CS208474B2 - Method of making the derivatives of the 1,1-dioxide of the penicilane acid - Google Patents

Method of making the derivatives of the 1,1-dioxide of the penicilane acid Download PDF

Info

Publication number
CS208474B2
CS208474B2 CS782079A CS782079A CS208474B2 CS 208474 B2 CS208474 B2 CS 208474B2 CS 782079 A CS782079 A CS 782079A CS 782079 A CS782079 A CS 782079A CS 208474 B2 CS208474 B2 CS 208474B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
dioxide
acid
formula
penicillanic acid
chloride
Prior art date
Application number
CS782079A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Wayne E Barth
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS208474B2 publication Critical patent/CS208474B2/en

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(54) Způsob výroby derivátů 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny(54) A method for producing penicillanic acid 1,1-dioxide derivatives

Vynález se týká způsobu výroby derivátů 1,1-dioxidu kyseliny penicilanové, konkrétně esterů 1,1-dioxidu kyseliny penicilanové snadno hydrolyzovatelných in vivo, kteréžto látky jsou užitečné jako antibakteriální činidla a mimoto zvyšují účinnost některých antibiotik beta-laktamového typu proti četným bakteriím produkujícím beta-laktamasu.The invention relates to a process for the preparation of penicillanic acid 1,1-dioxide derivatives, in particular penicillanic acid 1,1-dioxide esters readily hydrolyzable in vivo, which are useful as antibacterial agents and further enhance the effectiveness of some beta-lactam type antibiotics against numerous beta-producing bacteria -lactamase.

Mezi dobře známá a široce používané antibakteriální činidla náležejí tzv. beta-laktamové antibiotika. Tyto sloučeniny se vyznačují přítomností jádra obsahujícího 2-szetidinový (beta-laktamový) kruh, nekondenzovaný na thiazolidinový nebo 1,3-thiazinový kruh. Obsahuje-li toto jádro thiazolidinový kruh, označují se takovéto sloučeniny jako peniciliny, zatímco v případě přítomnosti dihydrothiazinového kruhu jde o cefalosporiny. Jako typické příklady penicilinů běžně používaných v klinické praxi lze uvést benzylpenicilin (penicilín 6), řenoxymethylpenicilin (penicilín V), ampicilin a karbenicilin. Jako typické příklady běžných cefalosporinú se uvádějí cefalothin, cefalexin a cefazolin.Well-known and widely used antibacterial agents include so-called beta-lactam antibiotics. These compounds are characterized by the presence of a core containing a 2-szetidine (beta-lactam) ring, not fused to a thiazolidine or 1,3-thiazine ring. If the core contains a thiazolidine ring, such compounds are referred to as penicillins, whereas in the presence of a dihydrothiazine ring, they are cephalosporins. Typical examples of penicillins commonly used in clinical practice include benzylpenicillin (penicillin 6), phenoxymethylpenicillin (penicillin V), ampicillin, and carbenicillin. Typical examples of conventional cephalosporins include cephalothin, cephalexin and cephaloline.

I když jsou beta-laktomová antibiotika široce používaná a upotřebitelná jako cenné chemoterapeutika, mají nicméně tu hlavní nevýhodu, že určité látky z této skupiny nejsou účinné proti některým mikroorganismům. K rezistenciurčitého mikroorganismu na dané beta-laktamové antibiotikum dochází zřejmě proto, že tento mikroorganismus produkuje beta-laktamasu, což je enzym štěpící beta-laktamový kruh penicilinů a cefalosporinú za vzniku produktů nemajících antibakteriální účinnost. Některé látky však mají schopnost ihnibovat beta-laktamasu a jestliže se inhibitor beta-laktamasy použije v kombinaci s příslušným penicilinem nebo cefalosporinem, může zvýšit nebo podpořit antibakteriální účinnost penicilinu nebo cefalosporinu proti určitým mikroorganismům. Má se za to, že ke zvýšení antibakteriální účinnosti dochází tehdy, je-li antibakteriální účinnost kombinace látky inhibující beta-laktamasu a beta-laktamového antibiotika podstatně vyšší než součet antibakteriálních účinností individuálních komponent.Although beta-lactoma antibiotics are widely used and useful as valuable chemotherapeutic agents, they nevertheless have the main disadvantage that certain substances in this class are not effective against certain microorganisms. The resistance of a certain microorganism to a given beta-lactam antibiotic appears to be because the microorganism produces beta-lactamase, an enzyme that breaks down the beta-lactam ring of penicillins and cephalosporins to produce products lacking antibacterial activity. However, some substances have the ability to imbibe beta-lactamase and, when used in combination with the appropriate penicillin or cephalosporin, may increase or enhance the antibacterial activity of penicillin or cephalosporin against certain microorganisms. An increase in antibacterial efficacy is believed to occur when the antibacterial efficacy of a combination of a beta-lactamase inhibitor and a beta-lactam antibiotic is significantly greater than the sum of the antibacterial efficacy of the individual components.

Vynález popisuje určité nové sloučeniny penicilinová řady, která jsou užitečné jako antibakteriálnl činidla a jsou rovněž silnými inhibitory mikrobiálních beta-laktamas Jak již bylo uvedeno výěe, jsou těmito novými sloučeninami estery 1,1-dioxidu penlcilanové kyseliny snadno hydrolyzovatelné in vivo.The present invention provides certain novel penicillin series compounds which are useful as antibacterial agents and are also potent inhibitors of microbial beta-lactamas. As mentioned above, these novel compounds are easily hydrolyzable in vivo by 1,1-dioxide penlcianoic acid esters.

Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů 1,1-dioxidu penlcilanové kyseliny obecná ho vzorce I,SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a process for the preparation of penlcilanic acid 1,1-dioxide derivatives of the formula

O, O Hí.O, O H i.

CHj COOR (I) ve kterémCH 3 COOR (I) wherein

R znamená 3-ftalidylovou skupinu, 4-krotonolaktonylovou skupinu, gama-butyrolakton-4-ylovou skupinu nebo zbytek vzorce kdeR is 3-phthalidyl, 4-crotonolactonyl, gamma-butyrolacton-4-yl or a radical of formula wherein:

R3 R3 R 3 R 3

I ° I ° ‘ II κ I II 5I ° I ° II and I II 5

-C-O-C-R5 nebo -G-O-C-O-R3 -COCR 5 or -GOCOR 3

R4 R4 R 4 R 4

R3 a R4 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupi nu aR 3 and R 4 are each independently hydrogen, methyl or ethyl and

R^ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku vyznačující se tím, že se sůl 1,1-dioxidu penlcilanové kyseliny vzorce IIR @ 1 represents a C1 -C6 alkyl group, characterized in that the salt of penlcianoic acid 1,1-dioxide of the formula II

O OO O

H,, '-'s'*sřCH3 o COOH (II) nechá reagovat s 2-ftalidylchloridem, 3-ftalidylbromidem, 4-krotonolekton-4-ylchloridem, 4-krotonolakton-4-ylbromidem, gama-butyrolakton-4-ylchloridem, gamn-butyrolekton-4-ylbromi dem nebo se sloučeninou obecného vzorce III nebo lila, q-C-O-C-R2 0 1 « 5The H-1- CH 3 o COOH (II) is reacted with 2-phthalidyl chloride, 3-phthalidyl bromide, 4-crotonolecton-4-yl chloride, 4-crotonolacton-4-yl bromide, gamma-butyrolactone-4- yl chloride, gamma-butyrolecton-4-yl bromide or a compound of formula III or IIIa, qCOCR 2 0 1 «5

Q-C—O-C-O-R3 (III) (Hle) kdeQC — OCOR 3 (III) (See) where

Q znamená halogen aQ is halogen and

R3·, R4 a R^ mají shora uvedený význam, v inertním rozpouštědle při teplotě od 0 do 100 °C.R 3 , R 4 and R 4 are as defined above, in an inert solvent at a temperature of from 0 to 100 ° C.

Atomem halogenu nebo halogenidem se v dané souvislosti míní atomy a deriváty chloru, bromu a jodu. Reakce se účelně provádí tak, že se sůl sloučeniny vzorce II rozpustí ve vhodném polárním organickém rozpouštědle, jako v Ν,Ν-dimethylformamidu, a přidá se cca 1-molekvivalent shora zmíněného helogenidu. Po prakticky úplném proběhnutí reakce se produkt izoluje obvyklým způsobem. V daném případě často postačuje jednoduché zředění reakční směsi nadbytkem vody, extrakce produktu organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou a následující odpaření tohoto rozpouštědla.By halogen or halide is meant chlorine, bromine and iodine atoms and derivatives. The reaction is conveniently carried out by dissolving the salt of the compound of formula II in a suitable polar organic solvent, such as in Ν, Ν-dimethylformamide, and adding about 1 mole equivalent of the above-mentioned helogenide. After the reaction is complete, the product is isolated in the usual manner. In this case, it is often sufficient to simply dilute the reaction mixture with excess water, extract the product with a water-immiscible organic solvent and then evaporate the solvent.

Jako výchozí soli se při této reakci obvykle používají soli s alkalickými kovy, jako soli sodné a draselné, a soli s terciárními aminy, jako s triethylaminem, N-ethylpiperidinem, U,N-dimethylanilinem a N-methylmorfolinem. Reakce se provádí při teplotě zhruba od 0 do 100 °C, obvykle při teplotě okolo 25 °C. Reakční doba potřebná k úplnému proběhnutí reakce se mění v závislosti na ředě faktorů, jako na koncentraci reakčních složek a na reaktivitě jednotlivých reakčních komponent. Tak pokud jde o halogenderitáty, reagují jodidy rychleji než bromidy, které zase reagují rychleji než chloridy. V případě použití chlorderivátů je někdy výhodné přidat k reakční směsi až 1 molekvivalent jodidu alkalického kovu, čímž se reakce urychlí. Se zřetelem na věechny tyto faktory se reakční doba ovykle pohybuje od 1 do 24 hodin.Alkali metal salts such as sodium and potassium salts and salts with tertiary amines such as triethylamine, N-ethylpiperidine, U, N-dimethylaniline and N-methylmorpholine are usually used as starting salts in this reaction. The reaction is carried out at a temperature of about 0 to 100 ° C, usually at about 25 ° C. The reaction time required to complete the reaction varies depending on a number of factors, such as the concentration of the reactants and the reactivity of the individual reactants. Thus, in the case of halogenderitates, iodides react faster than bromides, which in turn react faster than chlorides. In the case of using chloro derivatives, it is sometimes advantageous to add up to 1 mol equivalent of alkali metal iodide to the reaction mixture, thereby accelerating the reaction. Taking into account all these factors, the reaction time is usually from 1 to 24 hours.

Shora zmíněné ester?-é zbytky snadno hydrolyzovatelné in vivo představují netoxické esterové zbytky, které ee v krvi nebo tkáni živočicha rychle odětěpují za regenerace odpovídající volné kyseliny, tj. sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku.The aforementioned ester residues readily hydrolyzable in vivo are non-toxic ester residues that rapidly cleave in the blood or tissue of an animal to regenerate the corresponding free acid, i.e., a compound of formula I wherein R is hydrogen.

Výchozí látky shora uvedeného obecného vzorce II, v němž X znamená skupinuThe starting materials of formula (II) above wherein X is a group

00

I II I

-S- nebo -S-jsou novými sloučeninami a jejioh způsob výroby je popsán a chráněn v naěem souvisejícím československém patentovém spisu 6. 208 473.-S- or -S- are novel compounds and their production method is described and protected in our related Czechoslovak patent specification 6,208,473.

Ve shora uvedených vzorcích se přerušovanou čarou označují substituenty bicyklického jádra, které jsou pod rovinou tohoto jádra. Obvykle se konfigurace takovéhoto substituentu označuje jako alfa-konfigurace. Naproti tomu se zesílenou vazbou označují substituenty, které jsou nad rovinou bicyklického jádra, přičemž tato konfigurace se označuje jako beta-konfigurace.In the above formulas, the dotted line denotes bicyclic core substituents that are below the plane of the core. Typically, the configuration of such a substituent is referred to as the alpha configuration. On the other hand, crosslinking refers to substituents that are above the plane of the bicyclic nucleus, this configuration being referred to as the beta configuration.

V tomto textu se rovněž hovoří o derivátech cefalosporanové kyseliny, která odpovídá vzorci IIIReference is also made herein to cephalosporanic acid derivatives which correspond to formula III

H triVll ° io mSa 4L il 'Y^'CH2-O-C-CH3 (III)H triV11 ° mSa 4L il 'Y 2' CH 2 -OC-CH 3 (III)

COOHCOOH

V obecném vzorci III se vodík na uhlíku v poloze 6 nachází pod rovinou bicyklického jádra. Odvozené názvy deacetoxycefalosporanová kyselina a 3-deacetoxymethylcefalosporanová kyselina se používají k označení sloučenin vzorců IV resp. V.In formula (III), the hydrogen at the 6-carbon position is below the plane of the bicyclic core. The derived names deacetoxycephalosporanic acid and 3-deacetoxymethylcephalosporanic acid are used to denote compounds of formulas IV and IV, respectively. IN.

COOHCOOH

Používané výrazy 4-krotonolaktonylová s gama-butyrolakto»~4-ylové skupina se týkají zbytků následujících vzorců VI β VII.The terms 4-crotonolactonyl with a gamma-butyrolacto-4-yl group refer to residues of the following formulas VI-b VII.

OO

O (VI) (VII)About (VI) (VII)

Zbytek R je takového chrakteru, že seskupení -COOR se in vivo snadno štěpí sa uvolnění karboxylové skupiny· Symbol R tedy představuje skupinu takovéhoto typu, že vystaví-li se sloučenina obecného vzorce I, v němě R znamená esterový zbytek snadno hydrolyzovatelný in vivo, působení krve nebo tkáně savce, vzniká snadno odpovídající slouSenine obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku. Takovéto skupiny ve významu symbolu R jsou v chemii penicilinů obecně známy. Zbytek ve významu symbolu R má mimoto být takové povahy, že propůjčuje sloučenině obecného vzorce I farmaceuticky upotřebitelné vlastnosti a že při Štěpení in vivo umožňuje uvolnění farmaceuticky vhodných fragmentů.The R moiety is such that the -COOR moiety is readily cleaved in vivo to release the carboxyl group. Thus, the R symbol represents a moiety such that when a compound of formula I is exposed, R is an ester moiety readily hydrolyzable in vivo, blood or tissue of a mammal, readily results in a corresponding compound of formula (I) wherein R is hydrogen. Such R groups are generally known in penicillin chemistry. Furthermore, the radical R is intended to confer pharmaceutically acceptable properties on the compound of formula (I) and allow the release of pharmaceutically acceptable fragments upon in vivo cleavage.

Estery vyráběné způsobem podle vynálezu, jakož i odpovídající volné kyseliny vzniklé z nich hydrolýzou a soli těchto kyselin jsou účinnými antibakteriálními činidly a mohutnými inhibitory mikrobiálních beta-laktamas, a dále zvyšují entibakteriální účinnost beta-laktamových antibiotik (penicilinů a cefalosporinů) proti četným mikroorganismům, zejména těm, které produkuji beta-laktamasu.The esters produced by the process of the invention, as well as the corresponding free acids formed therefrom by hydrolysis and salts thereof, are potent antibacterial agents and potent inhibitors of microbial beta-lactamas, and further enhance the entibacterial activity of beta-lactam antibiotics (penicillins and cephalosporins) against numerous microorganisms. those that produce beta-lactamase.

Četné testy dokládající tuto činnost jsou uvedeny v našem souvisejícím československém patentovém spisu č. 208 472 kde jsou popsány i způsoby aplikací, lékové formy, dávkování a všechny ostatní aspekty účinnosti a použitelnosti sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, jakož i příslušných volných kyselin e jejich solí.Numerous assays demonstrating this activity are disclosed in our related Czechoslovak patent specification No. 208,472 which also describes the methods of administration, dosage forms, dosages and all other aspects of the efficacy and usefulness of the compounds of formula (I) above, as well as their respective free acids and their salts. .

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se vSak rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Infračervená spektra byla měřena v lisovaných tabletkách s bromidem draselným nebo v nujolu, a absorpční pásy jsou uváděny ve vlnočtech (cm-’). NUR-spektra byla měřena při 60 MHz v deuterovaném chloroformu (CDCl^), perdeuterovaném dimethylsulfoxidu (DMSO-dg) a v deuteriumoxidu (DgO), a poloha signálu je vyjadřována v ppm proti tetramethylsilanu nebo sodné soli 2,2-dimethyl-2-silapentan-5-sulfonové kyseliny jako standardu.The invention is illustrated by the following non-limiting examples. Infrared spectra were measured in compressed tablets or potassium bromide in Nujol, and diagnostic absorption bands are reported in wave numbers (cm - '). The NUR spectra were measured at 60 MHz in deuterated chloroform (CDCl 3), perdeuterated dimethylsulfoxide (DMSO-dg) and deuterium oxide (DgO), and the signal position is expressed in ppm against tetramethylsilane or 2,2-dimethyl-2- sodium salt. silapentane-5-sulfonic acid as standard.

PřikladlHe did

1,1-Dloxid pivaloyloxymethylesteru penicilanové kyselinyPenicillanic acid pivaloyloxymethyl ester 1,1-oxide

K roztoku 0,615 g (2,41 mmol) 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny ve 2 ml N,N-dimethylformamidu se přidá nejprve 0,215 g (2,50 mmol) diisopropyiethylaminu a potom 0,365 ml chlor methylesteru kyseliny pivalové. -Reakční směs se 24 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak sé Zředí přidáním ethylesteru octové kyseliny a vody, vrstva organického rozpouštědla se oddělí a promyje se třikrát vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Roztok v ethylesteru octové kyseliny se vysuší bezvodým síranem sodným a zahuštěním filtrátu ve vakuu se izoluje 0,700 g sloučeniny, jejíž složení je uvedeno v nadpisu, a to ve formě pevné látky a teplotě tání 103 až 104 °C. NMR-spektrum produktu (v CDCl^) obsahuje signály při: 1,27 (singlet, 9H), 1,47 (singlet, 3H), 1,62 (singlet, 3H), 3,52 (multiplet, 2H),To a solution of 0.615 g (2.41 mmol) of penicillanic acid 1,1-dioxide in 2 ml of N, N-dimethylformamide was added first 0.215 g (2.50 mmol) of diisopropylethylamine and then 0.365 ml of pivalic acid chloromethyl ester. The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours, then diluted with ethyl acetate and water, the organic solvent layer separated and washed three times with water and once with brine. The ethyl acetate solution was dried over anhydrous sodium sulfate, and the filtrate was concentrated in vacuo to give 0.700 g of the title compound as a solid, m.p. 103-104 ° C. The NMR spectrum of the product (in CDCl 3) contains signals at: 1.27 (singlet, 9H), 1.47 (singlet, 3H), 1.62 (singlet, 3H), 3.52 (multiplet, 2H),

4,47 (singlet, 1H), 4,70 (multiplet, 1H), 5,73 (dublet, 1H, J = 6,0 Hz) a 5,98 (dublet, J = 6,0 Hz).4.47 (singlet, 1H), 4.70 (multiplet, 1H), 5.73 (doublet, 1H, J = 6.0 Hz) and 5.98 (doublet, J = 6.0 Hz).

Př í k 1 a ů 2 ,Example 1 and 2,

Opakuje se postup podle příkladu 1, s tím rozdílem, že se použitý chlormethylester kyseliny pivalové nahradí ekvimolárním množstvím aoetoxymethylchloridu, propionyloxymethylohloridu a hexanoyloxymethylchloridu. Získají seThe procedure of Example 1 was repeated except that the pivalic acid chloromethyl ester used was replaced with an equimolar amount of aetoethoxymethyl chloride, propionyloxymethyl chloride and hexanoyloxymethyl chloride. They'll get

1,1-dioxid acetoxymethylesteru penicilanové kyseliny, 1,1-dioxid propionyloxymethylesteru penicilanové kyseliny a 1,1-dioxid hexanoyloxymethylesteru penicilanové kyseliny.Penicillanic acid acetoxymethyl ester 1,1-dioxide, penicillanic acid propionyloxymethyl ester 1,1-dioxide, and penicillanic acid hexanoyloxymethyl ester 1,1-dioxide.

Příklad 3Example 3

1,1-Dioxid 3-ftalidylesteru penicilanové kyselinyPenicillanic acid 3-phthalidyl ester 1,1-dioxide

K roztoku 0,783 g (3,36 mmol) 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny v 5 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 0,47 ml triethylaminu a potom 0,715 g 3-bromftalidu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se zředí přidáním ethylesteru octové kyseliny a vody. Hodnota pH vodného podílu se upraví na 7,0, vrstvy se oddělí, roztok v ethylesteru octové kyseliny se promývá postupně vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší bezvodým síranem sodným. Zahuštěním organického roztoku ve vakuu se získá ve formě bílého pěnovitého produktu látka, jejíž složení je uvedeno v nadpisu. NMR-spektrum tohoto produktu (v CDCl^) obsahuje signály při 1,47 (singlet, 6H), 3,43 (multiplet, 1H),To a solution of 0.783 g (3.36 mmol) of penicillanic acid 1,1-dioxide in 5 ml of N, N-dimethylformamide was added 0.47 ml of triethylamine and then 0.715 g of 3-bromophthalide. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then diluted with ethyl acetate and water. The pH of the aqueous portion was adjusted to 7.0, the layers were separated, and the solution in ethyl acetate was washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride, and then dried over anhydrous sodium sulfate. Concentration of the organic solution in vacuo afforded the title compound as a white foam. The NMR spectrum of this product (in CDCl3) contains signals at 1.47 (singlet, 6H), 3.43 (multiplet, 1H),

4,45 (singlet, 1H), 4,62 (multiplet, 1H), 7,40 a 7,47 (2 singlety, 1H) a 7,73 (multiplet,4.45 (singlet, 1H), 4.62 (multiplet, 1H), 7.40 and 7.47 (2 singlets, 1H) and 7.73 (multiplet, 1H)

4H) ppm.4H) ppm.

Opakuje-li se výše uvedený postup s tou změnou, že se 3-bromftalid nahradí 4-bromkrotonolaktonem nebo 4-brom-gama-butyrolaktonem, získají se 1,1-dioxid 4-krotonolaktonylesteru penicilanové kyseliny a 1,1-dioxid gama-butyrolakton-4-ylesteru penicilanové kyseliny.If the above procedure is repeated, replacing 3-bromophthalide with 4-bromocrotonolactone or 4-bromo-gamma-butyrolactone, penicillanic acid 4-crotonolactonyl ester 1,1-dioxide and gamma-butyrolactone 1,1-dioxide are obtained. Penicillanic acid -4-yl ester.

Příklad 4Example 4

1,1-Dioxid 1-(ethoxykarbonyloxy)ethylesteru penicilanové kyselinyPenicillanic acid 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl ester 1,1-dioxide

Směs 0,564 g 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny, 0,42 ml triethylaminu, 0,412 g 1-chlorethylethylesteru kyseliny uhličité, 0,300 g bromidu sodného a 3 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se 6 dnů míchá při teplotě místnosti, načež se zpracuje tak, že se zředí ethylesterem kyseliny octové e vodou, hodnota pH vodného podílu se upraví na 8,5, vrstva ethylesteru octové kyseliny se oddělí, promyje se třikrát vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší bezvodým síranem sodným. Oddestilováním organického rozpouštědla ve vakuu se získá 0,390 g sloučeniny, jejíž složení je uvedeno v nadpisu, a to ve formě oleje.A mixture of 0.564 g of penicillanic acid 1,1-dioxide, 0.42 ml of triethylamine, 0.412 g of 1-chloroethylethyl carbonate, 0.300 g of sodium bromide and 3 ml of Ν, dimethyl-dimethylformamide is stirred at room temperature for 6 days. The mixture is diluted with ethyl acetate and water, the pH of the aqueous portion is adjusted to 8.5, the ethyl acetate layer is separated, washed three times with water and once with saturated sodium chloride solution and then dried over anhydrous sodium sulfate. Distilling off the organic solvent in vacuo gave 0.390 g of the title compound as an oil.

Výše uvedený produkt se spojí s přibližně stejným množstvím analogického produktu z obdobně prováděného pokusu. Směs se rozpustí v chloroformu, k roztoku se přidá 1 ml pyridinu, směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se chloroform oddestiluje ve vakuu. Zbytek se protřepe mezi ethylester octové kyseliny a vodu o hodnotě pH 8. Oddělený podíl v ethylesteru octové kyseliny se vysuší a zahuštěním ve vakuu se z něho izoluje 150 mg sloučeniny, jejíž složení je uvedeno v nadpisu (výtěžek cca 7 %). Infračervené 'spektrum produktu (film) se vyznačuje silnou absorpcí při 1 805 a 1 763 cnT'. NMR-spektrum (CDCl-j) obsahuje signály při 1,43 (multiplet, 12H), 3,47 (multiplet, 2H), 3,9 (kvadruplet, 2H,The above product was combined with approximately the same amount of analogous product from a similar experiment. The mixture was dissolved in chloroform, 1 ml of pyridine was added, the mixture was stirred at room temperature overnight, then the chloroform was distilled off in vacuo. The residue was shaken between ethyl acetate and pH 8 water. The separated ethyl acetate was dried and concentrated in vacuo to give 150 mg of the title compound (ca. 7% yield). The infrared spectrum of the product (film) is characterized by strong absorption at 1,805 and 1,763 cnT, respectively. The NMR spectrum (CDCl3) contains signals at 1.43 (multiplet, 12H), 3.47 (multiplet, 2H), 3.9 (quadruplet, 2H,

J = 7,5 Hz), 4,37 (multiplet, 1H), 4,63 (multiplet, 1H) a 6,77 (multiplet, 1H) ppm.J = 7.5 Hz), 4.37 (multiplet, 1H), 4.63 (multiplet, 1H), and 6.77 (multiplet, 1H) ppm.

Příklad 5Example 5

1,1-Dioxid methoxykarbonyloxymethylesteru kyseliny penicilanovéPenicillanic acid 1,1-dioxide methoxycarbonyloxymethyl ester

Do roztoku 3,08 ml chlormravenčanu methylnatého v 50 ml tetrachlormethanu zbaveného kyslíku se pod dusíkem za míchání uvádí rychlým proudem plynný chlor, načež se reakční směs 10 minut ozařuje zářením o vlnové délce 3 500.10”’® m. Tetrachlormethanový roztok se pak ochladí na -10 °C, přidá se k němu nejprve 1,62 ml methanolu a potom se k němu přikape 11,87 ml diisopropylethylaminu v 10 ml tetrachlormethanu. Výsledná směs se nechá pozvolna ohřát na teplotu místnosti a ještě 45 minut se míchá. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a k zbytku se přidá roztok 6,24 g 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny a 4,62 ml diisopropylethylaminu v 60 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Po dvacetičtyřhodinovém míchání se k reakění směsi přidá voda a dichlormethan, hodnota pH se upraví na 4,0 a vrstvy se oddělí. Vodná fáze se znovu extrahuje dichlormethanem, spojené dichlormethanové féze se promyjí vodou o pH 3,0 a pak vodou, jejíž pH nebylo upravováno, načež se vysuší a odpaří se ve vakuu na olejovitý zbytek, který po zpracování etherem ztuhne. Získá se 1,94 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 124 až 126 °C.To a solution of 3.08 ml of methyl chloroformate in 50 ml of deoxygenated carbon tetrachloride was bubbled with gaseous chlorine under nitrogen with stirring, then the reaction mixture was irradiated for 10 minutes with a wavelength of 3500 nm. The carbon tetrachloride solution was then cooled. 10 ° C, 1.62 ml of methanol are added first and then 11.87 ml of diisopropylethylamine in 10 ml of carbon tetrachloride are added dropwise. The resulting mixture was allowed to warm slowly to room temperature and stirred for 45 minutes. The solvent was evaporated in vacuo and a solution of 6.24 g of penicillanic acid 1,1-dioxide and 4.62 ml of diisopropylethylamine in 60 ml of Ν, Ν-dimethylformamide was added to the residue. After stirring for 24 hours, water and dichloromethane were added to the reaction, the pH was adjusted to 4.0 and the layers were separated. The aqueous phase is extracted again with dichloromethane, the combined dichloromethane phases are washed with water at pH 3.0 and then with untreated water, then dried and evaporated in vacuo to an oily residue which solidifies after treatment with ether. 1.94 g of the title compound is obtained, melting at 124-126 ° C.

NMR-spektrum (CDCl^) produktu obsahuje signály při 1,43 (singlet, 3H), 1,61 (singlet,The NMR spectrum (CDCl 3) of the product contains signals at 1.43 (singlet, 3H), 1.61 (singlet,

3H), 3,44 (multiplet, 2H), 3,85 (singlet, 3H), 4,39 (singlet, 1H), 4,56 (multiplet, 1H) a 5,7Θ (kvadruplet, 2H) ppm (oproti tetramethylsilanu Jako vnitřnímu standardu).3H), 3.44 (multiplet, 2H), 3.85 (singlet, 3H), 4.39 (singlet, 1H), 4.56 (multiplet, 1H) and 5.7Θ (quadruplet, 2H) ppm (versus tetramethylsilane as an internal standard).

Příklad6Example6

1,1-Dioxid butoxykarbonyloxymethylesteru penicilanové kyselinyPenicillanic acid butoxycarbonyloxymethyl ester 1,1-dioxide

Do roztoku 3,08 ml chlormravenčanu methylnatého v 50 ml tetrachlormethanu zbaveného kyslíku se uvádí rychlým proudem plynný chlor, načež se reakční směs 7 minut ozařuje zářením o vlnové délce 3 500.10*’® m. Reakční směs se propláchne dusíkem a ozařuje se ještě dalších 10 sekund. Výsledný roztok se ochladí na cca -10 °C, přidá se k němu 3,48 ml n-butanolu a pak se k němu přikape 8,6 ml diisopropylethylaminu v 10 ml dichlormethanu. Chladicí lázeň se odstraní a v míchání se pokračuje ještě I hodinu. Dichlormethan se odpaří ve vakuu a k zbytku se přidá roztok 3,07 g 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny a 2,27 ml diisopropylethylaminu v cca 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. V míchání se pokračuje ještě 18 hodin, načež se přidá voda dichlormethan. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se znovu extrahuje dichlormethanem. Spojené dichlormethanové roztoky se promyjí vodou a po vysušení a odpaření se z nich získá surový produkt.To a solution of 3.08 ml of methyl chloroformate in 50 ml of deoxygenated carbon tetrachloride was added a rapid stream of chlorine gas, after which the reaction mixture was irradiated for 7 minutes with radiation at a wavelength of 3500 x 100 m. seconds. The solution was cooled to about -10 ° C, 3.48 mL of n-butanol was added, and then 8.6 mL of diisopropylethylamine in 10 mL of dichloromethane was added dropwise. Remove the cooling bath and continue stirring for 1 hour. The dichloromethane was evaporated in vacuo and a solution of 3.07 g of penicillanic acid 1,1-dioxide and 2.27 ml of diisopropylethylamine in about 50 ml of Ν, dimethyl-dimethylformamide was added to the residue. Stirring was continued for an additional 18 hours, after which water dichloromethane was added. The layers were separated and the aqueous phase was re-extracted with dichloromethane. The combined dichloromethane solutions were washed with water and dried and evaporated to give the crude product.

Analýza surového produktu NMR-spektroskopií svědčí o tom, že reakce ještě neproběhla úplně. Surový produkt se proto rozpustí v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a k roztoku se přidá 1,165 g 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny a 0,86 ml diisopropylethylaminu. Směs se míchá přes noc, načež se produkt izoluje stejným způsobem jako výše. Reakce Je stále ještě neúplná a proto se produkt znovu rozpustí v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a k roztoku se přidá 1,165 g 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny a 0,86 ml diisopropylethylaminu. Směs se přes noc míchá, načež se z ní shora popsaným způsobem izoluje produkt. Získá se 4,6 g surového produktu. ..............NMR analysis of the crude product indicated that the reaction was not complete. The crude product is therefore dissolved in 5 ml of Ν, Ν-dimethylformamide and 1.165 g of penicillanic acid 1,1-dioxide and 0.86 ml of diisopropylethylamine are added. After stirring overnight, the product was isolated in the same manner as above. The reaction is still incomplete and therefore the product is redissolved in 5 ml of Ν, Ν-dimethylformamide and 1.165 g of penicillanic acid 1,1-dioxide and 0.86 ml of diisopropylethylamine are added to the solution. After stirring overnight, the product was isolated as described above. 4.6 g of crude product are obtained. ..............

Vyčištěním posledně zmíněného surového produktu ehromatografii na sloupci silikagelu se získá 0,19 g sloučeniny uvedené v názvu.Purification of the latter crude by silica gel column chromatography gave 0.19 g of the title compound.

NMR-spektrum (CDCl^) produktu obsahuje signály při 0,98 (triplet, 3H), 1,45 (singlet, 3H), 1,63 (singlet, 3H), 1,55 (multiplet, 4H), 3,5 (multiplet, 2H), 4,23 (triplet, 3H,The NMR spectrum (CDCl 3) of the product contains signals at 0.98 (triplet, 3H), 1.45 (singlet, 3H), 1.63 (singlet, 3H), 1.55 (multiplet, 4H), 3.5 (multiplet, 2H), 4.23 (triplet, 3H,

J = 6,8 Hz), 4,45 (singlet, 1H), 4,65 (multiplet, 1H) a 5,85 (kvadruplet, 2H) ppm (oproti tetramethylsilanu jako vnitřnímu standardu).J = 6.8 Hz), 4.45 (singlet, 1H), 4.65 (multiplet, 1H) and 5.85 (quadruplet, 2H) ppm (as opposed to tetramethylsilane as internal standard).

Claims (1)

PŘEDMĚT VYNÁLEZUSUBJECT OF THE INVENTION 1. Způsob výroby derivátů 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny obecného vzorce IA process for the preparation of penicillanic acid 1,1-dioxide derivatives of the general formula I Q. ,O„..Q., O „.. (I)(AND) COOR ve kterémCOOR in which R znamená 3-ftalidylovou skupinu, 4-krotonolaktonylovou skupinu, gama-butyrolekton-4-ylo vou skupinu nebo zbytek vzorceR is 3-phthalidyl, 4-crotonolactonyl, gamma-butyrolecton-4-yl, or a radical of formula -C-O-C-R2 -COCR 2 -C-O-C-O-r5-C-O-C-O-R5 R4 kdeR 4 where R^ a H4 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu a R^ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se sůl 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny vzorce II (II) nechá reagovat s 3-ftalidylchloridem, 3-ftalidylbromidem, 4-krotonolakton-4“ylchloridem, 4-krotonolakton-4-ylbromidem, gama-butyrolakton-4-ylchloridem, gama-butyrolakton-4-ylbromidem nebo se sloučeninou obecného vzorce III nebo lilaR ^ and H 4 are each independently hydrogen, methyl or ethyl, and R ^ is C 1-C alky alkyl, characterized in that the penicillanic acid 1,1-dioxide salt of formula II (II) is left reacted with 3-phthalidyl chloride, 3-phthalidyl bromide, 4-crotonolacton-4-yl chloride, 4-crotonolacton-4-yl bromide, gamma-butyrolacton-4-yl chloride, gamma-butyrolacton-4-yl bromide or a compound of formula III or IIIa Rq_C-O-C-Ri4 r3 ! o 11 5Rq_C-OC-Ri 4 r3! o 11 5 Q-C-0-C-0-R2 (III) (lila) kdeQC-0-C-0-R 2 (III), (IIIa) wherein Q znamená halogen a 3 4 5Q is halogen and 3 4 5 R , R a R mají shora uvedeny vyznám, v inertním rozpouštědle při teplotě od 0 do 100 °C.R, R and R are as previously described, in an inert solvent at a temperature of from 0 to 100 ° C.
CS782079A 1978-02-21 1978-06-01 Method of making the derivatives of the 1,1-dioxide of the penicilane acid CS208474B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87938178A 1978-02-21 1978-02-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS208474B2 true CS208474B2 (en) 1981-09-15

Family

ID=25374038

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS782079A CS208474B2 (en) 1978-02-21 1978-06-01 Method of making the derivatives of the 1,1-dioxide of the penicilane acid

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS208474B2 (en)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4234579A (en) Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors
KR840000797B1 (en) Process for preparing 6 -hydroxy alkyl-penicillanic acid derivatives
GB2108107A (en) B-lactam intermediates
IE47079B1 (en) Penicillanic acid s-oxide derivatives
JPS6056160B2 (en) Penicillanic acid 1,1-dioxide as a β-lactamase inhibitor
EP0013617B1 (en) Penicillin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing certain of these compounds
IE49770B1 (en) 6beta-halopenicillanic acid derivatives
JPS6124396B2 (en)
CH628900A5 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF THIO-OXIMES DERIVED FROM CEPHALOSPORINS AND PENICILLINS.
EP0074783B1 (en) Beta-lactamase inhibiting 2-beta-substituted-2-alpha-methyl-(5r) penam-3-alpha-carboxylic acid 1,1-dioxides and intermediates therefor
CS228919B2 (en) Method of preparing halogenomethylester of 1,1-dioxide of penicillanic acid
US4260598A (en) Method for increasing antibacterial effectiveness of a β-lactam antibiotic
IE48631B1 (en) Penam-3-carboxylic acid 1,1-dioxides,process for their preparation and pharmaceutical compositions
CS208474B2 (en) Method of making the derivatives of the 1,1-dioxide of the penicilane acid
EP0031509B1 (en) Penem derivatives
LU82219A1 (en) PENICILLAMIC ACIDS 6- -SUBSTITUTED INHIBITORS OF -LAC-TAMASE, THEIR PRODUCTION PROCESS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEM
US4361513A (en) Esters of penicillanic acid sulfone
JPS647077B2 (en)
JPH0523271B2 (en)
JP3224261B2 (en) Method for producing 2-exomethylene penum derivative
FR2586020A2 (en) NEW DERIVATIVES OF 1-DETHIA 2-THIA CEPHALOSPORANIC, THEIR PREPARATION PROCESS, THEIR APPLICATION AS MEDICINAL PRODUCTS AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
US4474698A (en) Process for preparing esters of penicillanic acid sulfone
KR820000740B1 (en) Process for preaprign penicillanic acid 1,1-dioxides
KR810002025B1 (en) Method for preparing peniclanic acid 1, 1-dioxide
JPS643197B2 (en)