CS208474B2 - Způsob výroby derivátů 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny - Google Patents
Způsob výroby derivátů 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CS208474B2 CS208474B2 CS782079A CS782079A CS208474B2 CS 208474 B2 CS208474 B2 CS 208474B2 CS 782079 A CS782079 A CS 782079A CS 782079 A CS782079 A CS 782079A CS 208474 B2 CS208474 B2 CS 208474B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dioxide
- acid
- formula
- penicillanic acid
- chloride
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- -1 3-phthalidyl Chemical group 0.000 claims description 14
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical class O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Br)OC(=O)C2=C1 CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- GHZPDRVHYHFILK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)OC(=O)C2=C1 GHZPDRVHYHFILK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 6
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 6
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical class [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 4
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 4
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 4
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylformamide Chemical compound CC(C)N(C)C=O ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 2
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 2
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000164 1,3-thiazinyl group Chemical group S1C(N=CC=C1)* 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)Cl YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODQLAECNMKXOBI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2h-furan-5-one Chemical compound BrC1OC(=O)C=C1 ODQLAECNMKXOBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiazine Chemical group C1CC=CSN1 NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRXYQTZEGZGPCA-UHFFFAOYSA-N 5-bromooxolan-2-one Chemical compound BrC1CCC(=O)O1 SRXYQTZEGZGPCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJVGFKBLUYAEOK-SFHVURJKSA-N 6-[4-[(3S)-3-(3,5-difluorophenyl)-3,4-dihydropyrazole-2-carbonyl]piperidin-1-yl]pyrimidine-4-carbonitrile Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1)F)[C@@H]1CC=NN1C(=O)C1CCN(CC1)C1=CC(=NC=N1)C#N SJVGFKBLUYAEOK-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical class [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- HNUBMUSOXKDQIN-UHFFFAOYSA-N chloromethyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OCCl HNUBMUSOXKDQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBBPNVBJSIADI-UHFFFAOYSA-N chloromethyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OCCl BTBBPNVBJSIADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000005643 gamma-butyrolacton-4-yl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby derivátů 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny
Vynález se týká způsobu výroby derivátů 1,1-dioxidu kyseliny penicilanové, konkrétně esterů 1,1-dioxidu kyseliny penicilanové snadno hydrolyzovatelných in vivo, kteréžto látky jsou užitečné jako antibakteriální činidla a mimoto zvyšují účinnost některých antibiotik beta-laktamového typu proti četným bakteriím produkujícím beta-laktamasu.
Mezi dobře známá a široce používané antibakteriální činidla náležejí tzv. beta-laktamové antibiotika. Tyto sloučeniny se vyznačují přítomností jádra obsahujícího 2-szetidinový (beta-laktamový) kruh, nekondenzovaný na thiazolidinový nebo 1,3-thiazinový kruh. Obsahuje-li toto jádro thiazolidinový kruh, označují se takovéto sloučeniny jako peniciliny, zatímco v případě přítomnosti dihydrothiazinového kruhu jde o cefalosporiny. Jako typické příklady penicilinů běžně používaných v klinické praxi lze uvést benzylpenicilin (penicilín 6), řenoxymethylpenicilin (penicilín V), ampicilin a karbenicilin. Jako typické příklady běžných cefalosporinú se uvádějí cefalothin, cefalexin a cefazolin.
I když jsou beta-laktomová antibiotika široce používaná a upotřebitelná jako cenné chemoterapeutika, mají nicméně tu hlavní nevýhodu, že určité látky z této skupiny nejsou účinné proti některým mikroorganismům. K rezistenciurčitého mikroorganismu na dané beta-laktamové antibiotikum dochází zřejmě proto, že tento mikroorganismus produkuje beta-laktamasu, což je enzym štěpící beta-laktamový kruh penicilinů a cefalosporinú za vzniku produktů nemajících antibakteriální účinnost. Některé látky však mají schopnost ihnibovat beta-laktamasu a jestliže se inhibitor beta-laktamasy použije v kombinaci s příslušným penicilinem nebo cefalosporinem, může zvýšit nebo podpořit antibakteriální účinnost penicilinu nebo cefalosporinu proti určitým mikroorganismům. Má se za to, že ke zvýšení antibakteriální účinnosti dochází tehdy, je-li antibakteriální účinnost kombinace látky inhibující beta-laktamasu a beta-laktamového antibiotika podstatně vyšší než součet antibakteriálních účinností individuálních komponent.
Vynález popisuje určité nové sloučeniny penicilinová řady, která jsou užitečné jako antibakteriálnl činidla a jsou rovněž silnými inhibitory mikrobiálních beta-laktamas Jak již bylo uvedeno výěe, jsou těmito novými sloučeninami estery 1,1-dioxidu penlcilanové kyseliny snadno hydrolyzovatelné in vivo.
Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů 1,1-dioxidu penlcilanové kyseliny obecná ho vzorce I,
O, O Hí.
CHj COOR (I) ve kterém
R znamená 3-ftalidylovou skupinu, 4-krotonolaktonylovou skupinu, gama-butyrolakton-4-ylovou skupinu nebo zbytek vzorce kde
R3 R3
I ° I ° ‘ II κ I II 5
-C-O-C-R5 nebo -G-O-C-O-R3
R4 R4
R3 a R4 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupi nu a
R^ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku vyznačující se tím, že se sůl 1,1-dioxidu penlcilanové kyseliny vzorce II
O O
H,, '-'s'*sřCH3 o COOH (II) nechá reagovat s 2-ftalidylchloridem, 3-ftalidylbromidem, 4-krotonolekton-4-ylchloridem, 4-krotonolakton-4-ylbromidem, gama-butyrolakton-4-ylchloridem, gamn-butyrolekton-4-ylbromi dem nebo se sloučeninou obecného vzorce III nebo lila, q-C-O-C-R2 0 1 « 5
Q-C—O-C-O-R3 (III) (Hle) kde
Q znamená halogen a
R3·, R4 a R^ mají shora uvedený význam, v inertním rozpouštědle při teplotě od 0 do 100 °C.
Atomem halogenu nebo halogenidem se v dané souvislosti míní atomy a deriváty chloru, bromu a jodu. Reakce se účelně provádí tak, že se sůl sloučeniny vzorce II rozpustí ve vhodném polárním organickém rozpouštědle, jako v Ν,Ν-dimethylformamidu, a přidá se cca 1-molekvivalent shora zmíněného helogenidu. Po prakticky úplném proběhnutí reakce se produkt izoluje obvyklým způsobem. V daném případě často postačuje jednoduché zředění reakční směsi nadbytkem vody, extrakce produktu organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou a následující odpaření tohoto rozpouštědla.
Jako výchozí soli se při této reakci obvykle používají soli s alkalickými kovy, jako soli sodné a draselné, a soli s terciárními aminy, jako s triethylaminem, N-ethylpiperidinem, U,N-dimethylanilinem a N-methylmorfolinem. Reakce se provádí při teplotě zhruba od 0 do 100 °C, obvykle při teplotě okolo 25 °C. Reakční doba potřebná k úplnému proběhnutí reakce se mění v závislosti na ředě faktorů, jako na koncentraci reakčních složek a na reaktivitě jednotlivých reakčních komponent. Tak pokud jde o halogenderitáty, reagují jodidy rychleji než bromidy, které zase reagují rychleji než chloridy. V případě použití chlorderivátů je někdy výhodné přidat k reakční směsi až 1 molekvivalent jodidu alkalického kovu, čímž se reakce urychlí. Se zřetelem na věechny tyto faktory se reakční doba ovykle pohybuje od 1 do 24 hodin.
Shora zmíněné ester?-é zbytky snadno hydrolyzovatelné in vivo představují netoxické esterové zbytky, které ee v krvi nebo tkáni živočicha rychle odětěpují za regenerace odpovídající volné kyseliny, tj. sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku.
Výchozí látky shora uvedeného obecného vzorce II, v němž X znamená skupinu
0
I I
-S- nebo -S-jsou novými sloučeninami a jejioh způsob výroby je popsán a chráněn v naěem souvisejícím československém patentovém spisu 6. 208 473.
Ve shora uvedených vzorcích se přerušovanou čarou označují substituenty bicyklického jádra, které jsou pod rovinou tohoto jádra. Obvykle se konfigurace takovéhoto substituentu označuje jako alfa-konfigurace. Naproti tomu se zesílenou vazbou označují substituenty, které jsou nad rovinou bicyklického jádra, přičemž tato konfigurace se označuje jako beta-konfigurace.
V tomto textu se rovněž hovoří o derivátech cefalosporanové kyseliny, která odpovídá vzorci III
H triVll ° io mSa 4L il 'Y^'CH2-O-C-CH3 (III)
COOH
V obecném vzorci III se vodík na uhlíku v poloze 6 nachází pod rovinou bicyklického jádra. Odvozené názvy deacetoxycefalosporanová kyselina a 3-deacetoxymethylcefalosporanová kyselina se používají k označení sloučenin vzorců IV resp. V.
COOH
Používané výrazy 4-krotonolaktonylová s gama-butyrolakto»~4-ylové skupina se týkají zbytků následujících vzorců VI β VII.
O
O (VI) (VII)
Zbytek R je takového chrakteru, že seskupení -COOR se in vivo snadno štěpí sa uvolnění karboxylové skupiny· Symbol R tedy představuje skupinu takovéhoto typu, že vystaví-li se sloučenina obecného vzorce I, v němě R znamená esterový zbytek snadno hydrolyzovatelný in vivo, působení krve nebo tkáně savce, vzniká snadno odpovídající slouSenine obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku. Takovéto skupiny ve významu symbolu R jsou v chemii penicilinů obecně známy. Zbytek ve významu symbolu R má mimoto být takové povahy, že propůjčuje sloučenině obecného vzorce I farmaceuticky upotřebitelné vlastnosti a že při Štěpení in vivo umožňuje uvolnění farmaceuticky vhodných fragmentů.
Estery vyráběné způsobem podle vynálezu, jakož i odpovídající volné kyseliny vzniklé z nich hydrolýzou a soli těchto kyselin jsou účinnými antibakteriálními činidly a mohutnými inhibitory mikrobiálních beta-laktamas, a dále zvyšují entibakteriální účinnost beta-laktamových antibiotik (penicilinů a cefalosporinů) proti četným mikroorganismům, zejména těm, které produkuji beta-laktamasu.
Četné testy dokládající tuto činnost jsou uvedeny v našem souvisejícím československém patentovém spisu č. 208 472 kde jsou popsány i způsoby aplikací, lékové formy, dávkování a všechny ostatní aspekty účinnosti a použitelnosti sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, jakož i příslušných volných kyselin e jejich solí.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se vSak rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Infračervená spektra byla měřena v lisovaných tabletkách s bromidem draselným nebo v nujolu, a absorpční pásy jsou uváděny ve vlnočtech (cm-’). NUR-spektra byla měřena při 60 MHz v deuterovaném chloroformu (CDCl^), perdeuterovaném dimethylsulfoxidu (DMSO-dg) a v deuteriumoxidu (DgO), a poloha signálu je vyjadřována v ppm proti tetramethylsilanu nebo sodné soli 2,2-dimethyl-2-silapentan-5-sulfonové kyseliny jako standardu.
Přikladl
1,1-Dloxid pivaloyloxymethylesteru penicilanové kyseliny
K roztoku 0,615 g (2,41 mmol) 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny ve 2 ml N,N-dimethylformamidu se přidá nejprve 0,215 g (2,50 mmol) diisopropyiethylaminu a potom 0,365 ml chlor methylesteru kyseliny pivalové. -Reakční směs se 24 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak sé Zředí přidáním ethylesteru octové kyseliny a vody, vrstva organického rozpouštědla se oddělí a promyje se třikrát vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Roztok v ethylesteru octové kyseliny se vysuší bezvodým síranem sodným a zahuštěním filtrátu ve vakuu se izoluje 0,700 g sloučeniny, jejíž složení je uvedeno v nadpisu, a to ve formě pevné látky a teplotě tání 103 až 104 °C. NMR-spektrum produktu (v CDCl^) obsahuje signály při: 1,27 (singlet, 9H), 1,47 (singlet, 3H), 1,62 (singlet, 3H), 3,52 (multiplet, 2H),
4,47 (singlet, 1H), 4,70 (multiplet, 1H), 5,73 (dublet, 1H, J = 6,0 Hz) a 5,98 (dublet, J = 6,0 Hz).
Př í k 1 a ů 2 ,
Opakuje se postup podle příkladu 1, s tím rozdílem, že se použitý chlormethylester kyseliny pivalové nahradí ekvimolárním množstvím aoetoxymethylchloridu, propionyloxymethylohloridu a hexanoyloxymethylchloridu. Získají se
1,1-dioxid acetoxymethylesteru penicilanové kyseliny, 1,1-dioxid propionyloxymethylesteru penicilanové kyseliny a 1,1-dioxid hexanoyloxymethylesteru penicilanové kyseliny.
Příklad 3
1,1-Dioxid 3-ftalidylesteru penicilanové kyseliny
K roztoku 0,783 g (3,36 mmol) 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny v 5 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 0,47 ml triethylaminu a potom 0,715 g 3-bromftalidu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se zředí přidáním ethylesteru octové kyseliny a vody. Hodnota pH vodného podílu se upraví na 7,0, vrstvy se oddělí, roztok v ethylesteru octové kyseliny se promývá postupně vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší bezvodým síranem sodným. Zahuštěním organického roztoku ve vakuu se získá ve formě bílého pěnovitého produktu látka, jejíž složení je uvedeno v nadpisu. NMR-spektrum tohoto produktu (v CDCl^) obsahuje signály při 1,47 (singlet, 6H), 3,43 (multiplet, 1H),
4,45 (singlet, 1H), 4,62 (multiplet, 1H), 7,40 a 7,47 (2 singlety, 1H) a 7,73 (multiplet,
4H) ppm.
Opakuje-li se výše uvedený postup s tou změnou, že se 3-bromftalid nahradí 4-bromkrotonolaktonem nebo 4-brom-gama-butyrolaktonem, získají se 1,1-dioxid 4-krotonolaktonylesteru penicilanové kyseliny a 1,1-dioxid gama-butyrolakton-4-ylesteru penicilanové kyseliny.
Příklad 4
1,1-Dioxid 1-(ethoxykarbonyloxy)ethylesteru penicilanové kyseliny
Směs 0,564 g 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny, 0,42 ml triethylaminu, 0,412 g 1-chlorethylethylesteru kyseliny uhličité, 0,300 g bromidu sodného a 3 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se 6 dnů míchá při teplotě místnosti, načež se zpracuje tak, že se zředí ethylesterem kyseliny octové e vodou, hodnota pH vodného podílu se upraví na 8,5, vrstva ethylesteru octové kyseliny se oddělí, promyje se třikrát vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší bezvodým síranem sodným. Oddestilováním organického rozpouštědla ve vakuu se získá 0,390 g sloučeniny, jejíž složení je uvedeno v nadpisu, a to ve formě oleje.
Výše uvedený produkt se spojí s přibližně stejným množstvím analogického produktu z obdobně prováděného pokusu. Směs se rozpustí v chloroformu, k roztoku se přidá 1 ml pyridinu, směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se chloroform oddestiluje ve vakuu. Zbytek se protřepe mezi ethylester octové kyseliny a vodu o hodnotě pH 8. Oddělený podíl v ethylesteru octové kyseliny se vysuší a zahuštěním ve vakuu se z něho izoluje 150 mg sloučeniny, jejíž složení je uvedeno v nadpisu (výtěžek cca 7 %). Infračervené 'spektrum produktu (film) se vyznačuje silnou absorpcí při 1 805 a 1 763 cnT'. NMR-spektrum (CDCl-j) obsahuje signály při 1,43 (multiplet, 12H), 3,47 (multiplet, 2H), 3,9 (kvadruplet, 2H,
J = 7,5 Hz), 4,37 (multiplet, 1H), 4,63 (multiplet, 1H) a 6,77 (multiplet, 1H) ppm.
Příklad 5
1,1-Dioxid methoxykarbonyloxymethylesteru kyseliny penicilanové
Do roztoku 3,08 ml chlormravenčanu methylnatého v 50 ml tetrachlormethanu zbaveného kyslíku se pod dusíkem za míchání uvádí rychlým proudem plynný chlor, načež se reakční směs 10 minut ozařuje zářením o vlnové délce 3 500.10”’® m. Tetrachlormethanový roztok se pak ochladí na -10 °C, přidá se k němu nejprve 1,62 ml methanolu a potom se k němu přikape 11,87 ml diisopropylethylaminu v 10 ml tetrachlormethanu. Výsledná směs se nechá pozvolna ohřát na teplotu místnosti a ještě 45 minut se míchá. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a k zbytku se přidá roztok 6,24 g 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny a 4,62 ml diisopropylethylaminu v 60 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Po dvacetičtyřhodinovém míchání se k reakění směsi přidá voda a dichlormethan, hodnota pH se upraví na 4,0 a vrstvy se oddělí. Vodná fáze se znovu extrahuje dichlormethanem, spojené dichlormethanové féze se promyjí vodou o pH 3,0 a pak vodou, jejíž pH nebylo upravováno, načež se vysuší a odpaří se ve vakuu na olejovitý zbytek, který po zpracování etherem ztuhne. Získá se 1,94 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 124 až 126 °C.
NMR-spektrum (CDCl^) produktu obsahuje signály při 1,43 (singlet, 3H), 1,61 (singlet,
3H), 3,44 (multiplet, 2H), 3,85 (singlet, 3H), 4,39 (singlet, 1H), 4,56 (multiplet, 1H) a 5,7Θ (kvadruplet, 2H) ppm (oproti tetramethylsilanu Jako vnitřnímu standardu).
Příklad6
1,1-Dioxid butoxykarbonyloxymethylesteru penicilanové kyseliny
Do roztoku 3,08 ml chlormravenčanu methylnatého v 50 ml tetrachlormethanu zbaveného kyslíku se uvádí rychlým proudem plynný chlor, načež se reakční směs 7 minut ozařuje zářením o vlnové délce 3 500.10*’® m. Reakční směs se propláchne dusíkem a ozařuje se ještě dalších 10 sekund. Výsledný roztok se ochladí na cca -10 °C, přidá se k němu 3,48 ml n-butanolu a pak se k němu přikape 8,6 ml diisopropylethylaminu v 10 ml dichlormethanu. Chladicí lázeň se odstraní a v míchání se pokračuje ještě I hodinu. Dichlormethan se odpaří ve vakuu a k zbytku se přidá roztok 3,07 g 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny a 2,27 ml diisopropylethylaminu v cca 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. V míchání se pokračuje ještě 18 hodin, načež se přidá voda dichlormethan. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se znovu extrahuje dichlormethanem. Spojené dichlormethanové roztoky se promyjí vodou a po vysušení a odpaření se z nich získá surový produkt.
Analýza surového produktu NMR-spektroskopií svědčí o tom, že reakce ještě neproběhla úplně. Surový produkt se proto rozpustí v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a k roztoku se přidá 1,165 g 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny a 0,86 ml diisopropylethylaminu. Směs se míchá přes noc, načež se produkt izoluje stejným způsobem jako výše. Reakce Je stále ještě neúplná a proto se produkt znovu rozpustí v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a k roztoku se přidá 1,165 g 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny a 0,86 ml diisopropylethylaminu. Směs se přes noc míchá, načež se z ní shora popsaným způsobem izoluje produkt. Získá se 4,6 g surového produktu. ..............
Vyčištěním posledně zmíněného surového produktu ehromatografii na sloupci silikagelu se získá 0,19 g sloučeniny uvedené v názvu.
NMR-spektrum (CDCl^) produktu obsahuje signály při 0,98 (triplet, 3H), 1,45 (singlet, 3H), 1,63 (singlet, 3H), 1,55 (multiplet, 4H), 3,5 (multiplet, 2H), 4,23 (triplet, 3H,
J = 6,8 Hz), 4,45 (singlet, 1H), 4,65 (multiplet, 1H) a 5,85 (kvadruplet, 2H) ppm (oproti tetramethylsilanu jako vnitřnímu standardu).
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby derivátů 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny obecného vzorce IQ. ,O„..(I)COOR ve kterémR znamená 3-ftalidylovou skupinu, 4-krotonolaktonylovou skupinu, gama-butyrolekton-4-ylo vou skupinu nebo zbytek vzorce-C-O-C-R2-C-O-C-O-r5R4 kdeR^ a H4 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu a R^ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se sůl 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny vzorce II (II) nechá reagovat s 3-ftalidylchloridem, 3-ftalidylbromidem, 4-krotonolakton-4“ylchloridem, 4-krotonolakton-4-ylbromidem, gama-butyrolakton-4-ylchloridem, gama-butyrolakton-4-ylbromidem nebo se sloučeninou obecného vzorce III nebo lilaRq_C-O-C-Ri4 r3 ! o 11 5Q-C-0-C-0-R2 (III) (lila) kdeQ znamená halogen a 3 4 5R , R a R mají shora uvedeny vyznám, v inertním rozpouštědle při teplotě od 0 do 100 °C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US87938178A | 1978-02-21 | 1978-02-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS208474B2 true CS208474B2 (cs) | 1981-09-15 |
Family
ID=25374038
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS782079A CS208474B2 (cs) | 1978-02-21 | 1978-06-01 | Způsob výroby derivátů 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS208474B2 (cs) |
-
1978
- 1978-06-01 CS CS782079A patent/CS208474B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4234579A (en) | Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors | |
| KR840000797B1 (ko) | 6β-하이드록시알킬페니실란산 유도체의 제조방법 | |
| GB2108107A (en) | B-lactam intermediates | |
| IE47079B1 (en) | Penicillanic acid s-oxide derivatives | |
| JPS6056160B2 (ja) | β−ラクタマ−ゼ阻害剤としてのペニシラン酸１，１−ジオキシド | |
| EP0013617B1 (en) | Penicillin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing certain of these compounds | |
| IE49770B1 (en) | 6beta-halopenicillanic acid derivatives | |
| JPS6124396B2 (cs) | ||
| CH628900A5 (fr) | Procede de preparation de thio-oximes derivees de cephalosporines et de penicillines. | |
| EP0074783B1 (en) | Beta-lactamase inhibiting 2-beta-substituted-2-alpha-methyl-(5r) penam-3-alpha-carboxylic acid 1,1-dioxides and intermediates therefor | |
| CS228919B2 (en) | Method of preparing halogenomethylester of 1,1-dioxide of penicillanic acid | |
| US4260598A (en) | Method for increasing antibacterial effectiveness of a β-lactam antibiotic | |
| IE48631B1 (en) | Penam-3-carboxylic acid 1,1-dioxides,process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| CS208474B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny | |
| EP0031509B1 (en) | Penem derivatives | |
| LU82219A1 (fr) | Acides penicillamiques 6- -substitues inhibiteurs de -lac-tamase, leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant | |
| US4361513A (en) | Esters of penicillanic acid sulfone | |
| JPS647077B2 (cs) | ||
| JPH0523271B2 (cs) | ||
| JP3224261B2 (ja) | ２−エキソメチレンペナム誘導体の製造法 | |
| FR2586020A2 (fr) | Nouveaux derives de l'acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US4474698A (en) | Process for preparing esters of penicillanic acid sulfone | |
| KR820000740B1 (ko) | 페니실란산 1, 1-디옥사이드의 제조방법 | |
| KR810002025B1 (ko) | 페니실란산 1, 1-디옥사이드의 제조방법 | |
| JPS643197B2 (cs) |