CS211088B1 - Způsob přípravy trans-izomeru 2-chlor-9-(3-dimethylaminopropyliden)- thiaxanthenu - Google Patents

Abstract

Způsob přípravy trans-izomeru 2-chlor- -9-(3-dimethylaminopropyliden)thiaxanthenu se vztahuje k výrobě farmaceutických substancí. Vynález řeší nový způsob přípravy trans-izomeru 2-chlor-9-(3-dimethylaminopropyliden)thiaxanthenu, meziproduktu výroby neuroleptika Chlorprothixenu. Nový postup je založen na provedení hydratace a dehydratace zpětných bází s obsahem cis- a trans-izomerů 2-chlor-9-(3- -dimethylaminopropyliden)thiaxanthenu a/nebo 2-ehlor-9-(3-dimethylaminopropyl)thiaxanthydrolu působením minerálních kyselin za přítomnosti rozpouštědel typu aromatických uhlovodíků s počtem 6 až 8 atomů uhlíku, s výhodou za přítomnosti toluenu. Použité rozpouštědlo se po reakci použije na extrakci produktu z reakčního prostředí. Sloučeninu vyjadřuje strukturní vzorec (CH3)2NCH2CH2CH

Description

Vynález se týká způsobu přípravy trans-izomeru 2-chlor-9-(3-dimethylaminopropyliden)thiaxanthenu strukturního vzorce

s.

(ch₃)₂nch₂ch₂ch

Cl

Trans-izomer 2-chlor-9-(3-dimethylaminopropyliden)thiaxanthenu je vysoce účinné psychofarmakum s centrólně tlumivým účinkem. Ve formě hýdrochloridu je znám pod obchodním názvem Chlorprothixen.

Účinný trans-izomer se připravuje tak, Se na směs bází sirupovité konzistence s obsahem cis- a trans-izomerů 2-chlor-9-(3-dimethylaminopropyliden)t,hiaxanthenu (déle zpětná báze) se přímo působí silnou minerální kyselinou a zpětná báze se zčásti hydratuje na 2-chlor-9-(3-dimethylaminopropyl)thiaxanthydrol (déle karbinol).

Takto v reakci vzniklý karbinol se pak může obohatit přídavkem čistého karbinolu a po následné dehydrataci zředěnou minerální kyselinou vzniká směs cis- a trans-izomerů. K reakci je samozřejmě možno použít i samotného karbinolu. Z výsledné reakční směsi se provede izolace produktu a krystalizaci z vhodné směsi rozpouětědel se získá požadovaný trans-izomer (čs. autorské osvědčení č. 198 338).

Z matečných louhů se po krystalizaci získá zpětná báze, které se opakováním postupu využije pro dalěí přípravu žádaného produktu. Výtěžek trans-izomeru 2-chlor-9-(3-dimethylaminopropyliden)thiaxanthenu vztažen na množství do reakce přidávaného čistého karbinolu je udáván ve výěi 57 % teorie (čs. patent 132 068).

. Uvedený postup přípravy trans-izomeru 2-chlor-9-(3-dimethylaminopropyliden)thiaxanthenu neposkytuje však konstantní výtěžky a udávaná výtěžnost 57 % teorie je relativně nízké.

Příčinou těchto nedostatků je nehomogenní rozpouštění medovitá zpětné báze v poměrně koncentrované silné minerální kyselině. Za těchto podmínek vznikají pryskyřičnaté látky a tyto i po delším čase brání dokonalému proreagovéní reakční směsi.

Nedokonalé hydratace zpětné běže je pak příčinou, že po dokončení procesu a odkrystalo vání požadovaného izomeru získává se z matečných louhů více zpětné báze na úkor žádaného produktu. Tato zpětná báze se musí znovu zpracovávat, narůstá spotřeba surovin i mzdových nákladů.

Při dosavadním způsobu provádění reakce dochází kromě toho k lokálnímu přehřívání za vzniku degradačních látek, které rovněž snižují výtěžek požadovaného produktu a zhoršují jeho kvalitu.

Další nevýhodou dosavadního postupu přípravy trans-izomeru 2-ehlor-9-(3-dimethyleminopropyliden)thiaxanthenu je použití petroletheru pro extrakci produktu z reakční směsi (čs. patent 132 066).

Poměrně malé rozpustnost produktu v petroletheru vyžaduje zvýšené množství rozpouštědla a často dochází ke tvorbě emulzí při děleni fází. Používání velkého množství tohoto rozpouštědla zvyěuje stupeň nebezpečí požáru a výbuchu v provozním měřítku a kromě toho při regeneraci nízkovroucího rozpouštědla vznikají značné ztráty.

Nově bylo zjištěno, že uvedené nevýhody stávajícího postupu odstraňuje provedení hydratace zpětné báze a rovněž dehydratace karbinolu v ochranné toluenové fázi. Kromě toluenu lze též s obdobným efektem použít i benzenu nebo xylenu.

Podstatou postupu je tedy příprava trans-izomeru 2-chlor-9-(3-dimethylaminopropyliden) thiaxanthenu působením minerálních kyselin s výhodou kyseliny sírové na směs vratných bází s obsahem cis- a trans-izomeru 2-chlor-9-(3-dimethylaminopropyliden)thiaxanthenu a/nebo 2-chlor-9-(3-dimethylaminopropyl)thiaxanthydrolu, vyznačený tím, že se reakce provádí za pří tomnosti rozpouštědel typu aromatických uhlovodíků s počtem 6 až 8 atomů uhlíku, s výhodou za přítomnosti toluenu a dané rozpouštědlo se po skončení reakce použije na extrakci produk tu z reakčního prostředí.

Provedením hydratace a dehydratace v ochranné fázi aromatických uhlovodíků s počtem 6 až 8 atomů uhlíku zvyšuje výtěžek reakce, zamezuje vzniku degradačních látek i lokálnímu přehřívání.

Uvedený postup rovněž zlepšuje dehydrataci samotného karbinolu. Dehydrataci je možno provést za kratší čas a při nižší teplotě (85 až 87 °C), oož přináší úsporu energetických nákladů.

Postup podle vynálezu usnadňuje i fázi izolace směsi izomerů 2-ehlor-9-(3-dimethylaminopropyliden) thiaxanthenu, nebol tento produkt je dobře rozpustný v aromatických uhlovodících a na extrakci je možné použít meněí objem těchto rozpouštědel ve srovnání s petroletherem.

Pouhým oddestilovéním aromatického uhlovodíku z extraktu vznikne bezvodý odparek, který je možno ihned použít k odkrystalovéní žádaného izomeru.

Tím, že reakce probíhá v homogenním prostředí a výtěžky jednotlivých šarží jsou stabilizované, je možno podle nového postupu upravit poměry zpětné báze ku podávanému čistému karbinolu tak, že zpětné báze z matečných louhů z předchozí operace je právě ve výši násady pro příští operaci. Tímto dosahuje nový způsob přípravy podstatně vyšších výtěžků žádaného izomeru (82 % teorie).

Příklad

Do jednolitrové tříhrdlé baňky opatřené míchadlem, zpětným chladičem, teploměrem a dělící nálevkou je předloženo 160 g 65% kyseliny sírové.

Za míchání je při teplotě 30 °C přikapáván roztok 40 g zpětné báze v 160 ml toluenu.

Po ukončeném přikapóvéní se reakční směs po dobu 1 h míché při teplotě 40 °C. Po této době je k reakční směsi připuštěno 320 ml vody a přidéno 9 g čistého karbinolu.

Reakční směs se po dobu 1 hodiny zahřívé k refluxu (teplota'85 až 87 °C uvnitř). Po té to době sé reakční směs ochladí na 20 °C a zalkalizuje na pH 10 čpavkovou vodou. Toluenové vrstva se po ustátí oddělí a oddestiluje na odparek. Odparek se zkrystaluje ze směsi ethylacetét-petrolether 1:1 a získé se 7 g vyhovujícího trans-izomeru 2-chlor-9-(3-dimethylamino propyliden)thiaxanthenu (82,4 % teorie), t. t. 94 až 97 °C, obsah cis-izomeru 0,5 až 1 %.

Zpracováním matečných louhů se získá 40 g zpětné báze, kterou lze použít pro další násadu.

Claims (1)

1. Způsob přípravy trans-izomeru 2-chlor-9-(3-dimethylaminopropyliden)thiaxanthenu působením minerální kyseliny s výhodou kyseliny sírové na směs vratných bází s obsahem cis3 a trans-izomerů 2-chlor-9-(3-dimethylaminopropyliden)thiaxanthenu a/nebo 2-chlor-9-(3-dimethylaminopropyl)thiaxanthydrolu, vyznačený tím, že se reakce provádí za přítomnosti rozpouštědel typu aromatických uhlovodíků s počtem 6 až 8 atomů uhlíku, s výhodou za přítomnosti toluenu, a v reakci přítomné rozpouštědlo se po skončení reakce použije na extrak ci produktu z reakčního prostředí.