CS202496B1 - Způsob výroby penicilinů a cefalosporinů - Google Patents
Způsob výroby penicilinů a cefalosporinů Download PDFInfo
- Publication number
- CS202496B1 CS202496B1 CS384079A CS384079A CS202496B1 CS 202496 B1 CS202496 B1 CS 202496B1 CS 384079 A CS384079 A CS 384079A CS 384079 A CS384079 A CS 384079A CS 202496 B1 CS202496 B1 CS 202496B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- reaction mixture
- preparation
- solution
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title claims description 5
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 title claims description 5
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims description 5
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title claims description 5
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 title claims description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 20
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 13
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 12
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 12
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 5
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 β-lactam amino acids Chemical class 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 3
- AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N cephalexin monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 2
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- GVVFCAFBYHYGEE-OGFXRTJISA-N (2r)-2-amino-2-phenylacetyl chloride;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 GVVFCAFBYHYGEE-OGFXRTJISA-N 0.000 description 1
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPSFAGOTHDYEJB-OGFXRTJISA-N [K].N[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 Chemical compound [K].N[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 IPSFAGOTHDYEJB-OGFXRTJISA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JGIMWXQBJDCZAR-OGFXRTJISA-M potassium;(2r)-2-amino-2-phenylacetate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 JGIMWXQBJDCZAR-OGFXRTJISA-M 0.000 description 1
- UPKOSVMQGGIQFU-UHFFFAOYSA-M potassium;2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 UPKOSVMQGGIQFU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby penicilinů a cefalosporinů obecného vzorce I
R CH COOH
I .
NHZ
R CH CO HH CH 1 I nh2 co
CH^
I -x ve kterém R značí fenyl, popřípadě substituovaný hydroxylem a X skupinu obecného vzorce “S\c/CH3
- CHX ''''CH, i 3
COOX nebo
COOY kde Y značí atom vodíku nebo alkalického kovu, acylaci β —laktamových aminokyselin obecného Vzorce II
Ho N CH-CH^
X
CO-N ve kterém X značí totéž co ve vzorci I, reaktivním derivátem kyseliny obecného vzorce III ve kterém R značí totéž co ve vzorci I a Z chránící skupinu, zejména směsným anhydridem, například s kyselinou pivalovou nebo· chlormravenčí, v prostředí organického rozpouštědla mísitelného s vodou, například acetonu, při teplotách —20 až —60 °C.
Je známo, že směsné anhydridy lze připravovat při teplotách —10 až 0 °C a jejich příprava není provázena přílišným vývojem tepla, k vlastní acylaci je však zapotřebí teploty alespoň —20 °C, nejlépě kolem —30 °C. Má-li se zabránit rozkladu směsného anhydridu a případným dalším kondensačním reakcím po předčasném odštěpení chránící skupiny, je nezbytné uvést reakčni složky co nejrychleji do vzájemného styku. Průběh vlastní acylace je provázen významným vzestupem teploty, jemuž je nutno předcházet mimořádně účinným vnějším chlazením. Nepodaří-li se totiž tento teplotní skok kontrolovat, výtěžky acylace významně klesají, popřípadě celá syntéza končí nezdarem. To nutí výrobce, aby používali nákladných, mimořádně účinných zařízení k vnějšímu chlazení. V praxi to znamená jistit reakci podchlazením reakčni směsi na teploty alespoň o 20 °C nižší než vyžaduje vlastní acylace. V případě nedostatku takových zařízení se musí výrobce uchýlit k práci v malých násadách, čímž se výroba prodražuje a stává neefektivní, pracovní proces váže příliš mnoho odborných pracovníků.
Odstranění tohoto nedostatku by tedy by202496 lo velice žádoucí a vedlo by mj. ke zvýšení hospodárnosti produkce.
Uvedený problém řeší vynález tak, že v podstatě eliminuje zcela potřebu nákladného chlazení. K výrobě penicilinů a cefalosporinů obecného vzorce I stačí například obvyklé solankové zařízení, které zajistí dostatečně nízkou teplotu při přípravě směsného anhydridu kyseliny obecného vzorce III a dostatečné předchlazení roztoku fi — aminolaktamové aminokyseliny obecného vzorce II.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby penicilinů a cefalosporinů obecného vzorce I acylaci fi— laktamových aminokyselin obecného vzorce II reaktivním derivátem kyseliny obecného vzorce III, zejména směsným anhydridem, například s kyselinou pivalovou nebo chlormravenčí, v prostředí organického rozpouštědla tnísitelného s vodou, například acetonu, pří teplotách pod -20 °C, jehož podstata spočívá v tom, že se jako činidla zajišťujícího teplotu reakční směsi při acylaci pod — 20 °C používá pevného kysličníku uhličitého nebo· kapalného dusíku.
Vynález vychází ze zjištění, že roztoky reakčních složek, zejména směsného anhydridu v acetonu představují vlastně po použití vhodného činidla optimální chladicí lázeň, takže se lze zcela obejít bez použití vnějšího chlazení. Přídavek již poměrně malého množství pevného kysličníku uhličitého do uvedené reakční směsi způsobí rychlé ochlazení na požadovanou nízkou teplotu. Obdobně lze použít například kapalného dusíku apod. Přidání malého přebytku činidla typu pevného kysličníku uhličitého umožňuje dostatečnou kontrolu uvedené exotermní reakce a acylaci lze pak provádět při optimální teplotě -20 až -30° C.
Vynález využívá též překvapujícího zjištění, že příslušné směsné anhydridy, které jsou velmi labilní a citlivé, zejména v přítomnosti fi — dikarbonylových kondezátů v molekule, nereagují ani s kysličníkem uhličitým ani s vlhkostí v něm obsaženou, a rovněž je překvapující, že nereaguje ani kyselina 6-aminopenicilanová, jejíž interakce s kysličníkem uhličitým je obecně známá a vede k degradaci molekuly. Ačkoliv je možné pomocí pevného kysličníku uhličitého nebo kapalného dusíku chladit tu či onu složku, chlazení acetonového roztoku směsného anhydridu je výhodnější.
Vynález jednoduchými technickými prostředky významnou měrou usnadňuje výrobu důležitých léčiv v provozním měřítku.
Bližší podrobnosti způsobu podle vynálezu vyplývají z příkladů provedení, které tento způsob pouze ilustrují, ale nijak neomezují.
Příklady provedení
Příklad 1
Příprava amoxycilinu
a) Příprava roztoku kyseliny 6-aminopenicilanové
26, 0 g kyseliny 6-aminopenicilanové se suspenduje v 80 ml vody a za míchání se rozpustí přídavkem zředěného vodného roztoku amoniaku (2:1) do hodnoty pH 7,8. Získaný roztok se zředí 80 ml acetonu a ochladí na teplotu -10 °C bj Příprava roztoku směsného anhydridu Do 160 ml bezvodého acetonu se vnese 37,8 g kondensačního produktu draselné soli p-hydroxyfenylglycinu s acetoctanem ethylnatým, suspenze se ochladí na teplotu -10 °C, přidá se kapka N,N-dimethybenzylaminu a asi během 2 minut se přidá 12 ml chlormravenčanu ethylnatého. Reakční směs se míchá při teplotě -10 °C dalších 5 minut. Takto se získá roztok směsného anhydridu, který obsahuje vyloučený chlorid sodný, cj Acylace kyseliny 6-aminopenicilanové Připravený roztok směsného anhydridu se ochladí na -40 °C přidáním několika kousků pevného kysličníku uhličitého. Potom še najednou přidá roztok kyseliny 6-aminopenicilanové ochlazený na -10 °G. Teplota reakční směsi vystoupí asi na -20 °C, míchá se 1 hodinu a teplota se nechá vystoupit až na 0 °C. Hodnota pH reakční směsi se upraví přídavkem zředěné kyseliny chlorovodíkové (2:1) na 2,5 během asi 30 minut. Po této době se již nic nemění. Reakční směs se extrahuje 2x po 350 ml tóluěnu, vodná vrstva se oddělí, vyčiří aktivním uhlím a zfiltruje.
Filtrát se upraví zředěným vodným amoniakem na hodnotu pH 5,2. Okamžitě vykrystalizuje trihydrát amoxycilinu, který se odsaje, promyje 60% vodným acetonem, bezvodým acetonem a petroletherem. Výtěžek 28,2 g trihydrátu amoxycilinu, s obsahem blízkým teoretickému, odpovídajícího lékopisným požadavkům.
Příklad 2
Příprava amoxycilinu
Postupuje se stejně jako v příkladu 1 se stejným množstvím výchozích látek s tím rozdílem, že se roztok směsného anhydridu v acetonu ochladí přidáním pevného kysličníku uhličitého až na teplotu -55 °C a po přidání roztoku kyseliny 6-aminoipenicilanové se teplota při acylaci nechá vystoupit na 32 °C. Zpracováním reakční směsi jako v příkladu 1 se získá 29,2 g trihydrátu amoxycilinu stejných vlastností jako v příkladu 1.
Příklad 3
Příprava amoxycilinu
a) Příprava roztoku kyseliny 6-aminopenicilanové
2.6 g kyseliny 6-amínctpenicilanové se rozpustí stejně jako v příkladu 1 a roztok se ochladí na teplotu -12 °C.
bj Příprava roztoku směsného anhydridu
3.7 g kondensátu draselné soli p-hydroxyfenylglycinu s acetoctanem ethylnatým se suspenduje v 16 ml acetonu a za míchání se přidá mikrokapka N,N-dimethylbenzylarnlnu. Suspenze se ochladí na teplotu -10 °C a při této teplotě se přikape během 2 minut 1,5 g chloridu kyseliny pivalové. Teplota reakčni směsi se nechá vystoupit na 10 °C a při této teplotě se míchá 30 minut, c) Acylace kyseliny 6-aminopenicilanové Připravený roztok směsného anhydridů se ochladí přidáním pevného kysličníku uhličitého na teplotu -20 °C a při této teplotě se přidá připravený roztok kyseliny 6-aminopenicilanové. Reakčni směs se zpracuje stejně jako v příkladu 1. Získá se 2,1 g trihydrátu amoxycilinu stejných vlastností jako v příkladu 1.
Příklad 4
Příprava ampicilinu
a) Příprava roztoku kyseliny 6-aminopenicilanové
Z 5,85 g kyseliny 6-aminopenicilanové se připraví roztok stejně jako v příkladu 1 a ochladí se na -12 °C.
b) Příprava roztoku směsného anhydridů Stejně jako v předchozích případech se připraví roztok směsného anhydridů z 9,9 g kondensátu acetoctanu ethylnatého s draselnou solí D-(-)-fenylglycinu a 2,84 ml chlormravenčanu ethylnatého.
c) Acylace kyseliny 6-aminopenicilanové Acylace se provede v roztoku směsného anhydridů, který byl ochlazen na teplotu -30 °C. Po zpracování jako v předchozích příkladech se získá 7,0 g zcela čistého trlhydrátu ampicilinu.
Příklad 5
Stejně jako v předchozích příkladech se z 3,0 g kyseliny 6-aminopenicilanové, 5 g kondensátu draselné soli D-(-)-fenylglyclnu s acetoctanem ethylnatým a 1,8 g chloridu kyseliny pivalové, za chlazení pevným kysličníkem uhličitým na teplotu -20 °C při acyliacl, získají 2,0 g zcela čistého trihydrátů ampicilinu.
Příklad 6
Příprava amoxycilinu
Postupuje se stejně jako v příkladu 1 ze stejných navážek, s tím rozdílem, že se při acylaci kyseliny 6-aminopenicilanové roztok dříve připraveného směsného anhydridů ochladí na teplotu ,-40 °C přidáním kapalného dusíku buď přímo do reakčni směsi nebo chlazením pomocí chladicí spirály umístěné v reakčni směsi, v jejímž středu je umístěno výkonné míchadlo. Chladicí spirálu lze odstranit poté, kdy teplota reakčni směsi se nechá vystoupit na 0 °C. Po zpracování reakčni směsi jako v příkladu 1 se získá 30 g trihydrátů amoxycilinu stejných vlastností jako má produkt získaný v tomto příkladu'.
Příklad 7
Příprava cefalexinu
21,4 g kyseliny 7-aminodesacetoxycefalosporanové a 22,4 g bis-trimethylsilylmočoviny se suspenduje ve 200 ml bezvodého dimethylformamidu a reakčni směs se zahřívá 1 hodinu na 40 °C pod zpětným chladičem. Potom se ochladí přidáním pevného kysličníku uhličitého nebo kapalného dusíku na teplotu -20 °C. Přidá se 13 ml dimethylanilinu a při stejné teplotě se během 5 minut přidá 23,0 g hydrochloridu D-(-)-fenylglycinchloridu. Značně exotermní reakce se udržuje na teplotě -20 °C dalším přidáváním jednoho z obou uvedených činidel. Potom se reakčni směs míchá dalších 15 minut při teplotě -15 °C. Vznikne čirý roztok, ke kterému se přidá najednou 6 ml bezvodého ethanolu. Tím se teplota reakčni směsí zvýší samovolně na 0 °C. Po 5 minutách míchání se přikape 25 ml vody a pH reakčni směsi se upraví vodným roztokem1 amoniaku na hodnotu 6,5. Vykrystaluje 42 g dimethylformamidového komplexu cefalexinu, ze kterého se izoluje hydrát cefalexinu známým způsosem.
Claims (1)
- Způsob výroby penicilinů a cefalosporinů obecného vzorce IR CH CONHCH-CH i I CO-N ve kterém R značí fenyl, popřípadě substituovaný hydroxylem a X skupinu obecného vzorce ~S\c^CH3- CH^COOY neboCOOY kde Y značí atom vodíku nebo alkalického kovu, acylacifi — laktamových aminokyselin obecného vzorce II N -GHCO'-N :x ve kterém X značí totéž, co ve vzorci I, reaktivním derivátem kyseliny obecného vzorce IIIR OH COOH INHZ ve kterém R značí totéž co ve vzorci I a Z chránící skupinu, zejména směsným anhýdridem, například s kyselinu pivalovou ne202496 bo chlormravenČÍ, v prostředí organického rozpouštědla mísitelného s vodou, například acetonu, při teplotách -20 °C až -60 °C, vyznačující se tím, že se jako činidla zajišťujícího při acylaci teplotu reakční směsi v rozmezí -20 °C až -60 °C používá pevného kysličníku uhličitého nebo kapalného dusíku vnášeného do reakční směsi.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS384079A CS202496B1 (cs) | 1979-06-04 | 1979-06-04 | Způsob výroby penicilinů a cefalosporinů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS384079A CS202496B1 (cs) | 1979-06-04 | 1979-06-04 | Způsob výroby penicilinů a cefalosporinů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS202496B1 true CS202496B1 (cs) | 1981-01-30 |
Family
ID=5379678
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS384079A CS202496B1 (cs) | 1979-06-04 | 1979-06-04 | Způsob výroby penicilinů a cefalosporinů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS202496B1 (cs) |
-
1979
- 1979-06-04 CS CS384079A patent/CS202496B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0019345B1 (en) | Process for the preparation of a (d-alpha-amino-(p-hydroxyphenyl)-acetamido) group containing cephalosporanic acid derivatives | |
| SU546282A3 (ru) | Способ получени 7- -амино-7 метокси-цефалоспориновых эфиров | |
| EP0018546B1 (en) | Process for the production of phenylglycyl chloride hydrochlorides | |
| CS202496B1 (cs) | Způsob výroby penicilinů a cefalosporinů | |
| JPS62132886A (ja) | セフオジジムの製法 | |
| EP0003329B1 (en) | Cephalexin-amide complex, process for its production and use in cephalexin-monohydrate production | |
| SU523640A3 (ru) | Способ получени пенициллинов или их солей,или их или изомеров,или их диастереомеров | |
| US4118563A (en) | Production of 7-(2-aminomethylphenylacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| JPH07116126B2 (ja) | ２，３‐ジアミノアクリロニトリル誘導体 | |
| US4248804A (en) | Process for the preparation of 2,2'-bis[4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)phenol]sulfide | |
| US3971775A (en) | Process for preparing penicillin antibiotics | |
| HU188767B (en) | Process for producing 7-/trimethylsilyloxi-carbonyl/-amino-3-cepheme-4-carboxylic acid derivatives | |
| US4304909A (en) | Process for producing 7-(D(-)-α-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)acetamido)-3-(5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl)-.DELTA.3 -cephem-4-carboxylic acid and a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| EP0976733B1 (en) | Process for producing 1-chlorocarbonyl-4-piperidinopiperidine or hydrochloride thereof | |
| EP0153874A2 (en) | Cephalosporin intermediates and their preparation | |
| US4232162A (en) | P-Substituted N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)phosphoramides and process for the preparation thereof | |
| US3998841A (en) | Chlorothio-n-phthalimide and process therefor | |
| US5686634A (en) | Process for producing 5-hydroxy-6-demethyl-6-desoxy-6-methylene-11A-chlorotetracycline | |
| US5597914A (en) | Process for the production of cephalosporins | |
| NO151747B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 7-aminocefalosporansyre eller 6-amino-penicillansyre | |
| KR900002874B1 (ko) | 아실우레이도 페니실린 유도체의 제조방법 | |
| US3652547A (en) | 3-quinazolinylpenicillanic acid | |
| CS214694B2 (en) | Method of preparation of the cefalosporine solvates | |
| KR860000300B1 (ko) | 아실우레이도 페니실린 유도체의 제조방법 | |
| KR800000863B1 (ko) | 세펨 유도체의 제조방법 |