CS211674B1

CS211674B1 - Method of preparing ergocalciferol for for human and fodder purposes

Info

Publication number: CS211674B1
Application number: CS139080A
Authority: CS
Inventors: Lubos Sadlo; Jana Bestova; Josef Fuka; Miloslav Coufal
Original assignee: Lubos Sadlo; Jana Bestova; Josef Fuka; Miloslav Coufal
Priority date: 1980-02-29
Filing date: 1980-02-29
Publication date: 1982-02-26

Description

Vynález se týká způsobu výroby ergokalciferolu současně pro humánní i krmné účely.The invention relates to a process for the production of ergocalciferol simultaneously for both human and feeding purposes.

Z literatury je známo, že vitamin Dg ergokalciferol vzniká reversibilní termickou přeměnou prekalciferolu.It is known in the literature that ergocalciferol vitamin Dg is produced by a reversible thermal conversion of precalciferol.

Prekalciferol je jedním z fotoisomerů, vznikajících fotopřéměnou provitaminu ergosterlolu UV světlem podle obecně uznávaného schématu.Precalciferol is one of the photoisomers produced by the photoconverted provitamine ergosterlol by UV light according to a generally accepted scheme.

_x h$ hý h¹} hý x<---ergosterol ^=ds prekalciferol^- ... >; taohysterol-> y ti ^hí lumisterol _x h $ hý h ¹ } hý x <--- ergosterol ^ = ds precalciferol ^ - ...>;taohysterol-> y ti ^hi lumisterol

Jak je zřejmé, vzniká fotopřéměnou ergosterolu působením UV světla směs fotoisomerů, která se obvykle pro krmné účely používá po separaci nepřeměněného ergosterolu a tepelné konverzi prekalciferolu na ergokalciferol bez dalěího čištěni s obsahem cca 20 000 000 U.I.Dg/g jako taková. Pro humánní aplikaci se z této směsi izoluje ergokalciferol lékopisné kvt.lity·, a to zpravidla krystalizací přísluěného esteru ze směsi esterů uvedených fotoisomerů, nejčastěji esterů 3,5 dinitrobenzoové kyseliny a následným zmýdelněním a krystalizací volného vitaminu.As can be seen, the photoconverted ergosterol is produced by UV light as a mixture of photoisomers, which is usually used for feed purposes after separation of unconverted ergosterol and thermal conversion of precalciferol to ergocalciferol without further purification containing about 20,000,000 U.I.Dg / g per se. For human application, ergocalciferol is isolated from the mixture by the pharmacopoeial flowers, usually by crystallization of the corresponding ester from a mixture of esters of said photoisomers, most often esters of 3,5 dinitrobenzoic acid, followed by saponification and crystallization of free vitamin.

Ze schématu fotopřeměny ergosterolu je dále zřejmé, že též z ostatních fotoisomerů je možno působením UV světla teoreticky získat reversibilní reakcí pnekalciferol. Nejedná se ověem o běžně dostupné suroviny. Jejich zdrojem je výhradně fotopřeměna ergosterolu. jejich využití věak skýtá možnost zvýšené výsledné konverze této fotopřeměny na žádoucí prekalciferol. Vyšší rychlost fotopřeměny těchto fotoisomerů ve srovnání s ergosterolem, spojená se snadnou tvorbou přezářenýoh produktů, které komplikují izolaci ergokalciferolu, ztěžuje jejich technologickou využitelnost.It is further evident from the ergosterol photoreconversion scheme that the other photoisomers can also be theoretically obtained by reversible reaction with pnekalciferol under the action of UV light. However, these are not commonly available raw materials. Their source is exclusively photo-conversion of ergosterol. their use, however, offers the possibility of increased resulting conversion of this photo-conversion to the desired precalciferol. The higher photo conversion speed of these photoisomers compared to ergosterol, coupled with the ease of formation of overcooked products that complicate the isolation of ergocalciferol, makes their technological usability difficult.

Nyní bylo zjiětěno, že ergokalciferol jak pro humánní tak pro krmné účely lze připravit tak, že se fotopřeměně působením UV světla podrobí směs 80 až 99 % hmotnostních ergosterolu a 1 až 20 % hmotnostních lumlsterolu. Součástí výrobního řetězce kromě isolace ergokalciferolu lékopisné kvalitě může být též izolace frakce s obsahem průměrně 30 000 000 U.I.Dg/g sušiny, min. 25 000 000 U.I.Dg/g sušiny, která se vyčleňuje z výrobního cyklu,a použije se pro krmné účely jáko štěpný výrobek. Tato frakce se vyčleňuje až po přečištění surové smšsi fotoisomerů před dinitrobenzoylestery, takže neobsahuje toxické přezářená produkty fotopřeměny a obsah lumisterolu i tachysterolu je proti obsahu v surové směsi snížena cca na desetinu. Obsahuje vedle ergokalciferolu zejména prekalciferol jako produkt jeho reversibilni přeměny, který je rovněž antiraohiticky účinný, i když slaběji než ergokalciferol, a ostatní fotoisomery pouze ve stopách.It has now been found that ergocalciferol for both human and feeding purposes can be prepared by subjecting a photoconversion to 80-99% by weight of ergosterol and 1-20% by weight of lumlsterol under the action of UV light. Besides the isolation of ergocalciferol of pharmacopoeial quality, the production chain can also include a fraction isolation with an average of 30,000,000 U.I.Dg / g dry matter, min. 25 000 000 U.I.Dg / g of dry matter which is separated from the production cycle and used for fodder purposes as a fission product. This fraction is separated only after purification of the crude mixture of photoisomers before dinitrobenzoyl esters, so that it does not contain toxic overlapsed photovoltaic products and the content of lumisterol and tachysterol is reduced to about a tenth compared to the content of the crude mixture. It contains, in addition to ergocalciferol, precalciferol in particular as a product of its reversible conversion, which is also antirohitically active, albeit weaker than ergocalciferol, and other photoisomers only in traces.

Ve srovnání se surovou směsí fotoisomerů po fotopřeměně je tudíž vyčleňována frakce chemicky podstatně čistší a k použití pro krmné účely biologicky vhodnější. Společná syntéza ergokalciferolu lékopisné kvality a kvality pro krmné účely umožňuje vrácení lumisterolu do výrobního cyklu s příznivým dopadem na zvýšení celkové výtěžnosti ergokalciferolu vztaženo na výchozí ergosterol. Vzhledem k téměř dvojnásobné rychlosti fotopřeměny lumisterolu ve srovnání s ergosterolem je zvýšení výtěžnosti prekalciferolu při f.otopřeměnš vyšší, než by odpovídalo obsahu lumisterolu ve směsi nasazované do fotopřeměny, protože při vedení procesu do stupně konverze 39 až 50 % ergosterolu, které je obvyklé, zreaguje veškerý nasazený lumisterol.Thus, compared to the raw photoisomer mixture after the phototransformation, the fraction separated is chemically substantially cleaner and biologically more suitable for feed use. The combined synthesis of ergocalciferol of pharmacopoeial and feed quality allows the return of lumisterol to the production cycle with a beneficial impact on increasing the overall yield of ergocalciferol relative to the starting ergosterol. Due to nearly twice the speed of the lumisterol photo-conversion compared to ergosterol, the increase in precalciferol recovery at the photo-conversion is higher than would correspond to the lumisterol content of the photo-conversion mixture, since all lumisterol deployed.

Ergokalciferol, izolovaný postupem podle vynálezu v uvedených ivou kvalitách, je běžně využitelný v humánní i veterinární medicíně a při výživě zvířat, ve shodě s požadavky příslušné aplikace na kvalitu produktu.Ergocalciferol, isolated by the process according to the invention in the abovementioned qualities, is commonly used in human and veterinary medicine and in animal nutrition, in accordance with the requirements of the respective application for product quality.

Pro objasněni podstaty vynálezu jsou dále uvedeny příklady provedení.In order to illustrate the invention, the following examples are provided.

PřikladlHe did

000 g ergosterolu s obsahem 94 % hmot. se rozpustí ve 240 1 éteru a podrobí se fotopřeměně UV světlem do konverze ergosterolu 37 %. Po odpaření éteru do suoha se fotoreakcl nepřeměněný ergosterol izoluje při teplotě -10 °C z metanolu. Získá se 642 g regenerovaného ergosterolu s obsahem 92,2 % hmot. ergosterolu a odpařením matečného louhu se získají 373 g ozářené pryskyřice s obsahem prekaloiferu a ergokalciferolu 271,3 g což odpovídá výtěžku prekalciferolu při fotopřeměně 78 %, vztaženo na zreagovaný ergosterol 100% jako technologickou surovinu.000 g ergosterol containing 94% by weight is dissolved in 240 L of ether and subjected to a photo-conversion with UV light to an ergosterol conversion of 37%. After evaporation of the ether to suoha, the photoreactor of unconverted ergosterol is isolated at -10 ° C from methanol. 642 g of regenerated ergosterol are obtained with a content of 92.2% by weight. ergosterol and evaporation of the mother liquor yielded 373 g of irradiated resin containing precaloifer and ergocalciferol 271.3 g, which corresponds to a precalciferol yield at a photo conversion of 78%, based on the converted ergosterol 100% as a feedstock.

Příklad 2Example 2

Směs 1 000 g ergosterolu s obsahem 94,1 % hmot. ergosterolu a 40 g lumisterolu, regenerovaného z fotopřeměny s obsahem 98,0 % hmot. lumisterolu se rozpustí ve 2^C 1 éteru a podrobí se fotopřeměně UV světlem do konverze ergosterolu 38 %. Pří postupu obdobném jako v příkladu 1 se získá 641 g regenerovaného ergosterolu s obsahem 92,4 % ergosterolu a 410 g ozářené pryskyřice s obsahem prekalciferolu a ergokalciferolu 298 g, tj. ve výtěžku 83,3 % vztaženo na zreagovaný ergosterol jako technologickou surovinu.Mixture of 1000 g ergosterol containing 94.1% by weight ergosterol and 40 g of lumisterol, recovered from the phototransformer containing 98.0 wt. The lumisterol was dissolved in 2 C ether and subjected to a UV conversion to ergosterol conversion of 38%. In a procedure similar to Example 1, 641 g of regenerated ergosterol containing 92.4% ergosterol and 410 g of irradiated resin containing precalciferol and ergocalciferol 298 g were obtained, i.e. in a yield of 83.3% based on the converted ergosterol as process feedstock.

Příklad 3Example 3

Směs 1 000 g ergosterolu s obsahem 93,5 % hmot, ergosterolu a 120 g lumisterolu, regenerovaného z fotopřeměny s obsahem 98 % hmot. lumisterolu se rozpustí ve 240 1 éteru a podrobí se fotopřeměně do konverze ergosterolu 40 %. Při postupu obdobním jako v příkladu 1, se získá 613 g regenerovaného ergosterolu s obsahem 91,5 % hmot. ergosterolu a 520 g ozářené pryskyřice s obsahem 355,7 g prekalciferolu a ergokalciferolu, což odpovídá výtěžku preKalciferolu ve fotopřeměně 95,1 % na zreagovaný ergosterol jako technologickou surovinu.Mixture of 1000 g ergosterol containing 93.5% by weight, ergosterol and 120 g lumisterol, regenerated from phototransformation containing 98% by weight. The lumisterol is dissolved in 240 L of ether and subjected to a photo-conversion to an ergosterol conversion of 40%. In a procedure similar to that of Example 1, 613 g of regenerated ergosterol were obtained with a content of 91.5% by weight. ergosterol and 520 g of irradiated resin containing 355.7 g of precalciferol and ergocalciferol, which corresponds to a pre-calcalol yield of 95.1% in the converted ergosterol as a technological feedstock.

Izolace ergokalciferolu:Isolation of ergocalciferol:

000 g ozářené pryskyřice složení podle příkladu 1 nebo 2, nebo 1 062 g ozářené prys kyřice, složení podle příkladu 3 bylo esterifikováno 3,5rdinitrobenzoylchloridem známým způsobem např. v inertním rozpouštědle v přítomnosti piridinu. Po extrakci báze a oddestilování rozpouštědla byl zbytek krystalován v acetonu. Bylo získáno ve dvou podílech 972 g 3,5-dinitrobenzoylesteru ergokalciferolu s průměrným obsahem 81 % hmot. ergokalciferolu. Rekrystalizací 972 g surového 3,5-dinitrobenzoylesteru s obsahem 81 % ergokalciferolu z acetonu bylo isolováno 638,8 g čistého esteru (E) s obsahem 98,9 % hmot. ergokalciferolu a matečné louhy, jejich odpařením bylo získáno 340 g pryskyřice.000 g of irradiated resin composition according to Example 1 or 2, or 1062 g of irradiated resin gum, composition according to example 3 was esterified with 3,5-dinitrobenzoyl chloride in a known manner, e.g. in an inert solvent in the presence of piridine. After the base was extracted and the solvent was distilled off, the residue was crystallized in acetone. 972 g of ergocalciferol 3,5-dinitrobenzoyl ester with an average content of 81% by weight were obtained in two portions. ergocalciferol. By recrystallization of 972 g of crude 3,5-dinitrobenzoyl ester containing 81% ergocalciferol from acetone, 638.8 g of pure ester (E) containing 98.9 wt. ergocalciferol and mother liquor, evaporating to give 340 g of resin.

Její překrystalizací z benzenu bylo získáno 122 g 3,5-dinitrobenzoylesteru lumisterolu, který po zmýdelnění provedením známým způsobem poskytl 78 g lumisterolu. Takto získá ný iumisterol se vrací do fotopřeměny podle příkladu 2 a 3. Matečné louhy po izolaci 3,5-dinitrobenzoylesteru lumisterolu byly odpařeny do sucha a běžným způsobem zmýdelněny. Bylo získáno 106,8 g pryskyřice s obsahem 74,9 % hmot. ergokalciferolu tj. obsahem 29 960 000 U.I.Dj/g pryskyřice s obsahem lumisterolu nižším než 1 % hmot. Tato pryskyřice odpovídá kvalitou ergokalciferolu pro krmné účely. Pokud není žádoucí vyčlenění ergokalciferolu pro krmné účely v plné výši, zmýdelňování matečných louhů po izolaci esteru lumisterolu se provádí pouze částečně nebo vůbec ne, a recykl se vrací do esterifikace.Recrystallization from benzene gave 122 g of lumisterol 3,5-dinitrobenzoyl ester, which after saponification gave 78 g of lumisterol in a known manner. The thus obtained iumisterol is returned to the phototransformation according to Examples 2 and 3. The mother liquors after isolation of the lumisterol 3,5-dinitrobenzoyl ester were evaporated to dryness and saponified in a conventional manner. 106.8 g of a resin containing 74.9 wt. ergocalciferol, i.e. containing 29,960,000 U.I.Dj / g resin with a lumisterol content of less than 1 wt. This resin corresponds to ergocalciferol quality for feeding purposes. If the full allocation of ergocalciferol for feed purposes is not desired, the saponification of the mother liquors after isolation of the lumisterol ester is carried out only partially or not at all, and the recycle is returned to esterification.

638,3 g čistého esteru (E) ergokalciferolu se zmýdelní některým ze známých způsobů. Získá se 370,4 g ergokalciferolu lékopisné. kvality ve dvou podílech a 45 g pryskyřice s obsahem 76 % hmot. ergokalciferolu (30 400 000 U.I.Dj/g) s obsahem lumisterolu ve stopách odpovídajících kvalitou ergokalciferolu pro krmné účely. Pokud není žádoucí její vyčlenění pro tento účel v plné výši, vrací se z části do esterifikace.638.3 g of pure ergocalciferol ester (E) are saponified by one of the known methods. 370.4 g of ergocalciferol are obtained. quality in two parts and 45 g of resin containing 76 wt. ergocalciferol (30 400 000 U.I.Dj/g) containing lumisterol in traces corresponding to the quality of ergocalciferol for feed purposes. If it is not desired to set aside for this purpose in its entirety, it will partially return to esterification.

Claims

Process for the production of ergocalciferol for human and / or feed purposes, characterized in that a mixture of 80 to 99% by weight of ergosterol and 1 to 20% by weight of lumisterol is subjected to photo-conversion to UV light.