CS210700B2 - Manufacturing process of newly n-(l1-(l4-amino-2-quinazolinyl)p-3- or -4-piperidyl) plaktanes - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových N-[l-((4a^mii^£^-^2-chinazolinyl)-3- nebo -4-piperidyl ] -laktamů.

Podle amerického patentového spisu čís. 3 511836 jsou l-[4-amino-2-chinazollnyl]piperldiny a jejich deriváty, které obsahují v poloze 4 piperidinu alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylo·vou skupinu· a -zbytek nižšího alkylesteru - 4fenyl-4-karboxylové kyseliny, hypotensivními prostředky.

Je překvapující, že sloučeniny podle vynálezu, které obsahují v poloze 3 nebo - 4 piperidinu laktamový atom dusíku, mají na základě «-blokujícího mechanismu vyšší hypotensivní a antihypertensivní účinky.

Vynález se týká způsobu výroby nových N-[l(44a^mn^c--2-chinazolinyl)-^3- nebo -4-pi-peridyl] laktamů obecného · vzorce I, '

rá je popřípadě substituována - nejvýše 3 substituenty vybranými ze - skupiny tvořené alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylenďoxyskupmou -až se - 4 atomy uhlíku, každý ze symbolů m- ' a n znamená celé číslo -od 1- do 3, přičemž m --j- n =' 4,

X znamená 2 atomy - vodíku - nebo oxoskupinu - a

A - znamená alkylenovou - skupinu -nejvýše s 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu, cykloalkylalkylenovou skupinu a spirocykloalkanalkylenovou skupinu, HPh-alkylenovou skupinu nebo -skupinu - Ph, přičemž cykloalkylenová, cykloalkylová a spirocykloalkanová skupina obsahují 4 až 7 atomů uhlíku v kruhu a „alkylen” obsahuje nejvýše 8 atomů uhlíku, jakož i jejich adičních solí s kyselinami, zejména terapeuticky použitelných adičních -solí těchto -sloučenin -s kyselinami.

1,2-fenylenová skupina Ph přítomná v chinazolinové a/nebo la-ktamové části sloučeniny- je výhodně mono-, dí- nebo trisubstituována alkoxyskupinou s 1 až - 4 atomy uhlíku, například -methoxyskupinou, ethoxyskuplnou, n- nebo iso-propoxyskupinou nebo -buíoxyskupinou, nebo mΌnosubstl·tuována.-al·kyiendioxyskupinou -s až 4 atomy uhlíku, například -methyiendioxyskupinoц,>1,1l nebo 1,2-ethyiendioxyskuplnou. Uvedené substituenty- jsou výhodně v poloze 4,5- -nebo 4,5,6 uvedené fenylenové skupiny.

v němž i

Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinu, kte210700

Alkylenové skupiny C_mH2_m a CnH2n, které oddělují atom, dusíku od methinové skupiny 1 až 3 atomy uhlíku, znamenají výhodně vždy ethylen nebo také methylen a 1,3-propylen.

Alkylenový zbytek „A” je představován výhodně ethylenem, 1,3-propylenem, 2,2-di(methyl, ethyl nebo· n-propyl) ethylenem nebo, 2,2-di( methyl nebo, ethyl )-l,3-propylenem, 2,3- nebo 1,4-butylenem.

Každý z cykloalkylenových, cykloalkylalkylenových nebo spirocykloa.lkanalkyle.nových zbytků .obsahuje 4 až 7 atomů uhlíku v kruhu a znamená například 1,2-cyklobutylen, 1,2- nebo, l,3-(cyklopentylen, cyklohexylen nebo cy-kloheptylen); 1- nebo 2-(cyklopentyl nebo, cyklohexyl) ethylen nebo, 1- nebo 2-(cyklopentyl nebo cyklohexyl )-1,3-propylen; 1- nebo, 2-spirocyklo-(butan, pentan nebo, hexanjethylen nebo 1- nebo 2-spirocyklo.(butan, pentan nebo hexan)-l,3-propylen.

Fenyl alkylenový zbytek nebo 1,2-fenylový zbytek tj. HPh-alkylenový zbytek nebo Ph-zbytek „A”, je v kruhu výhodně nesubstituován nebo je monos.ubstituován shora uvedenými alkoxyskupinami nebo alkylendioxyskupinami. Symbol „A” znamená tudíž například 1-fe.nylethylen, 2-fenyl-l,3-propylen, 1- nebo, 2-anisylethylen nebo 1- nebo, 2-anisyl-l,3-propylen; , 1,2-fenylen, 3- nebo 4-methoxy-l,2-fenylen nebo , 4,5-methylendl- , oxy-l,2-fenylen. .....

Vyraz „nižší” definuje v dále uvedených organických zbytcích nebo sloučeninách zbytky nebo, sloučeniny nejvýše s 8, výhodně se 4, zejména s, 1 nebo , 2 ,atomy uhlíku.

Bazické sloučeniny vzorce I , tvoří adiční soli s kyselinami. Výhodné , jsou terapeuticky použitelné , adičiní soli s ' kyselinami, ·· například , soli- , s, dále níže uvedenými kyselinami.

Sloučeniny , podle vynálezu vykazují ,, ''cenné farmakologické ' vlastnosti, ', například '· hypotensivní účinky, antihypertensivní účinky, a dále mají schopnost rozšiřovat cévy. Tyto farmakologické , vlastnosti 'se mohou, ' · prokázat pokusy ' na zvířatech, výhodně na savcích, například ' na ' krysách, kočkách nebo psech, jakožto, pokusných , zvířatech. Tato zvířata mohou býť normotensivní nebo hypertensivní, například , geneticky .nebo renálně hypertensivní krysy nebo psi. Nové sloučeniny se mohou těmto, zvířatům ' aplikovat enteráině nebo parenterálně, ' výhodně orálně, subkutánně, intravenózně, intraperitoneálně nebo intraduodenálně, například formou želatinoVých kapslí nebo, ve formě suspenzí, popřípadě vodných roztoků 'obsahujících škrob.

Používaná dávka se může pohybovat v rozsahu přibližně mezi 0,1 a 100 mg/kg/den, výhodně přibližně mezi 1 , a 75 mg/kg/den, zejména mezi 5 a 50' mg/kg/den. Účinek projevující sě snižováním' krevního tlaku se registruje buď přímo, pomocí katetru, který je zaveden například do, kaudální artérie krysy nebo do femurální artérie psa a pomocí zvláštního- zařízení udává krevní tlak před a po- aplikaci účinné látky v mm Hg, nebo nepřímo, stygmomanometricky, například na ocasu krysy.

Tak jsou l-[4-( 4-ammo-6,7-dimethoxv-2-chinazolmvl) -4-piperidyI ] pyr.rolidin-2,5-dion nebo, jeho terapeuticky použitelné soli jakožto typičtí zástupci sloučenin podle vynálezu silně antihypertensivně účinné při uvedených pokusech. Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat jako antihypertensivní prostředky, které nemají žádný vliv na srdeční frekvenci nebo mají zcela minimální vliv na srdeční frekvenci, k léčbě nebo ke zvládnutí esenciální ' nebo- renální hypertense a/nebo, kongestivních nebo, chronických srdečních poruch u savců. Tyto sloučeniny se mohou používat také jako meziprodukty 'k výrobě dalších cenných, zeména farma^kologicky účinných sloučenin nebo, přípravků.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, v němž Ph znamená 1,2-^enylovou skupinu, mono-, di- nebo, trialkoxy-l,2-fenylenovou skupinu nebo alkvlendioxy-l,2-fenvlenovou skupinu, ve které alkoxyskupina nebo, alkylen obsahuje nejvýše 2 atomy uhlíku, každá ze skupin CmH2m a ύηΗ2_Ί znamená ethylenovou skupinu, X znamená 2 atomy vodíku nebo oxoskupinu, a A znamená alkylenovou skupinu nejvýše s 8 atomy uhlíku, 5 nebo, 6 Členů v kruhu ' obsahující 1,2-cykloalkylenovou skupinu nebo (cykloalkyl, spirocvkl·oalkan nebo ’ fenyl jalkylenovou skupinu, přičemž každý z posléze uvedených 3 zbytků obsahuje dohromady nejvýše 8 atomů uhlíku, a jejich terapeuticky použitelné adiční soli s kyselinami.

Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce II,

·. .. . N'V . Z ^Rw7 ^r'r+

i) v ' němž každý ze symbolů R a R’ znamená methoxyskupinu , nebo, společně znamenají ' methylendioxyskupinu,

X ' znamená 2 atomy vodíku nebo '' oixósku-. pinu,

CpH2p._q , znamená ' alkylenovou skupinu, fenylalkylenovou skupinu nebo spirocykloalkanalkylenovou skupinu, přičemž p , znamená celé číslo od 2 do 8, q znamená číslo 0, 2 nebo, 8, a 2p-q je kladná hodnota; a jejich terapeuticky použitelné adiční solí š kyselinami.

Výhodné jsou dále sloučeniny obecného vzorce II, v němž znamená každý ze symbolů

R a R’ methůxyškúpinu, X oxoskupinú, a symbol C₍₎H2Pt_; ethylenovou skupinu, fenýlethylenovou skupinu nebo X+propylenovoů skupinu, ,a jejich terapeuticky použitelné adiční 'soli s kyselinami.

Sloučeniny podle vynálezu se vyrábějí o sobě známými metodami, například tím,· že se sloučeniny obecných vzorců III a IV,

NH.

Λν (lil)

v nichž

Y znamená halogen a

Ph, -m„, ·η, X a A mají shora uvedený význam, kondenzují - a ' popřípadě se - získaná volná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou nebo se adiční - sůl -s kyselinou převede - na volnou sloučeninu nebo· na ' jinou sůl, a/nebo- získaná směs isomerů nebo· racemátů se popřípadě rozdělí na jednotlivé isomery nebo¹ .racemáty, a/nebo získané racemáty se popř. rozštěpí na optické atipody.

Atomem- halogenu Y je výhodně chlor nebo · ’ brom.

Uvedená kondenzace . se - provádí při teplotách nad teplotou místnosti, - - například . mezi asi 100 - -a asi - 200 °C, a/nebo . v přítomnosti kondenzačních -činidel, která - váží vzniklé kyseliny. - Takovými - činidly jsou - uhličitany alkalických kovů nebo - kyselé uhličitany alkalických kovů neboterciární -aminy, například - - tri (nižší jalkylaminy, - - pyridiny, popřípadě pyridiny substituované - nižšími - alkylovými -skupinami.

Získané volné - báze - se mohou přeměnit - na odpovídající adiční soli s kyselinami, výhodně za použití kyselin, které skýtají terapeuticky - - použitelné - adiční - -soli s - - kyselinami, nebo· - - s odpovídajícími - - iontoměničl - - - (anexy). Ziskané - adiční - - soli - - -s - kyselinami, se .-mohou převádět - - - na - odpovídá jící - - volné - báze, například-. - působením, báze, - jako - hydroxidu, kovu, bazické - soli, - amoniaku, - aminu - nebo- iontoměniče - - (katexu), například působením. - hydroxidu nebo- uhličitanu alkalického- . - kovu.

Kyseliny, které . skýtají- terapeuticky, použitelné -adiční soli- s kyselinami, - - jsou .představovány - anorganickými - kyselinami, jako- halogenovodíkovými kyselinami, - například - - kyselinou - chlorovodíkovou nebo- bromovodíkovu, - nebo kyselinou -sírovou, - fosforečnou, - dusičnou nebo -chloristou; nebo - organickými kyselinami, jako· - alifatickými nebo- aromatickými - - karboxylovými a sulfonovými kyselinami, -například kyselinou mravenčí, -octovou, propionovou, jantarovou, glykolovou, mléčnou, jablečnu, vinnou, citrónovou, - maleinovou, hydroxymaleinovou, pyrohroznovou, fenyloctovou, benzoovou, 4-aminobenzoovou, anthranilovou, 4-hydroxybenzoovou, salicylovou, 4-aminosalicylovou, pamoovoou, nikotinovou, methanisulfonovou, ethansulf onovou, hydroxyethansulfonovou, . ethylensulfonovou, halogenbenzensulfonovou, toluensulfonovou, naftalensulíonovou, -sulíanilovou nebo cyklohexylsulfamovou nebo - askorboVOU. í

Tyto. nebo- další soli, jako například pikráty, -se mohou - používat -také k číš ění volných bází. Báze se převádějí na své soli, -soli se oddělí a- báze -se uvolní ze solí. V důsledku úzkého· -vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě- a -ve formě jejich solí rozumí se v části předcházející i následující -volnými sloučeninami a. solemi podle -smyslu a účelu, popřípadě také odpovídající soli, popřípadě volné sloučeniny.

Výchozí látky vzorců III а IV jsou známé, nebo, pokud jsou nové, se mohou .vyrábět o sobě známými metodami, například jak je ilustrováno' v příkladech. Známé výchozí látky a jejich meziprodukty jsou popsány také - například v amerických patentových spisech č. 3 511 836, 3 769 286 a 4 000 287, avšak také v literatuře, která je uvedena v těchto -spisech.

Reakční produkty- vzorce I, které - jsou směsmi isomerů, se mohou rozdělit na jednotlivé isomery o sobě známými -metodami, například frakční destilací, krystalizaci a/ /nebo - chromatografii. Racemické produkty se mohou dělit na optické antipody, například rozdělením- jejich diastereomerních •^solí, například frakční krystalizaci d- nebo 1--artrátů.

-Shora uvedené reakce se provádějí o sobě známými metodami, . v přítomnosti - nebo· - v - nepřítomnosti ředidel, - výhodně takových, která jsou - vůči - reakčním -složkám- .inertní a tyto reakční složky rozpouštějí, -katalyzátorů, kondenzačních činidel - a/nebo· . - dalších - uvedených činidel, a/nebo v inertní atmosféře, za · - chlazení, . při teplotě -. místnosti - - nebo při zvýšených - teplotách, výhodně . při teplotě varu použitého- . rozpouštědla, při atmosférickém nebo - - zvýšeném tlaku.

Při . . postupu -podle vynálezu -se. - -výhodně používá takových- . výchozích - - látek, které - vedou . - ke - - sloučeninám· - - označeným -shora jako zvláště - cenné, - zejména ke -sloučeninám vzorce II.

Farmakologicky použitelné -sloučeniny podle vynálezu se mohou používat k výrobě farmaceutických přípravků, které obsahují účinné množství aktivní látky -společně nebo ve směsi s nosnými látkami, které jsou vhodné k enterální nebo parenterální aplikaci. Výhodně se používá tablet nebo- želatinových kapslí, které -obsahují účinnou látku -společně s ředidly, například s laktózou, dextrózou, třtinovým cukrem, mannitem, sorbitem, celulózou- a/nebo- glycinem, - - a. lubrikátory, -například se silikagelem, - mastkem, stearovou kyselinou nebo jejími solemi, jako je hořečnatá nebo- vápenatá sůl stearové kyseliny, a/nebo s polyethylenglykolem.

Tablety obsahují rovněž pojidla, jako- -například křemičitan horečnato-hlinitý, - škrob ve- formě pasty, želatinu, tragant, methylcelulózu, natriumkarboxymethylcelulózu a/nebo- - potyvinylpyrrolidon, a popřípadě s látkami umožňujícími rozpad tablet, jako jsou například škroby, agar, kyselina alginová nebo její sůl, enzymy pojidel a/nebo- pěnivé směsi, nebo adsorpční činidla, ' barviva, chuťové přísady a sladidla. Injekčně aplikovatelné přípravky jsou představovány výhodně isotonickými vodnými roztoky nebo suspenzemi a čípky jsou představovány především emulzemi nebo suspenzemi tuků. Farmakologické prostředky mohou být sterilovány a/ /nebo obsahují pomocné látky, například konzervační látky, smáčedla a/nebo. emulgátory, pomocná rozpouštědla, soli k regulaci osmotického tlaku a/nebo pufry. Uvedené farmaceutické přípravky, které mohou popřípadě obsahovat další farmaceuticky cenné látky, se vyrábějí o. sobě· · známým způsobem, například za použití běžných mísících, granulačních nebo dražovacích postupů, a obsahují asi od 0,1 asi do 75 %, zejména asi od 1 % · asi do 50 °/o účinné látky.

Následující příklady slouží k ilustraci vynálezu. Teploty jsou udávány ve· stupních Celsia a údaje dílů se vztahují na díly hmotnostní. Pokud není jinak uvedeno, provádí se odpařování rozpouštědel za sníženého tlaku, například asi mezi 133,3 a 13330· Pa.

Příklad 1

Směs 8,66 g 4-amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu, 6,6 g l-(4-piperidyl)pyrrolidUn-2,5-dionu, 9,4 g diisopropylethylaminu a 100 ml dimethylformamidu se míchá v atmosféře dusíku při 150' ° po dobu 8 hodin. Reakční směs· se odpaří, zbytek se trituruje s vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje, vysuší, odpaří a zbytek se· překrystaluje z ethanolu. Krystaly se rozpustí ve směsi ethanolu a acetonu a roztok se zneutralizuje methansulfonovou kyselinou. Získaná sraženina se odfiltruje, vysuší se· a překrystaluje se z vodného· ethanolu. Získá se 1-[1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-chmazoliny 1) -4-

-.piperidyl ] pyrroJidin-^S-dionmonomethansulfonát vzorce
O
Λη yy γ N Ct\O o ΝΗΖ	-сн^н

který taje za rozkladu při 331 °.

Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:

Směs 20· g anhydridu · jantarové kyseliny, 19 g 4-aminopyridinu a 450 ml xylenu se míchá 24 hodin za zahřívání. Potom se· reakční směs ochladí na teplotu místnosti, pevný produkt se oddělí a třikrát se extrahuje· 200 ml methylenchloridu za varu pod zpětným chladičem. Spojené extrakty se odpaří a zbytek se překrystaluje z ethanolu.

Získá se l-( 4-pyridyl )pyrrolidin-2,5-dion.

11,36 g posléze uvedené sloučeniny se hydrogen.uje’ při teplotě 60 0 v minimálním· · množství ledové kyseliny octové v přítomnosti 8 g 10% paládia na uhlí jako· katalyzátoru a při tlaku 0,27 MPa. Reakční směs · se zfiltruje a odpaří se. Zbytek se zalkalizuje vodným roztokem uhličitanu sodného, extrahuje se chloroformem a extrakt se oodpaří. Získá se l-(4-plperidyl)pyrroiidin-2,5-dion, který taje při 133 až 134 °.

P ř í k 1 a d 2

Směs 6,7 g 4camino-2cChlor-6,7cdlmethoxyc chinazolinu, 5,5· g l-(4-piperidyl j piperidin-2,6-dionu, 7,2!, g diisopropylethylaminu a 75 mililitrů dimethylformamidu se míchá 8 hodin v atmosféře dusíku při teplotě 150 °. Reakční· směs se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje se a filtrát se odpaří. Zbytek se trituruje s ethanolem, znovu se zfiltruje a obě sraženiny se spojí. Tento· pevný materiál se vyjme· vodným· roztokem uhličitanu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem·, extrakt se promyje vodou, vysuší se a odpaří. Zbytek se vyjme horkým· ethanolem, . roztok se okyselí methansulfonovou kyselinou, získaná sraženina· se odfiltruje a překrystaluje se z vodného ethanolu. Získá se l-[l-(4-amino-6,C-dimet0oxy-2-chinazO'l-nyl) -4-piperidyl]piptridin-2!6-dion-monomethαn^;sulfonát! který taje při 33 až 334 Λ

Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:

Směs 34,2 g anhydridu glutarové kyseliny,

28,2 g 4-aminopyridinu a 650 ml xylenu se vaří za míchání 6 hodin pod· zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, sraženina se odfiltruje a · dvakrát se extrahuje 200 ml chloroformu · za varu pod zpětným chladičem. Spojené extrakty se odpaří a zbytek se dvakrát překrystaluje z ethylacetátu. Získá se l-( 4-pyridyl jpiperldin-2,6-dion, který taje při 153 až · 155 ^Ό.

8,1 g shora uvedené sloučeniny se hydrogenuje ve 100 ml ledové kyseliny ' octové v přítomnosti 6,3 g 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru při teplotě 60 ° a ipři tlaku 0,29 MPa. Reakční směs se z-filtruje, filtrát se odpaří a zbytek se podrobí působení vodného· roztoku uhličitanu · sodného. Směs se několikrát extrahuje methylenchloridem. a· spojené extrakty se odpaří. Získá · se l-(4-piptrldyl)piptridin-2,6-dion ve formě solvatujícího produktu s nízkou teplotou tání.

P říklad 3

Směs 4,79 g 4-αmlno-2-chlor-6!7-dimethoxychinazolinu, 4,49 g ú,4-dimethyl-l-(4-piperidyl)piperidin-2,6-dionu., 4,24 g bezvodého uhličitanu sodného . a 75 ml dimethylformamidu se míchá v atmosféře dusíku 6 hodin při teplotě 150 °. Reakční směs se zfiltruje, filtrát se odpaří, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a získaný roztok se promyje vodným roztokem uhličitanu sodného a vodou. Tento roztok se vysuší, odpaří, zbytek se trituruje s isopropanolem, zfiltruje se a pevný produkt se dá stranou. Filtrát se silně okyselí chlorovodíkem, sraženina se odfiltruje a trituruje se se 175 ml vroucího' methanolu. Získá se l-[l-44-amino-6,7-dimeithoxy-2-chinazo'linyl)-4-piperidylj-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dion-monohydrochlorid, který taje za rozkladu při 276 až 280 °C.

Výchozí látka se vyrobí následujícím' způsobem:

Směis 19,3 g anhydridů 3,3-dimethylglutarové kyseliny, 12,55 g 4-aminopyridinu a 350 mililitrů xylenu se vaří za použití odlučovače vody 60 hodin za míchání pod zpětným chladičem. Horký xylenový roztok se dekantací oddělí od sirupovitého' zbytku, ten se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje 'se' a zbytek se překrystaluje z ethanolu. Získá se

4,4-dirnethyl-l- (4-pyridyl) piperidrn-2,6-dion, který taje při 225 až 226 °.

g posléze uvedené sloučeniny se ' rozpustí ve 200 ml ledové kyseliny octové a tento roztok se hydrogenuje v přítomnosti 15 g 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru při 0,31 Pa. Reakční směs se zfiltruje, filtrát se odpaří, zbytek se za chlazení vyjme 6N vodným roztokem hydroxidu sodného' a směs se extrahuje methylenchloridem. Extrakt se odpaří a zbytek se překrystaluje ze směsi benzenu a hexanu. Získá se 4,4-dimethyl-l-(4-piperidyl j-l-piperidin-AO-dion, který taje při 162 až 163 °.

Příklad 4

Směs 70 g 4-amino-2-chlor-6,7ldim.ethoxychinazolinu, 73,2 g 8-(4-piperidyl ^^zaspiro[ ^SJdekan-Z^-dionu, 62,1 g bezvodého uhličitanu sodného a 800 ml dimethylformamidu se míchá v atmosféře dusíku při teplotě 135 ° po' dobu 8 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti, zfiltruje se a filtrát se odpaří. Zbytek se za míchání a za chlazení vylije do 300 ml vody, směs se zředí 1600- ml vody a zfiltruje se. Pevný filtrát se trituruje s 1600' ml ethylesteru octové kyseliny a 10 ml nasyceného ' vodného roztoku uhličitanu sodného Organická vrstva se oddělí, vysuší se, odpaří se a zbytek se rozpustí v 100 ml ethylesteru octové kyseliny. Roztok se' okyselí kyselinou chlorovodíkovou, sraženina se odfiltruje a překrystaluje se z vodného methanolu. Získá se 8- [ 1-( 4-amir^O-^,,^-M^imethoxy-2--^]hinazolinyl] -8-azaspiro] [ 4,5 ] dekan-7,9-dlon-hydrochl0l rid, který taje za rozkladu při 277 až 279°.

g posléze- uvedené sloučeniny se suspenduje ve 100 ml 'vody a 10 ml 6N vodného roztoku hydroxidu sodného a provede se extrakce chloroformem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se, odpaří ' se a zbytek se rozpustí v 50 ml ethanolu za zahřívání. Potom se přidá roztok 0,94 g methansulfonové kyseliny, sraženina se oddělí a překrystaluje se z vodného ethanolu. Získá se příslušný monomethansulfonát, který taje při 307 až 308°.

Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:

Směs 100 g anhydridů 3,3-tetramethylenglutarové kyseliny, 57 g 4-ami·nopyri·dl·nu a 1500 xylenu se míchá a vaří se za použití odlučovače vody 3 dny pod zpětným' chladičem. Reakční směs se poněkud ochladí, xylenový roztok se dekantaci oddělí od malého množství olejovitého materiálu a ochladí se v ledové lázni. Získaná sraženina se oddělí, rozpustí se v 1500' ml vroucího ethanolu, roztok se' ochladí na 5 zfiltruje se a zbytek se vysuší. Získá se 8l(4-pyri4yl)-8-azasρirOl (á^dekan-ZAdioTi, který taje při 208 až 211 °.

Roztok 58 g posléze uvedené sloučeniny v 580 ml ledové octové kyseliny se hydrogenuje v přítomnosti 45 g 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru při teplotě místnosti a při tlaku 0,,31 MPa. Po spotřebování teoretického množství vodíku se směs zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se zalkalizuje 6N vodným roztokem hydroxidu sodného' a směs se extrahuje chloroformem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se, odpaří se a odparek se rozpustí v 325 ml horkého toluenu. Roztok se zfiltruje, zředí 'se 400 ml hexanu, ochladí se a zfiltruje. Získá se 8-(4-piperidyl)l8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dion, který taje při 141 až 14,2 °.

Příklad 5

Směs 5,39 g 4-amlno-2-chlor-6,7,8 trimethoxychinazolinu, 5,25 g 8l(4-piperidyl)-8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dionu, 4,24 g bezvodého uhličitanu sodného a 75 ml dimethylformamidu se 8 hodin míchá při 'teplotě 150 stupňů. Reakční směs se po' ochlazení na teplotu místnosti zfiltruje, filtrát' se odpaří, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje vodným roztokem kyselého' uhličitanu sodného a vodou. Roztok se vysuší, odpaří se, odparek se rozpustí v 75 ml ethylacetátu a nechá ' se vykrystalovat. Krystaly se rozpustí v 50 ml horkého' isopropanolu a roztok se okyselí chlorovodíkem, na pH 1. Získaná sraženina se odfiltruje. Získá se 8l(1l(4-amino-6,7,8-lrimethoxy-2-chmazO'linyl j -4-piperidyl ] -8-azaspiro [ 4,5 ] dekan-7,9dion-manohydrochlorid, který taje při 225 až 227 °.

Příklad ' 6

Směs 2,39 g 4-amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu, 2,64 g 3-(4-piperidyl )-3-aza210700 spiro[5,5]undek_:an-2,4 dionu, 2,1 g bezvodého uhličitanu sodného a 25 ml dimethylformamidu se míchá v atmosféře dusíku 10 hodin při teplotě 150 Reakční směs se zfiltruje, filtrát se· odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Tento· roztok se promyje vodným· roztokem- uhličitanu sodného, vysuší se, zfiltruje se a odpaří. Zbytek se trituruje s 50 ml isopropanolu, zbylý materiál se vyjme isopropanolem a roztok se okyselí chlorovodíkem·. Získá se 3-[l-(4-amino-6,7-dime thoxy-2-chinazo·Uny 1) -4-piperidyl]-3-azaspir^<^i[5,5]un^d^e^k^o^n-í^4^-d^i^on^-m^on^^o^hydrochlorid, který taje za rozkladu při 290 stupních.

Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:

Směs 25 g anhydridu 1,1-cyklohexandioctové kyseliny, 12,92 g 4-aminopyridinu a 400 mililitrů xylenu se za použití •odlučovače vody vaří 25 hodin pod zpětným chladičem. Horký xylenový roztok, který tvoří horní vrstvu, se dekantací oddělí od olejovité sraženiny (ta · se · dá · stranou], ochladí se, zfiltruje a zbytek se překrystaluje z ethanolu. Získá se 3- (4-pyridyl )-3-azaspiro[ 5,5] undekan-2,4-dion, který taje· při 213 až 215 °.

13,8 g posléze uvedené sloučeniny se rozpustí ve 150 ml ledové kyseliny octové a roztok se· hydrogenuje v přítomnosti 10 g 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru při teplotě 50 až 60· 0 a při tlaku 0,17 MPa. Směs se zfiltruje a zbytek se zpracuje postupem popsaným v příkladu 4. Získá se 3-(4-piperidyl ]-3-azaspiro[ 5,5 ] undekan-2,4-dion, který po překrystalování taje ze směsi benzenu a hexanu při 148 až 149 °.

Příklad 7

Směs 5,72 g 4-amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu, 5,65 g 2-(4-piperidyl)-2-azas,piro[4,4]nonan-l,3-dionu, 6,16 g diisopropylethylaminu a 75 ml dimethylformamidu se míchá · v atmosféře dusíku 8 hodin při teplotě 150°. Reakční směs se odpaří, zbytek po· odpaření se· rozdělí mezi ethylacetáty a vodný roztok uhličitanu sodného, organický •roztok se promyje vodou, vysuší se ·a odpaří. Zbytek se · vyjme ethanolem- · a přidáním· methansulfonové kyseliny se hodnota pH upraví na 1. Získaná sraženina se odfiltruje a překrystaluje · se nejdříve z methanolu a potom z vodného· ethanolu. Získá se 2-(1-(4-amino-6,7-diniethoxy-2-chinazolinyl ] -4-piperidyl ] -2-azaspiroi[ 4,4 ] nonan-l,3-dion-monomi^et^í^i^i^ulfonát, který taje při 278 až 280°.

Výchozí látka se vyrobí následujícím' způsobem:

Směs 21,8 g tetrámethylenjantarové kyseliny (vyroben z odpovídající dikarboxylové kyseliny povařením s acetanhydridem pod zpětným· chladičem), 12,2 g amminopydininu a· 300 m.l xylenu se vaří za použití odlučovače vody 9 hodin pod zpětným chladičem. Horký roztok se zfiltruje, filtrát se ochladí na 5 ° a zbytek se překrystaluje z ethanolu. Získá se 2-(4-pyridyl]-2-azaspiro[4,4]nonan-l,3-dion, který taje při 100 až· 103°.

16,76 g posléze uvedené sloučeniny se hydLrcgenuje v přítomnosti 12 g 10·% paládia na uhlí jako katalyzátoru ve 180 ml ledové kyseliny octové při teplotě 60· ° a při 0,32 MPa. Směs se zfiltruje, odpaří se, zbytek se zalkalizuje vodným roztokem· uhličitanu sodného· a znovu se extrahuje chloroformem. Extrakty se vysuší a zahustí se. Získá se 2-(4-piperidyl ]-2-azaspir o· [ 4,4 ] nonan-l,3-dion, který taje při 119 až 120' °.

Příklad 8

Směs 4,8 g 4-amiiK^--^-dhl^i?-6,'^-(^ni^(^'tlioxychinazolinu, 5,17 g l-(4-piperidyl)-3-fenylpyrro^li^di^r^-^2,5-dionu, 5,2 g diisopropylethylaminu a 75 ml dimethylformamidu se míchá pod atmosférou dusíku 8 hodin při teplotě 150 ' · Reakční směs se odpaří, zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodný roztok uhličitanu sodného, organická vrstva se oddělí, vysuší se a odpaří. Zbytek se rozpustí v teplém ethanolu a přidáním roztoku methansulfonové kyseliny se hodnota pH upraví na 1. Sraženina získaná po· ochlazení se · oddělí a překrystaluje se z vodného ethanolu. Získá se l-[C-(C-amrnc-6,7-dimelhoxy-2-chinazoiinyl)-4-piperidyl]-3-fenylpyrroiidrn-2,5Ldioncn·ononletIlansuifonát, který taje · za rozkladu při 239 až 244 °.

Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:

Směs 20,2 g anhydridu fenyljantarové kyseliny, 10,7 g 4-aminopyridinu a 300 ml xylenu se vaří za použití odlučovače vody 6 hodin pod zpětným· chladičem. Horký roztok se dekantací oddělí od malého množství gumovité sraženiny. Po ochlazení se získá sraženina, která se odfiltruje a překrystaluje se z ethanolu. Získá se 3-fenyl-l-(4-pyridyl )pyrrolidin-2,5-dion, který taje při 146 až 147 stupních.

20,6 g posléze uvedené sloučeniny se hydrogenuje ve 200· ml ledové kyseliny octové v přítomnosti 14 g 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru· při teplotě 60 ° a za tlaku 0,3 MPa. Směs se zfiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se rozpustí v 75 ml vody. Roztok se zalkalizuje uhličitanem sodným a několikrát se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se pncmyje vodným roztokem uhličitanu sodného, vysuší se a odpaří.

Zbytek se překrystaluje ze směsi toluenu a hexanu. Získá se l-(4-piperidyl)-3-fenyipyrrolidm-2,5cdiom, který taje při 119 až 124 °.

Příklad 9

Směs 5,39 g 4-amino-2-chlor-6,7,8-trimethoxychinazolinu, 4,32 g 2-(4-piperidyl Jisoindolin-l-onu, 4,24 g bezvodého uhličitanu sodného a 75 ml dimethylformamidu se v atmosféře dusíku míchá 16 hodin při teplotě 125 až 13(0 θ Reakční směs se zfiltruje, filtrát se odpaří, zbytek se vyjme methylenchloridem a roztok se promyje vodným; roztokem kyselého uhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší se a odpaří. Zbytek se suspenduje v isopropanolu vroucím pod zpětným chladičem a chlorovodíkem se hodnota pH upraví na 1. Získaná sraženina se odfiltruje a trituruje se s teplým ethanolem. Získá se 2-[l-(4-amino-6,7,8-trimethoxy-2-chinazolinyl) -4-piperidyl ] isoindolin-1-on-monohydrochlorid, který taje za rozkladu při 234 °.

Analogickým způsobem se reakcí 2,4 g 4-amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu, 2,2 gramu 2-(4-piperidyl)isoindolin-l-onu a 2 g bezvodého uhličitanu sodného¹ ve 2t0 ml dimethylf ormomidu získá 2-(1-( 4-amino-6,7-diměthioxy-2-chinazolmyl) -4-piperidyl ] isoindolin-l-on-monohydrochlorid, který taje za rozkladu při 288 až 289 °.

Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:

Směs 2-formylbenzoové kyseliny, 85,2 g 4aminopyridinu a 28*00 ml toluenu se za použití odlučovače vody míchá 2,5 hodiny a vaří se pod zpětným chladičem a v míchání se pokračuje při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se zfiltruje a zbytek se promyje toluenem. Získá se l-(4-pyridylamino)-3-oxoftalan, který taje při 215 až 220°. [Analogickým způsobem se získá l-(3-pyridylamino)-3-oxoftalan z 3-aminopyridinu, teplota tání 150 až 155 °.J

К suspenzi 278 g sloučeniny tající při 215 až 220° v 4 700 ml bezvodého ethanolu se za míchání při teplotě 18° přidá 96 g natriumborhydridu během 105 minut (po částech). V míchání se pokračuje přes noc pří teplotě místnosti, směs se zfiltruje, filtrát se zahustí na objem 1200 ml, ochladí se a získaná sraženina se oddělí. Získá se 2-(4-pyridylaminome thyl) benzoová kyselina, která taje nad 250°.

180 g posléze uvedené sloučeniny se přidá к 1400 ml koncentrované kyseliny sírové během 40 minut za míchání a teplota se nechá vystoupit přibližně na 67 °. Směs se míchá jednu hodinu asi při 95°, ochladí se na 25 ° a pomalu se vylije na 4000 g ledu. Směs se zneutralizuje asi 4500 ml vodného amoniaku, získaná sraženina se odfiltruje a vyjme se 2300 ml isopropanolu a 600· ml chloroformu. Směs se vaří 30 minut pod zpětným chladičem, za horka se zfiltruje, filtrát se ochladí a získaná sraženina se oddělí. Získá se 2- (4-pyridyl) isolndolin-1-on.

Směs 30 g posléze uvedené sloučeniny, 400 ml ledové kyseliny octové a 30 g 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru se hydrogenuje asi při 65 ° a 0,3 MPa až do spotřebování teoretického množství vodíku. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje se a odpaří. Zbytek se vyjme 6N vodným roztokem hydroxidu sodného, směs se extrahuje chloroformem,, extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Získá se 2-(4-piperidyl)isoindolin-l-on, který taje při 144 až 146 °.

Příklad 10

Směs 4,4 g 4-cyklohexyl-l-( 4-piperidyl )piperidin-2,6-dionu, 3,41 g 4-amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu a 100 ml isoamylalkoholu se vaří za míchání 20 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se nechá v klidu 18 hodin při teplotě místnosti, zfiltruje se, zbytek se promyje isoamylalkoholem a diethyletherem, vysuší se a rozpustí se ve vodném roztoku uhličitanu sodného. Tento roztok se extrahuje methylenchloridem, extrakt se odpaří a 7 g odparku se rozpustí v 75 ml ethanolu. К tomuto roztoku se přidá nejdříve 1,4 g methansulfonové kyseliny, potom 125 ml ethanolu, získaná sraženina se odfiltruje a překrystaluje se z vodného ethanolu. Získá se l-[l-(4-amino-6,7-dimcthoxy-2-chinazolinyl) -4-piperidyl ] -4-cyklohexylpiperidin-2,6-dionmonomiethansulfonát, který taje při 277 až 279 °.

Výcho-zí látka se vyrobí následujícím způsobem:

Směs 22,4 g anhydridu 3-(p-chlorfenyl)glutarové kyseliny, 10,3 g 4-aminopyridinu, 350 ml xylenu a 1,5 g methansulfonové kyseliny se za použití odlučovače vody míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 4 dnů. Po prvním dnu se к reakční směsi přidá 0,5 g methansulfonové kyseliny a nakonec se od horkého roztoku dekanitací oddělí malé množství gumovitého podílu. Po ochlazení získané krystaly se odfiltrují, triturují •se horkým ethanolem, ochladí se, znovu se odfiltrují a vysuší se. Získá se 4-(p-chlorfenyl )-l- (4-pyridyl) piperidin-2,6-dion, který taje při 204 až 206 °.

Směs 11 g posléze uvedené sloučeniny, 5,5 gramu 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru a 150 ml ledové kyseliny octové se hyd:rogenuje 10 hodin při teplotě 120 až 140 ° a za tlaku 0,3 MPa. Roztok se po ochlazení zfiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se roz-pustí v minimálním množství vody. Tento roztok se zalkalizuje 2N vodným roztokem; hydroxidu sodného a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se promyje vodou a odpaří se. Získá se 4-cyklohexyl-l-(4-piperidyl)piperidin-2,6-dion, jehož hydrochlorid taje za rozkladu při 284 až 285 °.

Příklad 11

Směs 4,57 g 4-amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu, 5,95 g 3-(p-methoxyfenyl)-l-(4-piperidyl )-pyrrolidin-2,5-dionu a 125 ml isoamylalkoholu se vaří 24 hodin pod zpětným chladičem,. Reakční směs se ponechá 2 dny v klidu při teplotě místnosti, zfiltruje se·, zbytek se promyje isoamylalkoholeim, vysuší se a rozpustí se ve vodném, roztoku uhličitanu sodného. Tento roztok se extrahuje methylenchloridem a extrakt se odpaří.

8,1 g zbytku se rozpustí ve 175 ml ethanolu za zahřívání a přidá se 1,5 g methansulfonové kyseliny. Získaná sraženina se překrystaluje z vodného ethanolu. Získá se 1-(1-(4-amino-6,7-dime thO'Xy-2-chinazolinyl) -4-piperidyl ] -3- (p-methoxyf enyl ) pyrrolidin-2,5-dion-monomeithansulfonát, který taje při 189 až 192 °.

Analogickým způsobem (nebo podle příkladu 2) se získá l-[l-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazoliny 1) -4-piperidyl ] -3- (3,4-dime:thoxyfeinyl)pyrrolidin-2,5-dion-monomethansulfonát, který taje při 180 až 182 ”.

Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:

Směs 57,9 g anhydridu 2-(p-methoxyf enyl)jantarové kyseliny, 26,3 g 4-aminopyridinu a 500 ml xylenu se za použití odlučovače vody vaří pod zpětným chladičem za míchání 6,5 hodiny. Horký roztok se dekantuje, ochladí •se, zfiltruje a zbytek se překrystaluje z ethanolu. Získá se 3-(p-methoxyfenyl)-l-(4-pyridyl]pyrrolidin-2,5-dion, který taje při 179 až 180°. Analogický 3,4-dimethoxyderivát taje při 172 až 174

Směs 36 g p-methoxyderivátu, 22 g 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru a 400 ml ledové kyseliny octové se hydrogenuje při 100 ° a 0,17 MPa až do spotřebování teoretického množství vodíku. Reakční směs se ochladí, zfiltruje se a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí ve 100 ml vody, roztok se zalkalizuje uhličitanem sodným, extrahuje se methylenchloridem a extrakt se odpaří. Získá se 3-(p-methoxyfenyl)-l-(4-piperidyl)pyrrolidin-2,5-dion, jehož hydrochlorid taje při 244 až 246 °. Hydrochlorid analogického

3,4-dimethoxyderivátu taje při 238 až 240°.

Příklad 12

Směs 6 g 3-inethyl-3-fenyl-l-( 4-piperidyl )pyrrolidin-2,5-dionu, 4,79 g 4-amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu a 200 ml isoamylalkoholu se vaří 9 hodin pod zpětným chladičem, potom se reakční směs ochladí a okyselí se bezvodým chlorovodíkem v ethylacetátu. Reakční směs se zfiltruje, zbytek se promyje isoamylalkoholem a diethyletherem, trituruje se s 95% ethanolem (vodným) a rozpustí se ve vodném roztoku uhličitanu sodného. Roztok se extrahuje ethylacetátem, extrakt se odpaří a zbytek se vyjme 100 ml ethanolu.

К roztoku se přidá 1,6 g methansulfonové kyseliny, získaná sraženina se odfiltruje a překrystaluje se z vodného ethanolu. Získá se 1-(1-( 4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazoliny 1) -4-piperidyl j -3-methyl-3-f enylpyrr olidin-2,5-dion-monomethansulfonát, který taje při 286 až 288 °.

Výchozí látka se vyrobí následujícím; způsobem:

Směs 68,6 g anhydridu 2-methyl-2-fenyljantarové kyseliny, 34 g 4-aminopyridinu a 675 ml xylenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody a za míchání 7 hodin. Reakční směs se ochladí na 40°, zfiltruje se, ochladí se na 0° a znovu se zfiltruje. Druhý zbytek se překrystaluje ze směsi isopropanolu a hexanu. Získá se 3-methyl-3-f enyl-1- (4-pyridyl) pyrrolidin-2,5-dion, který taje při 90 až 92 °.

Směs 57,8 g posléze uvedené sloučeniny,

22,5 g 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru a 500 ml ledové kyseliny octové se hydrogertuje asi při 12.0 ° za tlaku asi 0,17 MPa. Reakční směs se ochladí, zfiltruje se a zbytek se vyjme vodným roztokem uhličitanu sodného a ethylacetátem. Organický roztok se promyje vodou, vysuší se a odpaří se. Získá se 3-methyl-3-feny 1-1-( 4-piperidyl )pyrrolidin-2,5-dion, jehož hydrochlorid, po překrystalování z ethanolu, taje při 21.2 až 214°.

Příklad 13

Směs 6,16 g 3-methyl-l-(4-piperidyl)pyrrolidin-2,5-dionu, 6,71 g 4-amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu a 125 ml isoamylalkoholu se vaří za míchání 18 hodin pod zpětným. chladičem. Reakční směs se ochladí, zfiltruje se, pevný zbytek se promyje Isoamylalkoholem a diethyletherem, trituruje se s horkým 90% vodným ethanolem a. po ochlazení se krystalický produkt odfiltruje.

Tento produkt se rozpustí v 10% vodném roztoku uhličitanu sodného a roztok se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodným roztokem uhličitanu sodného a vodou, vysuší se a odpaří. Zbytek se rozpustí ve 100 ml bezvodého ethanolu za zahřívání, přidá se 2,14 g methansulfonové kyseliny a ochladí se. Získaný produkt se odfiltruje a překrystaluje se z 66% vodného ethanolu. Získá se l-[l-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-piperidyl ]-3-methylpyrr olidin-2,5-di-on-monom:ethansulfonát, který taje za rozkladu při 325 až 326 °.

Výchoizí látka se vyrobí následujícím způsobem:

Směs 28,5 g anhydridu 2-methyljantarové kyseliny, 23,5 g 4-aminopyridinu a 350 ml xylenu se vaří za míchání pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody 3,5 hodiny.

Horký roztok se dekantaci oddělí od malého množství gumovitého zbytku, ochladí se ' a zfiltruje se. Zbytek se suspenduje ve 100' ml vroucího isopropanolu a znovu se zfiltruje. Získá se 3-irethyl-l-( 4-pyridyl jpyrrolidin-2,5-dion, který taje při 119 až 120°.

Směs 34,6 g posléze uvedené sloučeniny, 9 gramů 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru a 400 ml ledové kyseliny octové se hydrogenuje při 110° a asi 0,17 MPa až do spotřebování teoretického 'množství vodíku.

Reakční směs se zfiltruje, filtrát se odpaří a odparek se' rozpustí ve vodě. Hodnota pH smiěsi se přidáním uhličitanu sodného upraví mezi 9 a 10 a uvolněná báze se extrahuje methylenchloridem. Extrakt se vysuší a odpaří. Získá se 3-methyl-l-( 4-piperidyl )pyrrolidin-2,5-dion, který se používá bez dalšího čištění.

Příklad 14

Směs 4,6 g 4-fenyl-l((4(yiperidyL jpiperidin-2,6-dionu, 3,64 g 2-ammo-2-cblor-6,7-dimethoxychinazolinu a 100 ml isoamylalkoholu se vaří za míchání 22 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí a okyselí se bezvodým' chlorovodíkem v ethylacetátu. Získaný pevný podíl se odfiltruje a promyje se isoamylalkoholem a diethyletherem. Produkt se trituruje s 90% vodným ethanolem' a potom, se vyjme vodným roztokem uhličitanu sodného. Směs se extrahuje chloroformem, a extrakt se odpaří. Zbytek se vyjme 75 ml ethanolu a přidá se 0,58 g methansulfonové· kyseliny. Získaná suspenze se zfiltruje a zbytek se překrystaluje z vodného ethanolu. Získá se l-fb^-amino-B,?-dimethoxy-2-^-^hj^^azolinyl)-4-^]^i]^ť^i^j^<^;^l.]-4-fenvlpiperidin^O-dion-monomethansulfonát, který taje za rozkladu při 292 až 295 '.

Analogickým způsobem se získá také ' 1- [ 1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chin.azollnyl) -4-piperidyl ] -4- (p-methoxyfenyl jpiperidin-2,6-dion-monom:ethansuIfonát, který taje ' za rozkladu při 305 až 307 °.

Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:

Směs 19 g anhydridu 3-fenylglutarové kyseliny, 10,3 g 4-aminopyridinu, 350 ml xylenu a 2,5 g methansulfonové kyseliny se , za použití odlučovače vody a za míchání vaří 2 dny pod zpětným chladičem. Horký roztok se dekantací oddělí od malého množství nerozpuštěného podílu, ochladí se a zfiltruje. Zbytek se' trituruje s horkým isopropanolem. Získá se 4-fenyll--(4-pyridyl )piperidin-2,6-dion, který taje při 229 až 230 °.

4- (p-methooχlenyll )].-(4-pyri f^idy] pipeeidin-2,6-dion, který se vyrobí analogickým způsobem, taje při 168 až 169 °.

Směs 14,6 g 4-fe·nyll--(4-yyridyl jyiyeridl·n(

-2,6-dionu, 12,3 g 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru a. 200 ml ledové kyseliny octové se ' hydrogenuje při 100° a tlaku ' 0,17 MPa po 'dobu 8 hodin. Po ochlazení se reakční směs zfiltruje, odpaří se, zbytek se rozpustí v minimálním' množství vody a roztok se zalkalizuje uhličitanem sodným. Tento' roztok se extrahuje' ethylacetátem a extrakt se odpaří. Zbytek triturováním s 75 ml směsi diethyletheru a hexanu (3:1) vykrystaluje a yřekrystalujt se z 50 ml isoy·royylalko.holu. Získá se 4-fenyl-l((4(yiyeridyl )piyeridin( -2,6-dion, který taje při 182 až 189 '. Analogický y(methoxyfenylderivát taje při 127 až 129°.

Příklad 15

Výroba 10'000' tablet s obsahem vždy po

2,5 mg aktivní látky:

Složky:

1-(1-( 4-amino-6,7-dimethoxy-2.-chinazolinyl) ^^рс^у] ] -pyrroLidin(2,5(dion(mon.ometha.n( sulfonát 25 g laktóza 1956 g kukuřičný škrob 90g yolyethyltnglykoL 6000 90g práškový mastek 90g hořečnatá sůl stearové kyseliny 24g čištěná voda podle potřeby

Postup:

Veškeré práškovité složky se prosejí sítem s velikostí otvorů 0,6 mm. Potom se ve vhodném mísiči smísí účinná látka s laktózou, mastkem, horečnatou solí stearové kyseliny a s polovinou škrobu. Druhá polovina škrobu se suspenduje v 45 ml vody a tato suspenze se přidá k vroucímu roztoku po-lyethylenglykclu ve 180 ml vody. Získaná pasta se přidá k práškovým podílům a popřípadě· za přídavku dalšího množství vody se směs granuluje. Granulát se vysuší řes noc při teplotě 35 °, protluče se sítem s velikostí otvorů

1,2 mm a ' potom se lisuje do tablet o průměru 7,1 mm, které jsou opatřeny rýhou.

Výroba 10 '000 kapslí s obsahem vždy 5 mg shora uvedené účinné látky:

Složky:

shora ' uvedený monornethansulfonát 50 g laktóza 2 350 g práškový talek 150 g

Postup:

Veškeré práškové složky se prosejí sítem o velikosti otvorů 0,6 mm. Potom se účinná látka smísí ve vhodném mísiči nejdříve s mastkem a potom s laktózou až na homogenní směs. Vždy 300 ' mg této' směsi se' na plnicím stroji plní kapsle velkosti č. 2.

Analogickým způsobem' se vyrobí tablety nebo kapsle, které obsahují jinou sloučeninu

21U70U podle vynálezu, například některou ze shora uvedených příkladů.

Příklad 16

Směs 4,79 g 4-amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu, 5,2 g 2-(4-piperidyl Jhexahydroisoindo'l-l,3-dionu a 100 m.l isoamylalkoholu se vaří v atmosféře dusíku za míchání pod zpětným, chladičem, po dobu 20 hodin. · Reakční smies se ochladí a okyselí se roztokem bezvodého chlorovodíku v ethylacetátu. Získaná sraženina se odfiltruje, promyje se ethanolem, trituruje se s vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. ' Extrakt se promyje · vodou, vysuší se a odpaří se. Zbytek se rozpustí v bezvodém ethanolu, roztok se zneutralizuje methansulfonovou kyselinou, získaná sraženina se odfiltruje a překrystaluje se z vodného ethanolu. Získá se 2-[l-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl) -4-piperidyl jhexahydroisoindol-l,3-dion-monomethansulfonát, který taje při 303 až 305 °.

Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:

Směs 23,5 g 4-aminopyridinu, 38,5 g anhydridu cis-l,2-cyklohexandikarboxylové kyseliny a 400 ml xylenu se míchá a vaří se za použití odlučovače vody 42 hodin pod zpětným, chladičem. Po první půlhodině a po* dalších 18 hodinách ,se k reakční směsi · přidá vždy 1 ml methansulfo-nové kyseliny. Horká reakční směs se zfiltruje. Krystaly získané ochlazením¹ se · odfiltrují a překrystalují se z isopropanolu. Získá se 2-(4-pyridyl)hexahydroisoindol-l,3-dion, který taje při 165 až 169°.

Směs 38,7 g posléze uvedené sloučeniny, 10 g 5% rhodia na kysličníku hlinitém jako· katalyzátoru, a 400^l ml ledové kyseliny octové , se hydrogenuje při teplotě 75 až 105 ° tři hodiny při · 0,3 MPa. Po ochlazení se reakční směs zfiltruje, , filtrát se odpaří, na zbytek se působí nasyceným vodným roztokem uhličitanu , sodného a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se promyje vodou a odpaří se. Získá se 2-(4-piperidyl Jhexahydroisoindol-l,3-dion. )eho hydrochlorid taje při 241 až 243 °.

Příklad 17

Směs 2,2 g 8-amino-6-chlor-l,3-dioxolo[4,5-g]chinazolinu, 2,2 g 1- (4-piperidyl ] pyrrolidin-2,5-dionu a 60 ml isoamylalkoholu se vaří za míchání 20 hodin pod zpětným chladičem. Potom, se reakční směs ochladí, zfiltruje se, získaný pevný podíl se promyje isoamylalkoholem a diethyletherem a vysuší se. Produkt se· trituruje s 10% vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodným roztokem uhličitanu sodného· a vodou, vysuší se a odpaří se. Zbytek · se za zahřívání rozpustí v bezvodém· ethanolu a tento roztok se zneutralizuje methansulfonovou kyselinou. Po ochlazení se produkt odfiltruje· a překrystaluje se z vodného ethanolu. Získá se 1-{l- (8-amino-l,3-dioxolo[ 4,5-g] -6-chínazolinyl) -4-piperidyl}pyrrolidin-2,5-dion-monomethansulfonát, který taje za rozkladu při 348 až 350°.

Analogickým postupem, výhodně· podle příkladů 1, 12 a 13, se získá také 1-(1-(4-aminC'-6//-dimettiQxx--2chinazollnyl)-4-piperidyl]-3,3-dimethylpyrrolidin-2,5-dion-monom-than-sulfo-nát (teplota tání 267 až 2613°) · a l-[ 1-(--3πηηο-6,7-άίηιβϋιο^-2^1ιίnazolínyl ) -4-piperidyl ] -3,4-dimethylpyrrolidm-2,5-dion-monomethansulfonát (t. t. 314 až 315 °.

Příklad 18

Směs 3,75 g 8-(3-piperidylj-8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dionu, 3,59 · g 4-amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu a 100' ml isoamylalkoholu se míchá 24 hodin a směs se vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na 20 ° a pevný podíl se odfiltruje, promyje se isoamylalkoholem a diethyletherem a překrystaluje se ze směsi 160 ml ethanolu a 110 ml vody. Získá se 8-[l-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chmazolinyl-3-piperidyl]-8-azaspiro(4,5 ]Oekanc/,9-dion-hyOrochloriO, který taje při 311 až 312° (za rozkladů).

5,4 g shora uvedené sloučeniny se suspenduje ve 1Q0 ml vody a suspenze se · zalkalizuje 10% vodným roztokem uhličitanu' sodného. Směs se extrahuje methylenchloridem, extrakt se vysuší, odpaří se a zbytek se rozpustí v 50 ml ethanolu za · zahřívání. K roztoku se přidá 1,1 g methansulfonové kyseliny a sraženina · se oddělí. Získá se 8-(1-(4-amino~6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-3-piperidy 1)· -8-azaspir d[ · 4,5 ] dekan^O-dien-monornethansulfo-nát-monohydrát, který taje při 195 až · 199 ·°.

Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem: .

Směs 16,8 g anhydridu 3,3-Cetram:ethylenc glutarové kyseliny, 9,4 g 3-aminopyridinu a 225 ml xylenu se vaří za míchání 48 hodin pod zpětným chladičem, přičemž se vznikající voda odděluje. Reakční směs se ochladí v · chladničce, získaná sraženina · se odfiltruje a překrystaluje se ze směsi 300 ml ethanolu a hexanu. Získá se 8-(3-pyridyl)-8c -azaspiro[4,5]0ekan-7,.9-0ion, který taje při 153 až 154 °.

Roztok 14,7 g shora uvedené sloučeniny ve 150 ml ledové kyseliny octové se hydrog-enuje v přítomnosti 11 · g 10% paládia · na uhlí jako· katalyzátoru při 0,31 MPa při teplotě 60 ° až do spotřebování vypočteného množství vodíku. Směs se ochladí na 20°, zfiltruje se a poté se filtrát odpaří. Zbytek se vyjme· 6N vodným roztokem hydroxidu sodného a směs se extrahuje · methylenchlo210700 ridem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší -se a odpaří. Olej, který se získá jako- zbytek, se rozpustí v 50 ml isopropanolu a poté . se roztok -okyselí chlorovodíkem. Směs se ' ochladí na ledové lázni, získaná sraženina . se odfiltruje, vysuší a tento hydro-chlorid (tep lota tání 245 až 248°) se působením- 10¹% vodného- roztoku uhličitanu -sodného· převede- na volnou bázi. Produkt se extrahuje methylenchloridem.. Získá se 8-(3-piperidyl)-8-a^;zaspiro<[4,5.]dekan-7,9^:-dion ve formě viskozního oleje.

Claims (7)

1. PREDMÉT VYNÁLEZU

   1. Zůsob výroby nových N-(l-(4-amino-2-chlnazolinyl)-3- nebo -4-piperidyl] laktamů obecného vzorce- I, v němž

   Ph znamená 1,2-fenylovou -skupinu, která je -popřípadě substituována nejvýše 3 substituenty vybranými ze skupiny tvořené alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a alkyléndicxyskupinou až se 4 atomy uhlíku, každý ze symbolů man znamená celé číslo od 1 do 3, přičemž m + n -='4,

   X znamená 2 -atomy vodíku nebo- oxoskupinu - a

   A znamená alkylenovou skupinu nejvýše s 8 atomy uhlíku, cykloalkylenovou skupinu, cykloalkylalkylenovou skupinu a spirocykloalk-analkylenovou skupinu, HPh-alkylenoyou skupinu nebo skupinu Ph, přičemž cykloalkylenová, cykloalkylová a spirocykloalkanová skupina obsahují 4 -až 7 -atomů uhlíku v kruhu a „alkylen” obsahuje nejvýše 8 atomů uhlíku, jakož i jejich -adičních solí s kyselinami, -vyznačující se tím, že se kondenzují sloučeniny obecných vzorců III a IV, /CO_S ⁴CX^Z (IV) nina převede na adiční sůl s kyselinou nebo se -adiční sůl s kyselinou převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl, nebo/a získaná směs iso-merů nebo racemátů se popřípadě rozdělí na jednotlivé isomery nebo racemáty, nebo/a získané racemáty se popřípadě rozštěpí na optické antipody.
2. 2. Způsob podle- bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají sloučeniny -obecného- vzorce III, v němž Y znamená chlor nebo· brom- a Ph má význam uvedený v bodě 1.
3. 3. Způsob podle jednoho- z bodů 1 a 2 k výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž

   Ph znamená 1,2-fenylovou skupinu, mono-, di- - nebo- trlalko'xy-l,2-fenylen-ovou skupinu, nebo alkyl№dioxy-l,2-fenylenovo<u skupinu, přičemž alkoxylová -a alkylenová část -obsahují - nejvýše 2 atomy uhlíku, každá ze skupin C_mH2m a C_nH2_n znamená ethylenovou skupinu,

   X znamená 2 -atomy vodíku nebo' oxoskupinu, a

   A znamená alkylenovou skupinu nejvýše s 8 atomy uhlíku, 1,2-cykhoalkylenovou skupinu -obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku v kruhu, (cykloalkyl-, -spirocykloalkan- nebo fenyl)alkylenovou skupinu, přičemž každá z uvedených 3 skupin obsahuje celkem nejvýše 8 atomů uhlíku, a jejich adičních solí -s kyselinami, vyznačující se tím, že se kondenzují sloučeniny obecných vzorců III a IV, přičemž Y znamená -atom halogenu a zbývající symboly mají shora uvedený význam.
4. 4. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 2 k výrobě sloučenin obecného vzorce II,

   N—C0

   CXCH^ (II) v němž každý ze symbolů R a R’ znamená mothoxyskupinu nebo oba symboly společně znamenají methylendioxyskupinu,

   X znamená 2 atomy vodíku nebo oxoskupinu,

   CpH2p._q znamená alkylenovou skupinu, fenylalkylenovou skupinu nebo spírocykloalkanalkylenovou skupinu, přičemž p známev nichž

   Y znamená halogen a

   Ph, m, η, X -a A mají shora uvedený - význam, načež se popřípadě získaná volná slouče210700 ná celé číslo 2 až 8, q znamená číslo· 0, 2 nebo 8, a 2p-q má kladnou hodnotu, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se kondenzují výchozí látky obecných vzorců lila a IVa, r+++° hn·^ v nichž

   Y znamená atom halogenu a zbývající symboly mají shora uvedené významy.

   '
5. 5. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 2 к výrobě sloučenin obecného vzorce II, uvedeného v bodě 4, v němž znamená každý ze symbolů R a R' methoxyskupinu, X oxoskupinu a symbol C_pH2_pq ethylen, fenylethylen nebo 1,3-propylen, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se kondenzují výchozí látky obecných vzorců lila a IVa, uvedených v bodě 4, přičemž Y znamená halogen a zbývající symboly mají v tomto bodě shora uvedený význam.
6. 6. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 2 к výrobě sloučenin obecného· vzorce II, uvedeného v bodě 4, v němž každý ze symbolů R a R’ znamená vodík, methoxyskupinu nebo společně znamenají methylendioxyskuplnu, X znamená 2 atomy vodíku nebo oxoskupinu, symbol C_pH2'_pq znamená alkylen nebo spirocykloalkanalkylen, přičemž znamená p celé číslo od 2 do 8 a q číslo 0 nebo 2, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se kondenzují sloučeniny obecných vzorců lila a IVa, které jsou uvedeny v bodě 4, přičemž Y znamená halogen a zbývající symboly mají v tomto· bodě shora uvedený význam.
7. 7. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 2 к výrobě 1- [ 1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl j -4-piperidyl ] pyrrolidin-2,5-dionu a jeho· adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 4-amino-2-halogen-6,7-dimethoxychinazolin s 1-[4-piperidyl )pyrrolidin-2,5-dionem.