CS210532B1 - Deriváty 8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepinu - Google Patents
Deriváty 8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS210532B1 CS210532B1 CS399080A CS399080A CS210532B1 CS 210532 B1 CS210532 B1 CS 210532B1 CS 399080 A CS399080 A CS 399080A CS 399080 A CS399080 A CS 399080A CS 210532 B1 CS210532 B1 CS 210532B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- tetrahydro
- fluoro
- fluorophenyl
- benzazepine
- substances
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RUPZWPDUIMGBAS-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-5-(4-fluorophenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepine Chemical class C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(F)C=C2NCCC1 RUPZWPDUIMGBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims 1
- -1 1- (2-aminoethyl) -8-fluoro-5- (4-fluorophenyl) - -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepines Chemical class 0.000 abstract description 19
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 abstract description 11
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 abstract description 6
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 abstract description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 abstract 2
- HTGCVLNFLVVCST-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanol Chemical class CC(O)N1CCNCC1 HTGCVLNFLVVCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 abstract 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UZVSOTMILXMSGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-[8-fluoro-5-(4-fluorophenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CC(C2=C(C=C(C=C2)F)N(C1)C(=O)CCl)C3=CC=C(C=C3)F UZVSOTMILXMSGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOODNQUNWPBOKM-UHFFFAOYSA-N 1-[8-fluoro-5-(4-fluorophenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-yl]-2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=CC(F)=CC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)CCC1 VOODNQUNWPBOKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYMSCQAXVNEANR-UHFFFAOYSA-N 1-[8-fluoro-5-(4-fluorophenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-yl]-2-pyrrolidin-1-ylethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(F)C=C2N(C(=O)CN2CCCC2)CCC1 GYMSCQAXVNEANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJRXYMLXYOEQFQ-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)-1-[8-fluoro-5-(4-fluorophenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-yl]ethanone Chemical compound C12=CC=C(F)C=C2N(C(=O)CN(CC)CC)CCCC1C1=CC=C(F)C=C1 AJRXYMLXYOEQFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYKFEGWFBYXCJF-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-5-(4-fluorophenyl)-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(F)C=C2N(CCN2CCCC2)CCC1 NYKFEGWFBYXCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000219 Ethylene vinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004266 acetylcholine chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000891 anti-reserpine Effects 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- DOTHZCSFEPFCMS-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-[8-fluoro-5-(4-fluorophenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-yl]ethanamine Chemical compound C12=CC=C(F)C=C2N(CCN(CC)CC)CCCC1C1=CC=C(F)C=C1 DOTHZCSFEPFCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká nových l-(aminoacetyl)-
a 1 — (2-aminoe tyl)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-
-2,3,4,5-tetrahydro-IH-l-benzazepinů a jejich
solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými
nebo organickými kyselinami. Aminoskupiná
v těchto látkách je bud zbytkem
nasyceného alifatického, nebo heterocyklického
sekundárního aminu s 2-5 uhlíkovými
atomy, nebo je součástí 4-substituovaného
piperazinového zbytku, ve kterém 4-substituent
je metyl, 2-hydroxyetyl nebo 2-acyloxyetyl.
Látky podle vynálezu se vyznačují
celou řadou farmakodynamických efektů, které
z nich činí potenciální neurotropní,
cirkulační a protizánětlivé léčiva. Připravují
se ze známého 8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-
-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1-benzazepinu, který
se nejdříve reakcí s chloracetylchloridem
převede na 1-chloracetylderivát. S tím se
provedou substituční reakce s přebytečnými
sekundárními aminy a vzniklé 1-(aminoacetyl)deriváty
se redukují hydridem lithnohlinitým
na příslušné 1-(2-aminoetyl)derlváty.
Látky s volnou primárně alkoholickou
skupinou v pobočném řetězci (substituované
piperazinoetanoly) se acylují chloridy kyselin
na příslušné estery. Všechny bazické
produkty poskytují neutralizací kyselinami
příslušné soli (zejména hydrochloridy, oxaláty).
Description
Vynález se týká derivátů 8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepinu obecného vzorce I,
ve kterém X značí CO nebo CH2 a B je zbytek dietylaminu nebo pyrrolidinu nebo zbytek substituovaného piperazinu vzoroe /S ~N NCH,~R kde R značí atom vodíku, hydroxymetyl nebo acyloxymetyl, přičemž acyl je zbytek propionové nebo o-chlorbenzoové kyseliny, a jejích farmaceuticky nezávadných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami.
Látky'obecného vzorce I a jejich soli se vyznačují celou řadou farmakodynamických efektů, které z nich činí potenciální neurotropní, cirkulační a protizénětlivá léčiva.
V testech na zvířatech byly pro jednotlivé látky zjiStěny konkrétně tyto vlastnosti:
Látka I, X = CO, B = NCCgH^Jg, vykazuje akutní toxicitu na myších při orálním podání, LD50 = 400 mg/kg. V dávce ,0 mg/kg vyvolává látka mírnou centrální excitaci u myší, tj. zvyšuje jejich motllitu o 50 % ve srovnání s kontrolní skupinou. V dávce 80 mg/kg má látka hypotermický efekt u krys (snižuje rektální teplotu krys o 1,0 °C). V téže dávce působí protikřečbvě v testu elektrošoku u myší (chrání 50 % myší proti křečím zadních končetin, vyvolávaných elektrickým šokem).
Látka I, X = CO, B = pyrrolidino, vykazuje při orálním podání akutní toxicitu na myších LD50 = 400 mg/kg. Má protikřečový účinek vůči pentetrazolu u myší; orální dávka 2,5-5 mg/kg významně prolonguje latenci pentetrazolových křečí. V dávce 80 mg/kg antagonisuje též křečový účinek elektrického šoku u myší. V dávce 25 mg/kg má protizánětlivý účinek v testu edému, vyvolaného subplantární aplikací 0,1 ml 1096 kaolinové suspense u krysy (má křikrát vyšší účinek než fenylbutazon). V dávce 80 mg/kg snižuje krevní tlak normotensních krys během 24 h po aplikaci o 12 %.
Látka I, X = CHg, B = ¢1(02^)2 : akutní toxicita u myši při intravenosním podání,
LD50 = 60 mg/kg. V intraperitoneální dávce 12 mg/kg má antireserpinový účinek u myší (signifikantně ruěí reserpinem vyvolanou ptosu). V koncentraci l-IO^ug/ml snižuje na 50 % kontrakce izolovaného krysího duodena vyvolávané jak acetylcholinem, tak i baryumchloridem.
V i. v. dávce 12 mg/kg snižuje krevní tlak normotensních krys o 20 % na nejméně 10 minut.
Látka I, X = CO, B = 4-metylpiperazino : akutní toxicita u myší při orálním podání, LD50 = 1 000 mg/kg. V orální dávce 200 mg/kg má látka protikřečový účinek vůči elektrošoku u myši.
Látka I, X = CO, B = 4-(2-hydroxyetyl)piperazino : akutní toxicita při i. v. podání u myší, LD50 = 100 mg/kg. V 196 koncentraci má lokálně anestetický účinek u morčat v testu infiltrační anestesie rovnající se účinku prokainu. V koncentraci 50 ^ug/ml zvyšuje inotropii izolované předsíně králičího srdce o 25 % a současně snižuje frekvenci o 25 56. V i. v. dávce 20 mg/kg snižuje krevní tlak normotensních krys o 20-30 56 na několik minut; v téže dávce snižuje adrenalinovou presorickou reakci u krys o 50 %. Látka I, X * CO, B = 4-(2-propionoxyetyDpiperazino; akutní toxicita u myší při i. v. podání, LD50 = 50 mg/kg. V i. v. dávce 10 mg/kg vyvolává u normotensních krys krátký a hluboký pokles krevního tlaku.
Látka I, X CHg, B 4-metylpiperazino; akutní toxicita u mySí při orální aplikaci, LDjO = 335 mg/kg. V orální dávce 50 mg/kg snižuje lokomotorickou aktivitu myší o 50 %.
V téže dávce prodlužuje trvání thiopentalováho spánku u mySí na dvojnásobek kontrolní hodnoty. V táže dávce má protikřečový účinek vůči elektroSoku u myší (chrání 50 % myší).
Příklady provedení popisují podrobně způsoby přípravy látek podle vynálezu. Tyto zahrnují několik syntetických metod. Společnou výchozí látkou je známý 8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin vzorce II (M. Rajšner a spol., Collect. Czech. Chem. Commun. 43, 1760, 1978). který reakcí s chloracetylchloridem v chloroformu za přítomnosti uhličitanu draselného poskytuje nový chloracetylderivát vzorce 111.
Substituční reakce látky III s přebytečným dietylaminem, pyrrolidinem, 1-metylpiperazinem a 1-(2-hydroxyetyl)piperazinem v benzenu poskytly látky I, X = CO a B = zbytky jmenovaných sekundárních aminů. Redukcí těchto produktů hydridem lithnohlinitým ve směsi éteru a benzenu resultovaly látky I s X = CHg a B = opět zbytky jmenovaných sekundárních aminů. Látky vzorce I s X = CO nebo CH2 a B = 4-(2-hydroxyetyl)piperazino lze převést acylací příslušnými acylhalogenidy v chloroformu za přítomnosti uhličitanu draselného na příslušná estery. Všechny připravené látky jsou bazická povahy a neutralizací anorganickými nebo organickými kyselinami poskytují příslušné soli, z nichž mnohé dobře krystalují. Soli s farmaceuticky nezávadnými kyselinami, které jsou zahrnuty do předmětu tohoto vynálezu, jsou výhodnější než volné báze k provedení farmakologických testů a k přípravě příslušných lákových forem.
Příklady provedení
1. 8-Fluor-5-(4-fluorfenyl)-1-(4-metylpiperazinoacetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
Směs 20,0 g 8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepinu, 14,0 g uhličitanu draselného a 50 ml chloroformu se míchá a přitom se během 20 min přikape roztok 12,0 g chloracetylchloridu v 50 ml chloroformu. Směs se vaří 1 h pod zpětným chladičem, ponechá v klidu přes noc při teplotě místnosti, potom se rozloží 120 ml vody a směs se míchá 20 min. Organické vrstva se potom oddělí, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbylý olej krystaluje po smísení s trochou hexanu. Odsátím se získá 21,0 g (79 %) surového 1-(chloracetyl)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1-benzazepinu (XII) s t. t. 130-132 °C. Krystalizaci ze směsi benzenu a hexanu se získá čistá látka s t. t. 133-134 °C.
Směs 10,1 g 1-(chloracetyl)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepinu, 7,5 g 1-metylpiperazinu a 70 ml benzenu se vaří 9 h pod zpětným chladičem a pak se ponechá v klidu přes noc při teplotě místnosti. Získaná suspense se potom rozloží zředěným vodným amoniakem á extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a odpaří. Získá se 11,0 g (92 %) surové žádané báze, která stáním krystaluje, t. t. 163-165 °C. Krystáližací z etanolu se získá čistá báze s t. t. 164-165 °C. Neutralizací chlorovodíkem v etanolu poskytuje krystalický dihydroehlorid, který taje při 244-245 °C (vodný etenol).
2. 1 - (Die tylaminoace tyl)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1-benzazepin
Srnče 10,1 g 1-(chloracetyl)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepinu (příklad 1), 5,5 g bezvodého dietylaminu a 70 ml benzenu se vaří 9 h pod zpětným chladičem a potom zpracuje podobným způsobem, jak je to popsáno v příkladu 1. Získá se 8,8 g (79 %) krystalické báze, t. t. 104-105 °C (cyklohexan). Neutralizaci kyselinou oxalovou ve sméai etanolu a éteru poskytuje krystalický hydrogenoxalát s t. t. 206-207 °C (etanol-éter).
3. 8-Fluor-5-(4-fluorfenyl)-1-(pyrrolidinoace tyl)-2,3,4,5-te trahydro-1H-1-benzazepin
Směs 10,1 g 1-(chloracetyl)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1-benzazepinu (příklad 1), 5,3 g pyrrolidinu a 70 ml benzenu se vaří 7 h pod zpětným chladičem a potom zpracuje podobným způsobem, jak je to popsáno v příkladu 1. Surová olejovitá báze se získá v teoretickém výtěžku 11,0 g. Krystaluje z cyklohexánu ve formě solvátu s 1/3 molekuly rozpouštědla a taje při 97-98 °C. Neutralizaci poskytuje hydrogenoxalát s t. t. 211 až 212 °C (etanol-éter).
4. 8-Fluor-5-(4-fluorfenyl)-1-/4-(2-hydroxye tyl)piperazino/-ac e tyl-2,3,4,5-te trahydro-1 Η-1-benzazepin
Směs 20,2 g 1-(chloracetyl)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepinu (příklad 1), 19,0 g 1-(2-hydroxyetyl)-piperazinu a ,40 ml benzenu se vaří 7 h pod zpět ným chladičem a potom zpracuje podobným způsobem, jak je to popsáno v příkladu 1. Získá se 17,5 g (68 %) krystalické báze s t. t. 150-151 °C (benzenhexan). Neutralizací chlorovodíkem a ve směsi etanolu a éteru a krystalizaci ze směsi vodného etanolu a éteru se získá krystalický dihydroehlorid jako hemihydrát, t. t. 226-227 °C.
5. 8-Fluor-5-(4-fluorfenyl)-1-(2-pyrrolidinoetyl)-2,3,4,5-te trahydro-1H-1-benzazepin
Roztok 5,0 g 8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-1-(pyrrolidinoacetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepinu (příklad 3) v 70 ml benzenu se přikape k míchané suspenzi 2,5 g hydridu litbno hlinitého v 70 ml éteru a směs se vaří 7 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se zvolna rozloží přidáním 10 ml 20# roztoku hydroxidu sodného, míchá se 30 min, pevná látka se odfiltruje, promyje benzenem a filtrát se odpaří. Získá se 4,9 g (100 %) olejovitá báze. Neutralizací bezvodým chlorovodíkem ve směsi etanolu a éteru se získá seskvihydrochlorid, kte rý krystaluje ze směsi vodného etanolu a éteru jako hemihydrát a taje při 195-196 °C. Oxalát krystaluje ze směsi etanolu a éteru a taje při ,99-200 °C.
6. 1 -(2-Dietylaminoe tyl)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5-te trahydro-1 Η-1-benzazepin
Roztok 4,1 g l-(dietylaminoacetyl)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepinu (příklad 2) v 50 ml benzenu se redukuje podobně jako v příkladu 5 pomocí 2,5 g hydridu lithnoblinitého v 70 ml éteru. V teoretickém výtěžku se získá olejovitá báze, která neutralizací chlorovodíkem v éteru poskytuje krystalický monohydrochlorid ve výtěžku 4,1 g (86%), t. t. 196-197 °C (etanol-éter).
7. 8-Fluor-5-(4-fluorfenyl)-1-/2-(4-aetylpiperazino)etyl/-2,3,4,5-tetrahydro-,H-1-benzazepin
Roztok 5,1 g 8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-1-(4-metylpiperazinoacetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-,-benzazepinu (příklad 1) v 80 ml benzenu se redukuje podobně jako v příkladu 5 pomocí 2>5 g hydridu lithnohlinitáho v 70 ml éteru. V teoretickém výtěžku se získá olejovitá báze, která neutralizací chlorovodíkem v éteru poskytuje 6,2 g (98 %) dihydrochloridu, t. t. 239 až 240 °C (vodný etanol).
i 8-Fluor-5-(4-fluorfenyl)-1-(2-/4-(2-hydroxye tyl)piperazino/etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1-benzazepin
Roztok 16,5 g 8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-1-/4-(2-hydroxyetyl)piperazino/acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepinu (příklad 4) ve 150 ml benzenu se redukuje podobně jako v příkladu 5 pomocí 6,0 g hydridu lithnohlinitáho ve 120 ml éteru. V teoretickém výtěžku (16,0 gramů) se získá olejovitá báze, která jako v předešlých případech poskytuje krystalický dihydrochlorid, t. t. 225-226 °C (vodný etanol-éter).
9. 8-Fluor-5-(4-fluorfenyl)-1-(2-/4-(2-propionoxyetyl)piperazino/etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
Směs 5,0 g 8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-1-(2-/4-(2-hydroxyetyl)piperažino/etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepinu (příklad 8), 2,0 g bezvodého uhličitanu draselného a 20 ml chloroformu se.míchá a po kapkách se během 30 min přidá roztok 1,52 g propionylchloridu v 15 ml chloroformu. Směs se vaří 1 h pod zpětným chladičem, ochladí, rozloží 50 ml vody a extrahuje chloroformem. Extrakt se promyje 10% roztokem uhličitanu sodného a vodou, vysuší síranem sodným a odpaří. V teoretickém výtěžku 5,67 g se získá olejovitá báze. Poskytuje dihydrochlorid tající při ,91-192 °C (95% etanol-éter).
10· 8-Fluor-5-(4-fluorfenyl)-1-/4-(2-propionoxyetyl)piperazino/aoetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1-benzazepin
Acylace 4,5 g 8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-1-/4-(2-hydroxyetyl)piperazino/aeetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepinu (příklad 4) se provede pomocí 1,32 g propionylchloridu ve 30 ml vroucího chloroformu za přítomnosti 1,7 g bezvodého uhličitanu draselného, podobně, jak je to popsáno pro analogický případ v příkladu 9. V teoretickém výtěžku (5,2 g) se získá olejovitá báze, která podobně jako v předešlých případech poskytuje krystalický dihydrochlorid, t. t. 190-19, °C (etanol-éter).
11. 8-Fluor-5-(4-fluorfenyl)-1-(2-/4-(2-o-chlorbenzoyloxyetyl)piperazino/etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1Η-1-benzazepin
Acylace 5,0 g 8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-1-(2-/4-(2-hydroxyetyl)piperazino/etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepinu (příklad 8) se provede pomocí 2,45 g o-chlorbenzoylchloridu v 35 ml vroucího chloroformu za přítomnosti 4,0 g bezvodého uhličitanu draselného podobně, jak je to popsáno pro analogický případ v příkladu 9· Získá se 6,0 g (90 %) olejovitá báze, která podobně jako v předešlých případech poskytuje krystalický dihydrochlorid, t. t. 199 až 200 °C (95% etanol-éter).
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUDeriváty 8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepinu obecného vzorce I, ve kterém X značí CO nebo 0¾ a B je zbytek dietylaminu nebo pyrrolidinu nebo zbytek substituovaného piperazinu vzorce —N_NCH2—R kde R znáči atom vodíku, hydroxymetyl nebo acyloxymetyl, přičemž acyl je zbytek propionové nebo o-chlorbenzoové kyseliny, a jejich farmaceuticky nezávadné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS399080A CS210532B1 (cs) | 1980-06-05 | 1980-06-05 | Deriváty 8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepinu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS399080A CS210532B1 (cs) | 1980-06-05 | 1980-06-05 | Deriváty 8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepinu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS210532B1 true CS210532B1 (cs) | 1982-01-29 |
Family
ID=5381591
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS399080A CS210532B1 (cs) | 1980-06-05 | 1980-06-05 | Deriváty 8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS210532B1 (cs) |
-
1980
- 1980-06-05 CS CS399080A patent/CS210532B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4379150A (en) | Dibenz[b,f][1,4]oxazepine derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| US3551428A (en) | New 1- (or 2-) substituted 4-mercapto-pyrazolo(3,4-d)pyrimidines | |
| EP0025111A1 (en) | 3-Aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EA009043B1 (ru) | Новые соединения пиридопиримидинона, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат | |
| CS244681B2 (en) | Preparation method of 2,6-piperidin-dione-derivatives | |
| FI77456C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/2-/4-(2-metoxifenyl) -1-piperazinyl/etyl/-2,4-(1h,3h)-kinazolindionderivat. | |
| EP0003016A1 (en) | Pyrazino-benzoxazepine and -benzthiazepine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3940397A (en) | 2-[(Substituted-piperazinyl)alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones | |
| US3458515A (en) | Piperazine substituted pyrroles | |
| SK280561B6 (sk) | Alkylové deriváty trazodónu, spôsob ich prípravy, | |
| JPS6055503B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド，その製造法およびこれを有効成分とする鎮吐剤 | |
| CS210532B1 (cs) | Deriváty 8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepinu | |
| US3277085A (en) | Nx c cha-chjx o oh | |
| SU428602A3 (ru) | Способ получения основпозамещенных производных 1 | |
| BG63917B1 (bg) | 1-ар(алк)ил-имидазолин-2-они с дизаместен аминов остатък на 4-място, с антиконвулсивно действие и метод за получаването им | |
| US4316022A (en) | Benzo-as-triazine derivatives | |
| US3282942A (en) | Substituted cycloalkanoindoles | |
| US5635521A (en) | Imidazolylmethyl-pyridines | |
| US2897195A (en) | Nxyxc | |
| HU204257B (en) | Process for producing new substituted quinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU186028B (en) | Process for preparing pyrrolo-benzoidiazepines | |
| EP0031115A1 (en) | New pyrrolobenzotriazepines, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS247164B2 (en) | Method of 8-aminoacylamino-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline new derivatives production | |
| US3493570A (en) | Quinoline derivatives | |
| FI61312B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 10-piperazinyl-dibenso-(b f)tiepinderivat |