CS211336B1

CS211336B1 - Method of making the polycyclic imine

Info

Publication number: CS211336B1
Application number: CS669280A
Authority: CS
Inventors: Josef Hajicek; Jan Trojanek
Original assignee: Josef Hajicek; Jan Trojanek
Priority date: 1980-10-01
Filing date: 1980-10-01
Publication date: 1982-02-26

Abstract

Polycyklický imin vzorce I je meziproduktem ve výrobě léčiv. Lze jej připravit z alkyl-18-methylenvinkadifforminátů obecného vzorce II, ve kterém R značí alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, alkalickou hydrolysou a následující cyklisací působením zředěné minerální kyseliny za varu.The polycyclic imine of formula I is an intermediate in the production of pharmaceuticals. It can be prepared from alkyl-18-methylenevinciforminates of general formula II, in which R denotes alkyl with 1 to 3 carbon atoms, by alkaline hydrolysis and subsequent cyclization by the action of dilute mineral acid at boiling.

Description

(54) Způsob výroby polycyklického iminu(54) A method for producing a polycyclic imine

Polycyklický imin vzorce IPolycyclic imine of formula I

je meziproduktem ve výrobě léčiv. Lze jej připravit z alkyl-18-methylenvinkadifforminátů obecného vzorce II,is an intermediate in the manufacture of pharmaceuticals. It can be prepared from the alkyl-18-methylene-vincadifforminates of formula II,

ve kterém R značí alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, alkalickou hydrolysou a následující cyklisací působením zředěné minerální kyseliny za varu.wherein R is C 1 -C 3 alkyl, alkaline hydrolysis and subsequent cyclization by treatment with dilute mineral acid at boiling.

2,13362,1336

Vynález se týká způsobu výroby pólycyklického iminu vzorce IThe invention relates to a process for the preparation of a polycyclic imine of the formula I

Sloučenina vzorce I je nová a představuje klíčový meziprodukt výroby léčiv.The compound of formula I is novel and represents a key intermediate in the manufacture of pharmaceuticals.

Podstata vynálezu spočívá v tom, že se alkyl-,8-methylenvinkadifformináty (čs. autor, osvědčení PV 2790-80 z 21. 4.1980) obecného vzorce II,The essence of the invention is that the alkyl, 8-methylene-vincadifforminates (cf. author, certificate PV 2790-80 of 21. 4.1980) of the general formula II,

ve kterém R značí alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, hydrolysují hydroxidem alkalických kovů ve vroucím alkoholu a získaná kyselina 18-methylenvinkadifforminová vzorce IIIin which R is an alkyl of 1 to 3 carbon atoms, hydrolyzes the alkali metal hydroxide in boiling alcohol and the obtained 18-methylenevincadifforminic acid of the formula III

(III) se zahřívá se zředěnou minerální kyselinou k varu. Jako hydroxid alkalických kovů se může použít např. hydroxid sodný nebo draselný v ethanolu nebo methanolu. Jako minerální kyselina se může použít kyselina chlorovodíková, sírová nebo chloristá. Podle výhodné formy provedení se postupuje tak, že se sloučenina vzorce III neisoluje. Sloučenina vzorce I se může alternativně vyrábět také tak, že se estery obecného vzorce II dlouhodobě zahřívají s vodnou minerální kyselinou. Nevýhodou tohoto procesu je však především dlouhá reakční doba.(III) is heated to boiling with dilute mineral acid. As the alkali metal hydroxide, for example, sodium or potassium hydroxide in ethanol or methanol can be used. The mineral acid used may be hydrochloric, sulfuric or perchloric acid. According to a preferred embodiment, the compound of formula III is not isolated. Alternatively, the compound of formula (I) may be prepared by heating the esters of formula (II) with an aqueous mineral acid for a long time. The disadvantage of this process, however, is the long reaction time.

Následující příklady provedení ilustrují, avšak nikterak neomezují obecnost způsobu podle vynálezu.The following examples illustrate but do not limit the generality of the process of the invention.

Příklad 1Example 1

Směs 3,5 g (10 mmol) methyl-18-methylenvinkadifforminátu (II:R=CH^), 4,2 g (75 mmol) hydroxidu draselného a 90 ml ethanolu se zahřívá k varu 1,5 ha ethanol se odpaří na rotační odparce. K odparku se přidá 400 ml vody a roztok se protřepe s 50 ml etheru. K vodné vrstvě se přidá 35 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a roztok se zahřívá pod dusíkem k varu 30 minut. Roztok se ochladí a alkalisuje 55 ml koncentrovaného čpavku. Směs se nechá stát v lednici 1 h a vyloučený produkt se odsaje a vysuší. Získá se 2,76 g (94,5 %) iminu vzorce I, který je chromatograficky jednotný. Teplota tání leží v rozmezí 142 až 146 °C,A mixture of 3.5 g (10 mmol) of methyl 18-methylenevine adipforminate (II: R = CH3), 4.2 g (75 mmol) of potassium hydroxide and 90 ml of ethanol is heated to boiling for 1.5 h and the ethanol is evaporated to rotary evaporator. Water (400 ml) was added to the residue and the solution was shaken with ether (50 ml). Concentrated hydrochloric acid (35 ml) was added to the aqueous layer and the solution was heated to reflux for 30 minutes under nitrogen. The solution was cooled and basified with 55 ml of concentrated ammonia. The mixture is allowed to stand in the fridge for 1 hour and the precipitated product is filtered off with suction and dried. 2.76 g (94.5%) of the imine of formula I are obtained, which is chromatographically uniform. Melting point: 142-146 ° C,

Příklad 2Example 2

Postupuje se podle příkladu 1 s tim, že se po protřepání s etherem vodná vrstva za chla zení neutralisuje pomalým přidáním ,0% kyseliny octové nebo kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje 2 x ,00 ml chloroformu. Spojené organické fáze se promyjí 50 ml vody a po vysušení síranem sodným ae odpaří ve vakuu vodní vývěvy k suchu. Získá se 3,33 g (99 %) kyseliny 18-methylen-vinkedifforminové (III) v podobá pěny.Following the procedure of Example 1, the aqueous layer was neutralized by slow addition of 0% acetic acid or hydrochloric acid after shaking with ether. The mixture was extracted with chloroform (2.times.200 ml). The combined organic phases are washed with 50 ml of water and dried over sodium sulphate and evaporated to dryness in a water-jet vacuum. 3.33 g (99%) of 18-methylene-vincedifformic acid (III) are obtained in the form of a foam.

Příklad 3Example 3

Směs 1,68 g (5 mmol) kyseliny 18-methylenvinkadifforminové (111) a 200 ml 4% kyseliny chlorovodíkové ss zahřívá k varu 20 minut. K ochlazenému roztoku se přikape 25 ml koncentro váného čpavku a vyloučený produkt se isoluje postupem uvedeným v příkladu 1. Získá se 1,38 g (95,0 %) sloučeniny vzorce I s teplotou tání 142,5 až 145,5 °C.A mixture of 18-methylenevine adipforminic acid (1.68 g, 5 mmol) (111) and 4% hydrochloric acid (200 ml) was heated at reflux for 20 minutes. 25 ml of concentrated ammonia was added dropwise to the cooled solution and the precipitated product was isolated as described in Example 1. 1.38 g (95.0%) of the compound of formula I with a melting point of 142.5 to 145.5 ° C were obtained.

Příklad 4Example 4

Postupuje se podle příkladu 1 nebo 3 s tím, že se po alkalisaci čpavkem produkt vytřepe do 300 a 2 x 100 ml etheru. Spojené organické fáze se promyjí 50 ml vody a po vysuěení síranem sodným se odpaří ve vakuu vodní vývěvy. Odparek se překrystaluje z etheru. Získá se 2,62 g iminu vzorce I, což odpovídá 89,7 % theorie.The procedure of Example 1 or 3 is followed except that after ammonia alkalization the product is shaken into 300 and 2 x 100 ml of ether. The combined organic phases were washed with 50 ml of water and, after drying over sodium sulfate, evaporated in a water pump vacuum. The residue was recrystallized from ether. 2.62 g of the imine of formula I are obtained, corresponding to 89.7% of theory.

Příklad 5Example 5

Směs 1,89 g (5 mmol) propyl-18-methylenvinkadifforminátu (II:R=C^H^), 2,0 g (50 mmol) hydroxidu sodného se zahřívá ve 40 ml methanolu k varu 2 h a odpaří se ve vakuu k suchu,A mixture of 1.89 g (5 mmol) of propyl 18-methylenevine adipforminate (II: R = C CH H), 2.0 g (50 mmol) of sodium hydroxide is heated in 40 ml of methanol to boiling for 2 h and evaporated in vacuo to a residue. drought,

K odparku se přidá 250 ml vody a 20 ml 70% kyseliny chloristé. Roztok se zahřívá k varu pod dusíkem 35 minut, ochladí a alkalisuje přidáním 20 ml koncentrovaného čpavku. Dála se postupuje podle příkladu 2 a získá se 1,28 g iminu vzorce I, což odpovídá 88 % theorie.250 ml of water and 20 ml of 70% perchloric acid were added to the residue. The solution was heated to boiling under nitrogen for 35 minutes, cooled and basified by adding 20 ml of concentrated ammonia. The procedure of Example 2 was followed and 1.28 g of the imine I was obtained, corresponding to 88% of theory.

Claims

SUBJECT OF THE INVENTION

A process for the preparation of a polycyclic imine of formula (I), (I) characterized in that the alkyl-18-methylenevine adipforminates of formula (II), for example, with aqueous or potassium hydroxide in ethanol or methanol, and to obtain the 18-methylenevine adipforminic acid of formula III (III) is heated to boiling with a dilute mineral acid, preferably hydrochloric, sulfuric or perchloric acid.