and hence labor intensive. working time. It eliminates a large amount of acidic methanolic lyes, which are corrosive and must be disposed of by incineration.

Uvedené nevýhody se podařilo odstranit způsobem výroby ω-acetamido-p-nitroacetofenonu v jednom reakčním sledu převedením ω-brom-p-nitroacetofenonu na sůl s hexamethylentetraminem, rozkladem této soli pomocí methanolického roztoku kyseliny chlorovodíkové na ω-amino-p-nitroacetofenonhydrochlorid a dimethylformal a acetylací tohoto derivátu acetanhydridem v přítomnosti hydrogenuhllčitanu sodného, podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se reakční směs, obsahující v prostředí použitého rozpouštědla sůl ω-brom-p-nitroacetofenonu s hexamethylentetraminem, nejprve ředí methanolem v množství, které činí 50 °/o množství teoreticky potřebného pro vznik dimethylformalu, načež se vlastní rozklad provádí směsí vodné kyseliny chlorovodíkové s koncentrací ne jméně 30 %, v množství 110 až 115 % teorie, se zbývajícím teoretickým množstvím methanolu, zvýšeným o 5 %, potřebným pro vznik dimethylformalu, při teplotě 40 až 45 °C, z reakční směsi se oddělí rozpouštědlo, obsahující rozkladem vzniklý dimethylformal, načež se vyloučený surový hydrochlorid ω-amino-p-nitroacetofenonu zředěním vodou v množství 3 až 4násobku objemu použitého methanolu za stálého udržování teploty v rozmezí 20 až 25 °C překrystaluje a v témže reakčním prostředí se převádí na ω-acetamido-p-nitroacetofenon, který se izoluje.These disadvantages were overcome by a process for producing ω-acetamido-p-nitroacetophenone in one reaction sequence by converting ω-bromo-p-nitroacetophenone to a salt with hexamethylenetetramine, decomposing this salt with methanolic hydrochloric acid to ω-amino-p-nitroacetophenone hydrochloride and dimethylformal and Acetylation of this derivative with acetic anhydride in the presence of sodium bicarbonate according to the invention, characterized in that the reaction mixture containing the solvent of ω-bromo-p-nitroacetophenone with hexamethylenetetramine in the medium used is first diluted with methanol in an amount of 50%. The amount of theoretically necessary for the formation of dimethylformal, followed by the decomposition by a mixture of aqueous hydrochloric acid at a concentration of not less than 30%, in an amount of 110 to 115% of theory, with the remaining theoretical amount of methanol increased by 5% 40 DEG-45 DEG C., the solvent containing the decomposed dimethylformal is separated from the reaction mixture and the crude ω-amino-p-nitroacetophenone hydrochloride precipitated by diluting with water in an amount of 3-4 times the volume of methanol used while maintaining the temperature between 20-25 ° C recrystallizes and is converted into ω-acetamido-p-nitroacetophenone in the same reaction medium, which is isolated.

Při provedení způsobu podle vynálezu se první stupeň této části syntézy ehloramfenikolu neliší od způsobu dosavadního. Podstatným novým znákem, který má zásadní důležitost pro zdárný průběh až do konce, je rozklad hexamethylentetraminové soli methanolickým roztokem kyseliny chlorovodíkové pri teplotě 40 až 45 °C. Za těchto podmínek se vyloučí vzniklý hydrochlorid ω-amlno-p-nitroacetofenónu v hrubozrní-, granulovité formě, která je dobře propustná a umožňuje po odsátí horní toluenové vrstvy dokonalé oddělení jejích zbytků dolní výpustí reaktoru. Poslední zbytky formaldehydu a toluenu se potom odstraní promytím methanolem v množství asi 10 až 15 % z celkového použitého objemu. Takto se získá velmi čistý aminhydrochlorid, prostý všech zbarvujících příměsí, které by ztěžovaly další operaci a znečisťovaly konečný produkt.In carrying out the process according to the invention, the first stage of this part of the synthesis of chloramphenicol does not differ from the prior art. An essential novelty which is essential for a successful course to completion is the decomposition of the hexamethylenetetramine salt with a methanolic solution of hydrochloric acid at a temperature of 40 to 45 ° C. Under these conditions, the resulting ω-amino-p-nitroacetophenone hydrochloride precipitates in a coarse-granular granular form which is well permeable and allows, after suction of the upper toluene layer, perfect separation of its residues by the lower reactor effluent. The final formaldehyde and toluene residues are then removed by washing with methanol in an amount of about 10-15% of the total volume used. In this way, a very pure amine hydrochloride is obtained, free from all coloring matters, which would make further operation difficult and contaminate the final product.

Další důležitou operací je překrystalování aminhydrochloridu, ke kterému dojde rozmícháním .surového produktu s vodou v množství, které činí 3 až 4násobek objemu použitého methanolu. Při teplotě 20 až 25 °C se aminhydrochlorid rozpustí a ve velmi krátké době se opět vyloučí v krystalické formě. Po překrystalování se ihned v téže reakční nádobě přistoupí k acetylací, která se uskuteční působením anhydridu kyseliny octové a hydrogenuhličitanu sodného. Po ukončení acetylace se vzniklý ω-acetamidop-nitroacetofenon izoluje a po promytí použije bez další úpravy k následujícím stupňům syntézy.Another important operation is the recrystallization of the amine hydrochloride by mixing the crude product with water in an amount of 3-4 times the volume of methanol used. At 20-25 ° C, the amine hydrochloride dissolves and precipitates again in crystalline form in a very short time. After recrystallization, acetylation is carried out immediately in the same reaction vessel by treatment with acetic anhydride and sodium bicarbonate. Upon completion of the acetylation, the ω-acetamidop-nitroacetophenone formed is isolated and, after washing, used without further treatment for the following steps of synthesis.

Výhody způsobu podle vynálezu tkví především v tom, že všechny tři reakční stupně probíhají v jedné reakční nádobě bez izolace prvních dvou meziproduktů. Tím se zabrání ztrátám, vznikajícím při izolaci a manipulaci, což zvýší výtěžek konečného produktu asi o 10 %. Rovněž se ušetří rozpouštědla (toluen, methanol) a pracovní čas a odstraní se nepříjemná manuální práce, čímž se zjednoduší i obsluha a zároveň podstatně zvýší kapacita výrobního zařízení.The advantages of the process according to the invention are mainly that all three reaction steps take place in one reaction vessel without isolation of the first two intermediates. This avoids insulation and handling losses, which increases the yield of the final product by about 10%. Solvents (toluene, methanol) and working time are also saved, and unpleasant manual work is eliminated, thus simplifying operation while substantially increasing the capacity of the production equipment.

Způsob podle vynálezu je dále objasněn v příkladu provedení:The method according to the invention is further illustrated in an exemplary embodiment:

Do kotle se načerpá 1200 litrů toluenu nebo benzenu, přidá se 140 kg (0,576 kg mol) ω-brom-p-nitroacetofenonu, při 30 °C se rozpustí a roztok se vysuší bezvodým síranem sodným. K roztoku se přidá 83 kg hexamethylentetraminu (tj. 103 % teorie, 0,592 kgmol a míchá se 2 hodiny při 40 až 45 °C. Vzniklá hustá hexamethylentetramino211 8Ó2 vá sůl se potom bez izolace rozkládá tak, že se nejdříve za míchání připustí 150 litrů methanolu a po 5 minutách směs 222 kg 32% kyseliny chlorovodíkové (1,945 kgmol) s dalšími 150 litry methanolu (celkem 7,49 kgmol) a míchá se 30 minut při teplotě 40 až 42 °C. Po zastavení míchání se směs 'rozdělí na dvě vrstvy. Horní toluenová vrstva (obsahující rozkladem vzniklý dimethylformal.) se horem odsaje k regeneraci. Poslední zbytky toluenu se oddělí spodní výpustí kotle, což je umožněno vytvořenou granulovitou formou vzniklého hydrochloridu ω-amlno-pnitroacetofenonu. Po oddělení toluenu se přidá 30 litrů methanolu a míchá se 30 minut,1200 liters of toluene or benzene are pumped into the boiler, 140 kg (0.576 kg mol) of ω-bromo-p-nitroacetophenone are added, dissolved at 30 ° C and dried over anhydrous sodium sulfate. 83 kg of hexamethylenetetramine (103% of theory, 0.592 kgmol) is added to the solution and stirred for 2 hours at 40-45 ° C. The dense hexamethylenetetramine2O8O2 salt formed is then decomposed without isolation by first allowing 150 liters of methanol while stirring. and after 5 minutes a mixture of 222 kg of 32% hydrochloric acid (1.945 kgmol) with an additional 150 liters of methanol (7.49 kgmol in total) and stirred for 30 minutes at 40-42 ° C. The upper toluene layer (containing dimethylformal formed by decomposition) is suctioned off for recovery, the last toluene residue is separated by the lower boiler outlet, which is made possible by the granular form of the resulting ω-amino-nitroacetophenone hydrochloride. with 30 minutes,

Claims

SUBJECT

A process for preparing ω-acetamido-p-nitroacetophenone in one reaction sequence, in toluene or benzene, by converting ω-bromo-p-nitroacetophenone to a salt with hexamethylenetetramine, decomposing this salt with methanolic hydrochloric acid to ω-amino-p-nitroacetophenone hydrochloride and dimethylformal; acetylation of this derivative with acetic anhydride in the presence of sodium bicarbonate, characterized in that the reaction mixture containing the solvent of ωbromo-p-nitroacetophenone with hexamethylenetetramine is first diluted with methanol in an amount of 50% of the theoretical amount required to form dimethylformal, then 1000 to 1200 liters of water at 20 to 25 ° C are added. In this operation, ω-amino-p-niroacetophenone hydrochloride dissolves and immediately crystallizes again. In this form and in the same reaction vessel, 120 kg of acetic acid anhydride and a suspension of 80 kg of sodium bicarbonate in 200 liters of water are alternately added. The resulting ω-acetamldop-nitroacetophenone is filtered off with suction and washed with water until neutral. Operating damp is used for further processing. When converted to dry product, the yield of ω-acetamido-pnitroacetophenone is 117-120 kg, i.e. 90-93% of the theoretical, based on the starting ω-bromo-pnitroacetophenone; mp 152-158 ° C.

OF THE INVENTION then the decomposition is carried out with a mixture of aqueous hydrochloric acid of at least 30%, in an amount of 110 to 115% of theory, with the remaining theoretical amount of methanol, increased by 5%, necessary to form dimethylformal, at 40 to 45 ° C. The mixture is separated by a solvent containing the decomposed dimethylformal, then the crude ω-amino-p-nitroacetophenone hydrochloride precipitated is recrystallized by diluting with water in an amount of 3-4 times the volume of methanol used, maintaining the temperature between 20 and 25 ° C. is converted to ω-acetamldo-p-nitroacetophenone, which is isolated.