CS208971B1 - Lysinsalicylát - Google Patents
Lysinsalicylát Download PDFInfo
- Publication number
- CS208971B1 CS208971B1 CS332779A CS332779A CS208971B1 CS 208971 B1 CS208971 B1 CS 208971B1 CS 332779 A CS332779 A CS 332779A CS 332779 A CS332779 A CS 332779A CS 208971 B1 CS208971 B1 CS 208971B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- lysine
- alicylate
- solution
- liters
- salicylate
- Prior art date
Links
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 title description 36
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 34
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 61
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 35
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 32
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UDKCHVLMFQVBAA-UHFFFAOYSA-M Choline salicylate Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O UDKCHVLMFQVBAA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- KZBKRARRXDZOII-ZSCHJXSPSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1O KZBKRARRXDZOII-ZSCHJXSPSA-N 0.000 description 18
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 14
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960002688 choline salicylate Drugs 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- HZRUTVAFDWTKGD-JEDNCBNOSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;hydrate Chemical compound O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O HZRUTVAFDWTKGD-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 3
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 2
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical class [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 231100000420 gastrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- QPNXLUIFXPXQCB-BHQVQWGSSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2r)-2-[(1s)-1,2-dihydroxyethyl]-3,4-dihydroxy-2h-furan-5-one Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QPNXLUIFXPXQCB-BHQVQWGSSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 244000307700 Fragaria vesca Species 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010017865 Gastritis erosive Diseases 0.000 description 1
- 229940124091 Keratolytic Drugs 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- BOFNEFKSMURYOG-JEDNCBNOSA-N butanedioic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BOFNEFKSMURYOG-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 230000001612 cachectic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000002162 gastrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001530 keratinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960002306 lysine monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- FRMWBRPWYBNAFB-UHFFFAOYSA-M potassium salicylate Chemical compound [K+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O FRMWBRPWYBNAFB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003629 potassium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 231100000916 relative toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940071089 sarcosinate Drugs 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000021023 sodium intake Nutrition 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- ZUFONQSOSYEWCN-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(methylamino)acetate Chemical compound [Na+].CNCC([O-])=O ZUFONQSOSYEWCN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- KMIOJWCYOHBUJS-HAKPAVFJSA-N vorolanib Chemical compound C1N(C(=O)N(C)C)CC[C@@H]1NC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C KMIOJWCYOHBUJS-HAKPAVFJSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká lysinsalicylátu vzorce
COOH
. CH —CH„CH„CHCHCOOH
I 2 2 I
NH_ NH„ nové látky, použitelné jako léčivo s analgetickými, antipyretickými a protizánětlivými účinky.
Ačkoliv v posledních letech byla do terapie zavedena řada nových účinných preparátů, salicyláty si vzhledem ke svým analgetickým, antipyretickým a protizánětlivým účinkům a pro relativně nízkou toxicitu udržely místo mezi nejčastěji používanými léčivy. Přes svoje zřejmé přednosti mají však i některé méně žádoucí vlastnosti. Kyselina acetylosalicylová v terapeutických dávkách vyvolává často gastrointestinální potíže, v některých případech až erozivní gastritidu. Navíc je velmi špatně rozpustná ve vodě a ve vodných roztocích nestabilní. Tato vlastnost ztěžuje podávání kojencům, malým dětem i starším kachektickým osobám, u nichž polykání tablet může způsobit značné těžkosti. Podávání sodných solí ve vodě rozpustných je ve větších dávkách nevhodné pro nadměrný přísun sodíkového iontu. Podávání kyseliny acetylosalicylové ve směsi s alkáliemi nebo pufry sice snižuje žaludeční potíže, někdy se však salicylát v této formě vstřebává jen neúplně, a ani zde není vyřešen problém okultního krvácení.
V šedesátých letech byl do terapie zaveden nový salicylát, cholinsalicylát, který má stejné terapeutické vlastnosti jako kyselina acetylosalicylová a přitom je velmi dobře snášen. Vzhledem k velmi dobré rozpustnosti ve vodě je umožněna jeho aplikace v kapkách nebo sirupu a zajištěn velmi rychlý nástup účinku. Tím splňuje cholinsalicylát požadavky kladené na antipyretikum vhodné pro dětskou praxi. Může být podáván ve velkých dávkách i v geriatrii.
Nyní bylo zjištěno, že obdobné vlastnosti farmakologické a terapeutické má lysinsalicylát, který až < dosud připraven nebyl. Lysinsalicylát se projevuje velmi výhodnými vlastnostmi. Báze L-lysinu tvoří s kyselinou salicylovou dobře rozpustnou sůl lysinsalicylátu. Lysin je tu součástí inertní a bylo jej proto v minulosti použito k přípravě většího množství solí s různými organickými kyselinami, které mají terapeutické využití a byly proto předmětem patentové ochrany, jako jsou například lysinaspartát a lysinglutamát (stimulátory centrálního nervového systému), lysinorotát a lysinmethionát (anticirhotikum), lysinsukcinátalysinadipát (nutriční účely), lysinadenylát a Iysinisoníkotinát (vasoaktivní účinek), lysinaskorbát (fixace vápníku), lysin-4-hydroxybutyrát (sedativní vlastnosti), lysinačetylsarkosinát (v terapii hyperamoniemie), lysincitrát (stabilisace krevních konserv) aj.
Lysinsalicylát, který je předmětem vynálezu, lze připravit z obou složek, lysinu a kyseliny salicylové, podle uvedených příkladů, pri čemž výchozí složkou může být báze L-lysinu nebo L-lysin-monohydrát.
Lysinsalicylát je dobře rozpustný ve vodě a ve vodném roztoku stabilní. Z gastrointestinálního traktu se rychle vstřebává, takže maximálních hladin v krvi se dosahuje mnohem drive než- po podání kyseliny acetylosalicylové. Lysinsalicylát je velmi dobře snášen, nedráždí zažívací trakt a je tolerován ve vyšších dávkách než kyselina acetylosalicylová, což je důležité zvláště tam, kde je indikována dlouhodobá salicylanová terapie. Analgetické, antipyretické a protizánětlivé účinky lysinsalicylátu odpovídají účinkům kyseliny acetylosalicylové a jsou srovnatelné s cholinsalicylátem. Rozpustnost ve vodě umožňuje aplikaci v kapkách nebo sirupu. Má dobrou snášenlivost s rychlým nástupem účinku, čímž splňuje požadavky kladené na antipyretikum vhodné pro dětskou praxi.
Lysinsalicylát může být podáván ve velkých dávkách u geriatrických pacientů s kardiovaskulárními a ledvinovými chorobami, u kterých je nežádoucí přísun sodíku do organismu pri aplikaci sodných solí salicylátů.
Dobrá snášenlivost lysinsalicylátu je důležitá pro terapii •revmatoidní arthritidy, kde optimálního terapeutického účinku se dosahuje dlouhodobým podáváním co nejvyšších telerovaných dávek salicylátu. U akutního revmatismu je pro dobrý léčebný efekt nutné co nejrychlejší dosažení a udržení poměrně vysokých hladin v krvi po období akutní fáze onemocnění bez zažívacích potíží. Lysinsalicylát je možno podávat i v jiných vhodných lékových formách, například v čípcích, v tabletách, popřípadě ve formě suspensí nebo gelu v lokální terapii, například u zánětlivých onemocnění dutiny ústní, u stavů po extrakci zubů apod.
Vlastní aktivní složkou je kyselina salicylová. Lysin není účinnou složkou přípravku, je však esenciální aminokyselinou přítomnou prakticky ve všech známých bílkovinách, a proto lze jej považovat za zcela fyziologickou součást. Samotná volná kyselina salicylová je vhodná jen k zevnímu použití jako derivans, keratolytikum, antimykotikum' a mírné lokální desinfíciens. Při aplikaci per os pro velmi kyselou reakci silně dráždí zažívací trakt, i Proto v terapii je používán salicylát sodný, který se dobře vstřebává, stejnoměrně rozděluje v organis-1 mu a rychle vylučuje močí. Nevýhodou však je, jak [ již uvedeno, nadměrný přísun sodíkových iontů.
Farmakologickými nálezy byla prokázána výhodnost lysinsalicylátu ve srovnání s cholinsalicylátem a kyselinou acetylosalicylovou. Lysinsalicylát byl po jednorázovém podání u krys obou pohlaví a u myších samic statisticky významně méně toxický než cholinsalicylát. U myších samců se nelišily střední lethální dávky cholinsalicylátu a lysinsalicylátu. Rozdíl v toxicitě mezi samci a samicemi byl pozorován pouze u myší, kde byl lysinsalicylát významně méně toxický pro samice než pro samce. Pri porovnání s akutní orální toxicitou kyseliny acetylosalicylové u myších samic činí relativní toxicita lysinsalicylátu pouze 88 % toxicity kyseliny acetylosalicylové, zatímco toxicita cholinsalicylátu je lehce vyšší než toxicita kyseliny acetylosalicylové (R= 106 %).
Tabulka
Akutní orální toxicita LD50 (a interval spolehlivosti u lysinsalicylátu v mg/kp tělesné hmotnosti u myší a krys
Myši Krysy
Samci 1557 (1414;1716) 2544 (2390; 2693) Samice 1823 (1709; 2073) 2821 (2615; 3033)
Arffelgetická účinnost lysinsalicylátu v testu intraperitoneálního dráždění u myší se statisticky významně neliší od účinnosti cholinsalicylátu.
Tabulka
Analgetická účinnost lysinsalicylátu ve srovnání s cholinsalicylátem a s kyselinou acetylosalicylovou
| -s- Látka | Dávka | 0/ /0 | ED50 |
| mg/kp | ucinku | mg/kp | |
| Lysinsalicylát | 200 | 25 | |
| 250 300 | 33 '58 | 303 (220; 425) | |
| 600 | 83 | ||
| Cholinsalicylát | 100 | 25 | |
| 200 | 50 | ||
| 400 | 50 | 263 (111; 489) | |
| 500 | 58 | ||
| 700 | 92 | ||
| Kyselina | 100 | 8 | |
| acetylosalicy- lová | 150 200 | -42 58 | 182 (141; 234) |
| 400 | 92 |
Lysinsalicylát i cholinsalicylát jsou méně analgeticky aktivní ve srovnání s kyselinou acetylosalicylovou. Relativní účinnost činí 60%, respektive 69 %, přičemž tento rozdíl je u lysinsalicylátu významný. · ' :
Tabulka
Ulcerogenní index lysinsalicylátu (LS), cholinsalicylátu (CHS) a kyseliny acetylosalicylové (AA). Výpočet ulcerogenního indexu proveden podle Roberta se sp.: Proč. Soc. exp. Biol. Med. 99,443, 1958.
| Závislost na čase | ||||
| Látka | Dávka mg/kp | 1/2 | 2 | 5 24 h |
| Kontrola | _ | 0 | 0 | 1 1 |
| LS | 200 | 16 | 16 | 55 36 |
| CHS | 175 | 152 | 153 | 153 35 |
| AA | 100 | 90 | 290 | 152 112 |
| Závislost na dávce | - | |||
| Látka | Dávka mg/kp | Ulcerogenní index | % zvířat s ulceracemi | |
| LS | 200 | 54 | 50 | |
| 100 | 65 | 60 | ||
| 50 | 23 | 35 | ||
| CHS | 175 | 171 | 80 | |
| 85 | 106 | 70 | ||
| 40 | 16 | 35 | ||
| AA | 100 | 285 | 100 | |
| 50 | 300 | 100 | ||
| 25 | 68 | 75 | ||
| Kontrola | — | 0 | 0 |
Maximum gastrotoxicity u kyseliny acetylosalicylové bylo pozorováno 2 hodiny po podání. Vliv cholinsalicylátu a lysinsalicylátu se projevuje dříve a změny jsou plně rozvinuty již za 1/2 hodiny po podání; za 24 hodin se část slizničních defektů hojí. U všech tří testovaných sloučenin existuje závislost gastrotoxického účinku na dávce při zachovaném pořadí podle velikosti a stupně tohoto účinku.
Průběh hladin salicylátu v krvi v pokuse na myších s jednorázpvým podáním lysinsalicylátu nebo cholinsalicylátu v dávkách odpovídajících 100 mg kyseliny salicylové je u obou sloučenin velmi podobný. Pouze v počáteční fázi absorpce do 15 minut po podání jsou hladiny lysinsalicylátu významně vyšší než hladiny cholinsalicylátu. Maximální hladiny kyseliny salicylové v krvi psů bylo dosaženo po orálním podání lysinsalicylátu ve 20 % roztoku velmi rychle, a to již za jednu hodinu po podání, přičemž za 30 minut bylo dosaženo 95% hladiny. Bilogický poločas T1/2 činí u lysinsalicylátu 6,1 h. ve srovnání s cholinsalicylátem, kde nalezena hodnota T1/2 7,0 h a u kyseliny acetylosalicylové 8,8 h.
Z farmakologických experimentů vyplývá, že lysinsalicylát je ve všech hodnocených parametrech srovnatelný s cholinsalicylátem a v některých ohledech je dokonce výhodnější. Týká se to především akutní toxicity, menší gastrotoxicity a rychlého nástupu účinku. Výhodou je velmi rychlá absorpce, k níž dochází v horní části zažívacího ústrojí. Farmakologické nálezy prokazují, že lysinsalicylát je vhodným terapeutikem pro léčbu revmatických chorob. Je poměrně málo toxický a léčba je relativně bezpečná.
Postup přípravy lysinsalicylátu sestává v principu ze dvou fází:
1. Příprava base L-lysinu a
2. Příprava lysinsalicylátu.
V prvé fázi se připraví z hydrochloridu L-lysinu (krmného) čistá báze L-lysinu pomocí ionexů, ve druhé fázi se z této báze L-lysinu a z kyseliny salicylové smísením v ekvimolekulámích množstvích získá koncentrát vodného roztoku lysinsalicylátu (přibližně 35 až 40 %), který se naředí při přípravě na příslušnou finální koncentraci (7% nebo 20%) nebo po dalším zahuštění připraví krystalická substance lysinsalicylátu.
Existují dvě alternativy přípravy báze L-lysinu z monohydrochloridu L-lysinu s použitím iontoměničů:
a) Jednokolonový způsob, který využívá v zásadě adsorpce báze L-lysinu na silně kyselý katex, eluci amoniakem (čpavkovou vodou) a odstranění amoniaku v konečné fázi při zahušťování eluátu ve vakuu.
b) Dvoukolonový, kde se opět zachytává báze L-lysinu na silně kyselém katexu, eluce se provede zředěným roztokem hydroxidu sodného, a z eluátu se získá volná base L-lysinu filtrací kolonou slabě kyselého karboxylového katexu, například Spofalit nebo IRC-50, na němž se lysin nezachytává, ale protéká do eluátu. Báze L-lysinu se získá z tohoto roztoku po zahuštění.
Prvý jednokolonový způsob je podstatně rychlejší, ekonomičtější a tudíž výhodnější. Další možný způsob přípravy lysinsalicylátu vychází z L-lysinmonohydrátu, který se získává známým způsobem eventuálně z lysintartarátu a salicylanu draselného.
Přípravu lysinsalicylátu a provedení vhodných lékových forem lisynsalicylátu uvádějí jednotlivé příklady.
Příklad 1
Postup vychází z báze L-lysinu, která se připraví tzv. jednokolonovým způsobem. Ve smaltovaném duplikátoru celkového objemu 860 litrů vytápěném horkou parou a opatřeném míchadlem se rozpustí za míchání ve 400 litrech demineralizované vody teplé 40 až 50 °C surový krmný hydrochlorid L-lysinu (87 kg, přepočítáno na 100% L-lysin monohydrochlorid). Přidá se 5 kp karborafinu a míchá po dobu 30 minut, načež ještě teplý roztok se zfiltruje smaltovaným čočkovým filtrem o ploše 0,3 m2 opatřeným vhodnou filtrační vložkou. Filtrát se jímá do zásobního smaltovaného duplikátoru. Celkové množství filtrátu se zředí dalšími 500 litry demineralizované vody, takže objem v duplikátoru činí 1000 litrů zfiltrovaného, přibližně 10% roztoku monohydrochloridu L-lysinu. L-lysin se zachytí na kyselém katexu typu kopolymerů divinylbenzenu se styrenem, obsahujícím sulfokyselinové skupiny (například Wofatit KPS 200), umístěném ve 4 kolonách (průměr 30 cm, výška 200 cm).
V každém sloupci je umístěno 106 litrů iontoměniče, který sahá v koloně do výše asi 150 cm. Ionex KPS 200 lze nahradit kterýmkoliv kyselým kate208971 xem se sulfokyselinovými skupinami. Odpovídající vlastnosti mají například. Amberlit IR 120, Dovex 50, Zérolit 225, Katex S. Po průtoku veškerého množství 1000 litrů roztoku hydrochloridu L-lysinu se dalšími 400 litry demineralizované vody vymyjí chloridové ionty. Zachycená báze L-lysinu se z iontoměniče uvolní elucí 400 litry 5% čpavkové vody, která se připraví zředěním 25% čpavkové vody destilovanou vodou. Kolony jsou v uzavřeném systému, aby amoniak nezamořoval pracovní prostředí. Při celkovém množství 400 litrů 5% čpavkové vody zpracuje jedna kolona 100 litrů roztoku za jednu hodinu. Eluát se začne jímat až po odtečení zádržného objemu, tj. asi po 25 litrech z jedné kolony v okamžiku, kdy začne vytékat silně bázický eluát (indikátorový papírek). Po eluci čpavkovou vodou se každá kolona promyje ještě, 100 litry destilované vody, nejlépe sterilní vody, při stejném průtoku asi 1,5 litru za minutu. Eluáty se spojí. Eluát obsahující bázi L-lysinu v 2,5% čpavkové vodě se jímá do smaltovaného zásobníku o celkovém objemu 1400 litrů, pracovní objem 1000 litrů, opatřeného odtahem. Sloupce iontoměničů se promyjí demineralizovanou vodou, s výhodou bakteriologicky nezávadnou (sterilní), a jsou opět připraveny pro novou adsorpci L-lysinu z hydrochloridu L-lysinu bez jakékoliv další recyklizace iontoměniče. Zpracování eluátu: Eluát obsahující bázi L-lysinu se zahustí na vakuové odparce na objem 200 litrů, ve kterých je obsaženo 60,675 kp báze L-lysinu. Obsah báze L-lysinu se stanoví analyticky, aby mohlo být přidáno ekvivalentní vypočítané množství kyseliny salicylové. V tomto příkladu je uvažována 87% výtěžnost na monohydrochlorid L-lysinu. Koncentrovanou bázi L-lysinu (35 až 40%) lze skladovat ve skleněných balonech v chladnici neomezeně dlouho při +5 °C, než bude zpracována dále. V případě, že se zpracovává ihned na lysinsalicylát, vnese se po částech během 15 minut 57,3 kp kyseliny salicylové k zahuštěnému roztoku base L-lysinu. Vnášení kyseliny salicylové se provede za přihřátí roztoku na teplotu do 50 °C a míchá se asi 1 hodinu až do úplného rozpuštění kyseliny salicylové. Vzniklý roztok lysinsalicylátu se zředí destilovanou vodou (asi 45 litry) na celkový objem 295 litrů, při čemž vznikne 40% vodný roztok lysinsalicylátu, který se uchovává ve skleněných uzavřených balonech obsahu 50 litrů a použije přímo k přípravě lékové formy (sirupu). Odpařením ve vakuu na hustý sirup a odstavením do chladníce se získá substance lysinsalicylátu. Výtěžek v uvedeném příkladu činí 295 litrů 45% roztoku lisynsalicylátu, což po přepočtu odpovídá 118 kp lysinsalicylátu 100%.
Příklad 2
Base L-lysinu se připraví tzv. dvoukolonovým způsobem. Postup shodně jako v příkladu 1 vychází z monohydrochloridu L-lysinu s tím rozdílem, že eluce se neprovádí čpavkovou vodou, nýbrž roztokem hydroxidu sodného a získaný eluát se přímo filtruje další kolonou naplněnou slabě kyselým, nejlépe karboxylovým katexem, například typu Amberlit IRC 50 který neadsorbuje L-lysin. Další postup se provede shodným způsobem podle příkladu 1 od operace označené zpracování eluátu.
Příklad 3
Výchozí sloučeninou pro přípravu lysinsalicylátu je lysinmonohydrát, který se získá postupem podle japonských patentů č. 77 31,020 a 77 83,709. V postupu přípravy se pokračuje, jak uvedeno v příkladu 1, při dalším zpracování base L-lysinu získaného v eluátu z iontoměniče.
Postup přípravy lékových forem
Příklad 4
Lysinsalicylát 7% roztok pro děti
Lysinsalicylát, 70 g
Aroma jahodové 1 : 10 000 80 mg
Olejan sorbimakrogelu 80 mg
Alkohol 96% 1,84 g
Voda destilovaná do 1000 ml
Postup: lysinsalicylát koncentrovaný roztok se zředí destilovanou vodou na objem 950 ml. Za míchání se přidá do tohoto roztoku těkavý roztok aronwf a olejaňu sorbimakrogelu, doplní se destilovanou vodou na 1000 ml, promíchá a sfiltruje.
Příklad 5 »
Lysinsalicylát 20% roztok pro dospělé L-lysinbáze37,8% 9 527,8 g
Kyselina salicylová 3 398,5 g
Esence citrónová 52,5 g
Voda destilovaná do 35,0 litrů
Postup: koncentrovaný roztok báze L-lysinu se zředí destilovanou vodou asi na objem 20 litrů. Za stálého míchání se přidává po částech kyselina salicylová až do úplného rozpuštění; pH roztoku je přibližně 5. Za intenzivního míchání se vnese pozvolna esence a roztok se doplní destilovanou vodou na předepsaný objem, načež se sfiltruje a plní do lékovek.
Příklad 6
Příprava gelu
Lysinsalicylát
Alkohol 96%
Glycerin
Methylcelulóza (např. Viscontran
PK72)
Voda destilovaná g (tj. 25 g 40 % roztoku) 40 g
5g
2,5 g 100,Og
Uvedená množství, methylcelulózy, glycerinu a alkoholu se smísí s 27,5 g destilované vody, míchá až do vzniku homogenního gelu, do kterého se potom vmísí roztok lysinsalicylátu a pečlivě se zhomogenizuje.
Příklad 7
Příprava gelu Lysinsalicylát Alkohol 96% g (tj. 25 g 40% roztoku) g
Glycerin 5g
Polymerát kyseliny 3 g akrylové (například
Carbopol R 940)
Diisopropylamin 2 g
Voda destilovaná do 100,0 g j
Postup: uvedené množství, alkoholu, glycerinu, polymerátu kyseliny akrylové a 15 g destilované vody se smísí a do této směsi se přidá a rozmíchá uvedené množství lysinsalicylátu. Separátně se smísí diisopropylamin s 10 ml destilované vody a vnese do výše uvedeného připraveného roztoku lysinsalicylátu s dalšími uvedenými součástmi a vše se míchá. Vznikne průhledný gel.
Příklad8
Příprava čípků
Lysinsalicylát 0,200 g
Amorfní kysličník křemičitý hydrofobní 0,010 g čípkový základ oleofilní 1,000 g
Postup: čípkový základ se rozehřeje na vodní lázni při teplotě 50 °C, účinná látka lysinsalicylát smíšená s amorfním hydrofobním kysličníkem křemičitým se suspenduje do čípkového základu předem ochlazeného na 40 °C. Suspense se vylévá -do čípkových forem při 36 °C. 5
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZULysinsalicylát. vzorceCOOH ííi—0H •lilCH —CH.CH„CHoCHCOOHI 2 2 INH2 NH2
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS332779A CS208971B1 (cs) | 1979-05-15 | 1979-05-15 | Lysinsalicylát |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS332779A CS208971B1 (cs) | 1979-05-15 | 1979-05-15 | Lysinsalicylát |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS208971B1 true CS208971B1 (cs) | 1981-10-30 |
Family
ID=5372985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS332779A CS208971B1 (cs) | 1979-05-15 | 1979-05-15 | Lysinsalicylát |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS208971B1 (cs) |
-
1979
- 1979-05-15 CS CS332779A patent/CS208971B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4814354A (en) | Lipid regulating agents | |
| CA2386690C (en) | Pharmaceutical tramadol salts | |
| US4956386A (en) | Pharmaceutical compositions and process for their preparation | |
| SK147796A3 (en) | Pharmaceutical formulation and its use | |
| BG99609A (bg) | Ново арилпропионово производство,метод за неговото получаване и използването му като аналгетично средство | |
| DE3615710A1 (de) | Zubereitungen fuer die synthese von prostaglandinen und hydroxyfettsaeuren in biologischen systemen | |
| CA2311112A1 (en) | Trovafloxacin oral suspensions | |
| US3069321A (en) | Choline salicylate composition and methods of use | |
| JP2002501015A (ja) | リーシュマニア症の治療における経口投与のためのミルテフォシンを含有する固形医薬品 | |
| US6995190B2 (en) | Method and treatment with ketoprofen solution | |
| US4501727A (en) | Therapeutic agent | |
| JPS6121528B2 (cs) | ||
| US4880835A (en) | Oral liquid pharmaceutical compositions of sulindac | |
| AU2003235700B2 (en) | Stable salts of o-acetylsalicylic acid containing basic amino acids II | |
| US4287174A (en) | Anti-ulcer composition | |
| US3928609A (en) | Non-alcoholic theophylline product | |
| CS208971B1 (cs) | Lysinsalicylát | |
| EP0261693A1 (en) | Treated lipid regulator | |
| US4217340A (en) | Rapid acting combination of phenyl benzoic acid compounds and magnesium hydroxide | |
| US3253990A (en) | N-methyl glucammonium salicylate and uses therefor | |
| JPS6121529B2 (cs) | ||
| JP2568783B2 (ja) | ２−エトキシ安息香酸を含有する鎮痛解熱消炎剤 | |
| JPH08501796A (ja) | イブプロフェン−カフェイン配合物 | |
| US3057776A (en) | Schistosomiasis treatment | |
| KR860000450B1 (ko) | α-6-데옥씨-5-하이드록씨 테트라 싸이클린과 소듐 테트라메타포스 페이트의 수용성 복합체의 제조방법 |