CS201509B2 - Method of producing substituted phenyl nonatetraene compounds - Google Patents

Method of producing substituted phenyl nonatetraene compounds Download PDF

Info

Publication number
CS201509B2
CS201509B2 CS778044A CS804477A CS201509B2 CS 201509 B2 CS201509 B2 CS 201509B2 CS 778044 A CS778044 A CS 778044A CS 804477 A CS804477 A CS 804477A CS 201509 B2 CS201509 B2 CS 201509B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
group
acid
carbon atoms
carboxylic acid
Prior art date
Application number
CS778044A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Bollag
Rudolf Rueegg
Gottlieb Ryser
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of CS201509B2 publication Critical patent/CS201509B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5407—Acyclic saturated phosphonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/045—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis by substitution of a group bound to the ring by nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/16—Preparation of ethers by reaction of esters of mineral or organic acids with hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/42—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrolysis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

(54) Způsob výroby substituovaných fenylnunatetraenových sloučenin
Předložený vynález se ·· týká způsobu výroby nových substituovaných fenyl-ona-tetraenových sloučenin obecného vzorce I,
v němž znamenají
Ri a Rz chlor nebo brom a
R3 hydro-xymethylovou skupinu, alkoxymethylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině nebo mono- nebo dl(niž^ší)aLlk^)ln^žirl^E^m^c^yrlc^v^ou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, jakož i solí těchto· sloučenin.
Shora uvedenými alkoxymethylovými zbytky a alkoxykarbonylovými zbytky se rozumějí takové zbytky, které obsahují alkoxylové skupiny, jež obsahují až 6 atomů uhlíku. Tyto skupiny mohou mít řetězec rozvětvený q přímý) ja^ko je například methoxyskupina, ethoxyskupina nebo isopropoxyskupina.
Karbamcylovou skupinou je karbamoylová skup ‘ na, která je monosubstituována nebo· dsubstitucvána přímým' nebo rozvětvenými nižšími alkylovými zbytky s 1 až 6 atomy uhlíku, například zbytkem methylovým, ethylovým nebo· isopropylovým, jako je například methylkarbamoylová · skupina, ethylkarbamoylcvá skupina nebo diethylkarbamová skupina.
Ke sloučeninám, které · lze vyrobit podle vynálezu, patří:
9- (2,6-ď chlor-4-methoxy-5-methylf eny 1) -3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraenová kyselina;
ethylester 9-(2,6-ďchlor-4-methoxy-5-nmthyfenyl-^Y-ďmethylnnna-,,4,6,8-tetraenové kyseliny;
ethylester 9- (2,6-dibrnm-4-methoxy-5-methylf tnyl)-3,7-dimethylnnnn-2,4,6,8-tetraenové kyseliny;
ethylam/d 9- (2,6-dj.chlor-4-methoxy-5-metoylfenyl)-3,7^1^611^^^-2,4,6,8-tetráenové kyseliny;
9- (2,6-dichloг-4-methoxy---methylfennl) -317-dimethylnona-2,4,6,8-tetrann-l-nl;
methylether 9- (2,6-dichlor-4-methoxy-5-methylf e'nyl)-3,7-idimethyl.nona-2,4,6,8-tetraen-l-olu.
Nové polyenové sloučeniny obecného vzorce I se podle vynálezu vyrábějí tím, že se na sloučeninu obecného· vzorce II
působí sloučeninou obecného vzorce III,
m = 0 a n = 1, nebo m = 1 a n = 0, ' jeden z obou symbolů A a B znamená formylovou skupinu a druhý symbol znamená triarylfosfoniummethylovou skupinu vzorce —CH2—P[X]3©Y©, ve které znamená
X arylovou skupinu a
Y anio-nt organické nebo· anorganické kyseliny, zbytky Ri a Rž mají shora uvedený význam, · -a.
R4, --jestliže · B znamená formylovou skupinu, - · znamená alkoi^^^j^i^t:hiylovou skupinu s 1 až · 6 atomy, · uhlíku, ' v alkoxylové části, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou. skupinu· · s - · 1 · ·až · 6 .· atomy ·uhlíku v alkoxylové Části · · nebo mono- nebo· di(nižší jalkylkarbamoylovou· ··skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových zbytcích, a
Ro, jestliže B znamená triarylfosfoniummethylovou skupinu, znamená karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy' uhlíku v alkoxylové části nebo· mono nebo· di (nižší Jalkyikarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových zbytcích, v přítomnosti činidla vážícího· kyselinu nebo· alkylenoxidu při teplotách mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi, načež se získaná kyselina popřípadě převede na sůl nebo se karboxylová kyselina vzorce I přemění na ester karboxylové kyseliny vzorce I nebo na· amid vzorce I nebo se ester karboxylové kyseliny vzorce I přemění na karboxylovou kyselinu vzorce I nebo na amid vzorce · I nebo se karboxylová kyselina vzorce I nebo ester karboxylové kyseliny vzorce I redukuje na · odpovídající alkohol vzorce I a ten se popřípadě etherifikuje.
Triaryl^^^c^sfoniu^mmethylová skupina vzor ce —CH2—P[X]s®Y© s arylovými skupinami označenými symboly X obsahuje jako arylové skupiny vesměs všechny známé arylové zbytky, zejména však jednojaderné zbytky, jako je fenyl nebo fenyl substituovaný nižšími alkylovými zbytky, popřípadě nižšími alkoxylovými zbytky, jako je tolyl, xylyl, mesityl nebo· p-methoxyfenyl. Z anorganických antonlů kyseliny ve významu symbolu Y je výhodný chloridový, bromidový a jodidový iont nebo· hydrctulSátový iont, z aniontů organické kyseliny pak je výhodná tosyloxyskupina ve formě iontu.
Výchozí látky vzorců II a III jsou zčásti novými sloučeninami. Tyto sloučeniny se dají získat například následujícím způsobem:
Sloučeniny obecného vzorce II, v němž m = 0 a A znamená ir‘arylfotSoniovou. skupinu vzorce Ila, se mohou získat například tím, že se příslušně substituovaný benzen uvádí v reakci v přítcmnotti halcgencvcdíkové kyseliny, například v přítomnosti koncentrované kyseliny chlorovodíkové, popřípadě v rozpouštědle, zejména v ledové kyselině octové, s formaldehyOem a vzniklý substituovaný benzylUalogemd [halogeniO vzorce II, v němž m· = 0 a A znamená halcgenmethylcvou skupinu · (Ile)], se uvádí o sobě známým způsobem v· reakci s triarylfcsfinem v rozpouštědle, zejména s trifenylfosfinem v toluenu nebo benzenu.
Metboxyiskupina přítomná ve shora uvedeném substituovaném benzenu se může zavést například methylací hydrcxyskupiny. Tak se uvádí v reakci například příslušný fenol, výhodně v rozpouštědle, například v alkoholu, a v přítomnosti báze, jalko uhličitanu draselného, s methylhalcgenidem, například s methyljcdiOem nebo dimethylsulfátem.
Sloučeniny obecného vzorce II, v němž m = 1 a' A znamená trarylfotfoniummethylovou skupinu [lib], lze získat například následujícím způsobem:
Příslušně substituovaný benzen se podrobí nejprve formylační reakci, tím, že se například · na výchozí látku nechá působit formylační činkno·. To· se může dařit například tak, že se výchozí látka · formyluje v přítomnosti Lew’sovy kyseliny. Jako formylační činidla přicházejí v úvahu zejména následující látky: estery kyseliny crthomravénčí, formylchloriO a OfmethylformamiO. Z Lewisových kyselin jsou vhodné zejména halogen, Oy zinku, hliníku, ťtanu, cínu· a železa, jalko· chlorid zinečnatý, chlorid hlinitý, chlorid titaničitý, chlorid cíniěitý a chlorid železitý, jakož dále také halogenidy anorganických a organických kyselin, jako například oKy^-ilonO kyseliny fosforečné a . methantulfcnylchlcI1iO.
Formylace se může, jestliže se formylační činiOlo používá v nadbytku, provádět popřípadě bez přídavku dalšího rozpouštědla. Obecně se však doporučuje provádět reakci v inertním rozpouštědle, například v nitrobenzenu, nebo v chlorovaném uhlovodíku,
201309 jako v methylenchloridu. Reakční teplota se může pohybovat mezi 0°C a teplotou bodu varu reakční směsi.
Získaný substituovaný benzaldehyd vzorce líc je možno· poté o sobě známým způsobem kondenzací s acetonem při nízké teplotě, například v rozmezí teplot a.si od 0 do· 30 °C, v přítomnosti alkálií, například v přítomnosti zředěného vodného roztoku hydroxidu sodného· prodloužit na substituovaný fenylbut-3-en-2-on, který se pak může převést o sobě známým, způsobem pomocí organokovové reakce, například pomocí Grignardovy reakce adicí acetylenu na příslušně substituovaný fe.nyl-3-methyl-3-hydroxypenta-4-en-l-in. Získaný 'terciární acetylenkarbinol se poté o sobě známým způsobem parciálně hydrogenuje za pomoci parciálně deaktivovaného· katalyzátoru na bázi vzácného· kovu (Modlářův katalyzátor). Vzniklý terciární ethylenkarbinol se pak může převést za allylového přesmyku působením triarylfosfinu, zejména trifenylfosfinu, v přítomnosti minerální kyseliny, například v přítomnosti halogenovodíku, jako chlorovodíku .nebo· bromovodíku, nebo v přítomnosti kyseliny sírové, v rozpouštědle, například v benzenu, na žádanou fosfoniovou sůl vzorce lib, v němž m = 1. Terciární ethylenkarbinol se může dále po provedené halogenaci. přeměnit na halogemd vzorce II, v němž m · = 1 a A znamená halogenmethylo^vou skupinu [Uf], působením triarylfosfinu, například trifenylfosfinu, na příslušnou fosfornovou sůl vzorce lib, v němž m = 1.
Sloučeniny obecného vzorce II, v němž m = 0 a A znamená formylovou skupmu [líc], se mohou vyrábět například tím, že se příslušně substituovaný benzen, jak byl popsán shora, formyluje. Vychází-li se ze substituovaného benzenu, pak se tímto způsobem získá bezprostředně substituovaný benzaldehyd vzorce líc.
Sloučeniny obecného vzorce II, v němž m = 1 a A znamená formylovou skupinu [lid], se dají vyrábět například tím, že se substituovaný lenyl-but-3-en-2-nn, .i^dte^rý je blíže popsán shora při .přípravě sloučenin vzorce lib, uvádí v reakci podle Wittiga s ethoxykarb onylmethy lentrif eny lf osf oraném. Získaný ethylester substituované fenyl-3-methylpenta-2,4-d'enové kyseliny se poté za chladu redukuje pomocí smíšeného hydridu kovu, · zejména lithiumalumíniumhydridu, v organickém rozpouštědle, například v etheru nebo v tetrahydrofuranu na ' substituovaný lenyl-3-methyp:ιenta--214-dien-l-nL Získaný alkohol se potom působením ^da-čního činidla, například kysličníku mangamčitého, oxiduje v organickém rozpouštědle, jako v acetonu nebo· v methylenchloridu v rozmezí teplot mezí 0' cC a bodem varu reakční směsi na žádaný substituovaný fenyl-3-methyl-penta-2,4-dien-l-al vzorce lid.
Sloučeniny vzorce III, v němž n = 0 a B znamená triarylfosfoniummtthylnvnu skupi nu [IHa], se dají vyrábět jednoduchým způsobem tím, že se popřípadě esterifikovaná 4-halcgen-3-methylíroth)nová kyselina nebo e-therifikovaný ^-ha^Logí^i^-^-^-i^e^tl^h^ll^iO^tylalkohol uvádí · v reakci s Ι^γίΗοοΗπ^ v rozpouštědle, zejména s trifenylfosfinem v toluenu nebo benzenu.
Sloučeniny vzorce III, v němž η = 1 a B znamená triaryifosfoniummtthylovnu skupinu [IHb], se dají získat například tím, že se redukuje formylová skupina aldehydu vzorce III, v němž η = 1 a B znamená formylovou skupinu (Illd), · pomocí hydridu kovu, například pomocí natriumborhydridu v alkoholu, například v ethanolu nebo isopropanolu na hydrnxymtthylovou skupinu. Získaný alkohol je možno· pomocí obvyklého halogenačního· črni-dla, například oxy^^ndu fosforečného, halogenovat a získanou 8-halogenů,7-dímethhyl)kta-2,4,6--rien-l-karboxylovou kyselinou, halogemd vzorce III, v němž η = 1 a B · · znamená halogenmethylovou skupinu [Illf] nebo derivát této kyseliny s v rozpouštědle, uvádět v reakcí, zejména s trifenylfosrnem v toluenu nebo benzenu za vzniku žádané fosfoniové soli vzorce Illb.
Sloučeniny vzorce III, v němž n = 0 a B znamená fnrm.ylnvnu skupinu [IIIc], se mohou získat · například tím, že se popřípadě tster.i.fiknvaná vinná kyselina oxidativně štěpí, například působením octanu olovič'tého při teplotě místnosti v organickém rozpouštědle, jako v benzenu. Získaný derivát kyseliny glyoxalové se poté o sobě známým způsobem, zejména v .přítomnosti aminu, kondenzuje s propionaldehydem při zvýšené teplotě, například v rozmezí teplot, které se pohybuje mezi 60 a 110 °C, za odštěpení vody za vzniku žádaného derivátu 3-fonmylkrotonové kyseliny.
Sloučeniny vzorce III, v němž η = 1 a B znamená formylovou skupinu [Ill^d], se dají vyrobit například tím, že se na 4,4-dimei thnxyI3-methylbut-lItnI3-nl za chladu, výhodně pří teplotě ·—10 až — 20 °C, působí v přítomnosti terciárního aminu, jako pyridinu, fosgenem a získaný 2-fnrmyl-4-chlnr-buti2-en se pomocí Wittigovy reakce s popřípadě tsterillkovannu 3-lnrmylkrntonovou kyselinou nebo s ester’fikovaným 3-^ormyIkrotylalkoholem spojí za · vzniku žádaného aldehydu vzorce Illdh
Podle vynálezu .se uvádějí v reakci:
— fosfoniové soli s aldehydy . vzorce Ila nebo· lib vzorce Illd · nebo IIIc nebo — fosfoniové soli s aldehydy vzorce lila nebo Illb vzorce lid nebo· líc.
Podle postupu uvedeného- pro Wittigovu reakci se složky v přítomnosti činidla vážícího kyselinu, například v přítomnosti alkoxidu alkalického kovu, jako metho-xidu sodného·, nebo· v přítomnosti popřípadě alkylsubstituovaného alkylenoxidu, zejména v přítomnosti ethylenoxidu nebo 1,2-butylenoxidu, popřípadě v rozpouštědle, například v chlorovaném uhlovodíku, jako methylenchloridu nebo' také v dimethylformamidu, uvádějí v reakci v rozmezí teplot, které se pohybuje mezi teplotou místnosti a bodem· varu reakční směsi.
V určitých případech se ukázalo účelné, provádět shora uvedené reakce in situ, tj. kondenzovat kondenzační složky bez toho, že by se příslušná fosfoniová sůl izolovala.
Karboxylové kyselina .vzorce I se může o· sobě · známým způsobem převádět na chlorid kyseliny, například působením thionychloridu, výhodně v pyridinu, přičemž se chlorid kyseliny může přeměnit reakcí s alkanolem na ester nebo reakcí s alkylaminem na amid.
Estery karboxylové kyseliny vzorce I je možno· o· sobě známým způsobem, například· působením alkálií, zejména působením vodně alkoholického roztoku hydrox:du sodného nebo· hydroxidu draselného, hydrolyzovat v rozmezí teplot mezi teplotou místnosti a teplotou bodu varu reakční směsi a buď přes halogenid kyseliny, nebo jaik je popsáno· dále, bezprostředně anTdovat.
Estery karboxylové kyseliny vzorce I je možno· působením alkylsubstituované.ho amidu lithiného přímo· přeměnit na příslušný amid. Alkylsubstltuovaný amid lithný se uvádí v reakci výhodně při teplotě místnosti s příslušným esterem.
Karboxylová kyselina nebo ester karboxylové kyseliny vzorce I je možno· o sobě známým způsobem· redukovat na příslušný alkohol vzorce I. Redukce se provádí výhodně pomocí hydrdu kovu nebo alkyl ovaného hydridu kovu v rozpouštědle. Jako hydridy se používají především smíšené hydrďy kovů, jako· lithiumaluimrniumbydr *d nebo b ‘ s- [ methoxyethylenoxy ] natriumaluminiumhydrid. Jalko- rozpouštědla jsou použitelná kromě jiných ethery, tetrahydrofuran nebo dioxan, pokud se používá lithiumalummiumhydrid, a ethery, hexan, benzen nebo toluen, pokud se používá diisobutylaluminiumhydr-d nebo bis-[ ·metboxyetbylenoxy ]natri^umaluminium.hydrid.
Alkohol vzorce I se může, například v přítomnosti báze, výhodně v přítomnosti, hydridu sodného, etberifikovat v organickém rozpouštědle, jako· dioxanu, tetrahydrofuranu, l,2id!metboxyethanu, dimethylformamidu, nebo také v přítomnosti alkoxidu alkalického kovu v alkanolu, v rozmezí teplot mezi 0 a teplotou místnosti, působením alkylhalogenidu, například ethyljoďdu.
Karboxylová kyselina vzorce I tvoří s bázemi, zejména s hydroxidy alkalických ko vů, výhodně s hydroxidem· sodným nebo s hydroxidem draselným, soli.
Sloučeniny vzorce I se mohou vyskytovat jako· směsi cis/trans isomerů, které se o· sobě známým způsobem· mohou popřípadě dělit na složky cis a trans nebo se mohou isomerovat na sloučeniny s trans-ko-nEgurací.
Sloučeniny obecného· vzorce I představují farmakodynamicky cenné látky. Mohou se používat pro místní a systemíckou terapii ben‘gních a maligních neoplasií, premaligních lesií, jakož i k systemické a místní profylaxi uvedených afekcí.
Látky podle vynálezu jsou dále vhodné pro· místní a systemíckou terapii akné, psoriázy a dalších dermatóz spojených s patologickými změnami rohovatění .kůže, jakož i také zánětlivých a alergických dermatologických afekcí. Látky podle vynálezu vzorce I se používají dále také k potírání onemocnění sliznice se zánětlivými nebo degenerativními, popřípadě . metaplastickými změnami.
Toxicita nové skupiny sloučenin je nepatrná. Aplikuje-li se například ethylester 9- [2,6-dichlor-4-m·ethoxy-5-methy lf enyl )-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraenové kyseliny intraperitoneálně myším o hmotnosti 30· ·g v denní dávce 6 mg/kg, pak tyto· myši nevykazují po 14 dnech [celkem 10 aplikačních dnů] žádné · znaky hypervitaminozy A.
Teprve pjři denní dávce 12 · mg/kg vykazují zvířata po 14 dnech [celkem 10 aplikačních dnů] prvé znaky slabé byper,vitammói zy A, která se projevuje hmotnostním· úbytkem v hodnotě 20 °/o, · mírným vypadáváním vlasů a nepatrným otupováním kůže.
Účinek reakčních produktů projevující se v potlačování tumoru je výrazný. Při testu na papiiomu bylo pozorováno zmenšení tumorů vyvolaných dimethyl^ř^enzanhr^aL cenem a krotonovým olejem. Průměr papilomu se v průběhu 2 týdnů zmenšil při ^traperhoneální aplikaci ethylesteru O-^O-ďchlor^-metboxy-5-methylfenyl)i3,7id,metbyliiona-2,4,6,8-tetrae.nové kyseliny při 25 mg/kg/týden o 85 %, při 12 mg/kg/týden o· 59 %, při 6 m'g/kg/týden o 42 %.
Při orální · aplikaci ethylesteru 9-(2,6--ιchlor-4 smetta oxy-5-m ethyienny-J^J-dimethylnona-2,4,6,8-tetraenové kyseliny se zmenš'l průměr indukovaných tumorů během dvou týdnů [5 jednotlivých dávek/týden] při 25 mg [5x5 mgl,/kg/týden o 72 %, při 12,5 mg [5x2,5 mg]/kg/týder o 62 %, při 6,25 mg [5x1,25 mg]/kg/týden o 43 %, při 3,0 mg [5x0,60 mg]/kg/týden o · 41 %.
Sloučeniny vzorce I se mohou tudíž používat jako· léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků.
Přípravky, které slo-uží k systemiciké aplikaci, se mohou vyrábět například tím, že se sloučenina vzorce I jaiko účinná složka přidá k netoxickým, inertním, v takovýchto přípravcích obvyklým pevným nebo kapalným nosným látkám.
Prostředky .se mohou aplikovat enterálně nebo parenterálně. Pro enterální aplikaci jsou vhodné například- prostředky ve formě tablet, kapslí, dražé, srupů, suspenzí, roztoků a čípků. Pro. parenterální aplikaci jsou vhodné prostředky ve formě roztoků pro infusi nebo pro injekce.
Dávkování, ve kterém se aphkují sloučeniny podle vynálezu, se může měnit podle druhu apkkace a způsobu podání, jakož i podle požadavků pacientů.
Látky podle vynálezu se mohou podávat v množství asi od 1 asi do 30 mg denně v jedné nebo· v několika dávkách. Výhodnou formou dávkování jsou kapsle s obsahemasi 1 mg až asi 10 mg účinné látky.
Přípravky mohou obsahovat inertní nebo také farmakodynam:cky aktivní přísady. Tablety nebo granulát mohou obsahovat řadu .pojidel, plnidel, nosných látek nebo ředidel. Kapalné přípravky se mohou používat například ve formě sterilních, s vodou mísitelných roztoků. Kapsle mohou vedle účinné látky -obsahovat navíc plnidlo· ' nebo zahušťovadlo·. Dále mohou být v těchto přípravcích přítomny přísady zlepšující chuť, jakož i látky používané obvykle jako konzervační prostředky, stabilizátory, prostředky k udržování vlhkosti a emulgátory, dále také soli ke změně osm-oťckého· tlaku, putry a další přísady.
Shora uvedené nosné látky a ředidla mohou sestávat z organických nebo anorganických látek, například z vody, želatiny, laktózy, škrobu, horečnaté · soli kyseliny stearové, mastku, arabské gumy, polyalkylenglykolů a dalších. Předpokladem je, aby všechny pomocné látky používané při výrobě těchto přípravků nebyly jedovaté.
Pro· místní aplikaci se látky.podle vynálezu používají účelně ve formě mastí, tinktur, krémů, roztoků, . prostředků k omývání, srejů, suspenzí apod. Výhodné jsou masti a krémy jakožto rozltciky. Tyto přípravky určené pro místní použití se mohou vyrábět tím, že se látky podle vynálezu jakožto· účinné složky mísí s netoxmkýml, inertními, pro top+ké použití vhodnými a v takovýchto přípravcích o sobě obvyklými pevnými nebo kapalnými nosnými látkami.
Pro místní použití jsou vhodné účelně asi 0,01 áž asi 0.3 %, výhodně 0,02 až 0,1 ·% roztoky, jakož i asi 0,05 až asi 5 %, výhodně asi 0,05 až asi 1 %· masti nebo krémy.
K těmto přípravkům se mohou popřípadě přimíchávat antioxidační prostředky, například tokoferol, N-methyl-y-tokoferam-in, jakož i butylovaný hydroxyanisol nebo butylovaný hydroxytoluen.
Příklad 1
K 100 g 2b<lichl(nM-metlwxy~5-mDthylbenzyltrifenylíosfoniumcihloridu, který byl vyroben z 52 g 2,6-dichlor-4-methoxy-3-methylbenzylchloridu a 57 g trifenylfosfinu, se přidá 42 g ethylesteru· 7-formyl-3-methylo'kta-2,4,6-trienové kyseliny a po· přidání 120 ml 1,2-butylenoxidu, se směs zahřívá ·za míchání 4 hodiny na teplotu 80 až 85 · °C. Reakční směs se potom zředí směsí toluenu a hexanu (1:1) a důkladně se extrahuje směsí methanolu a vody (60:40). Roztok se za sníženého· tlaku odpaří. Olejovitý zbytek se čistí ad-sorpcí na sOkagelu (eluční činidlo: toluen). Ethylester 9-(2,6-didhlor~4lmethoxy-5-m.ethylfeny]) -3,7-dimethybnona-2,4,6,8-teltraenové kyseliny, který byl získán z eluátu, taje po překrystalování · ze směsi benzenu a hexanu (50:50) při teplotě 100· · až 101°C.
2,6-Dichlyr-4tmethoxy-5-methylbeyzyltri^l^e^n^yl^^^c^sfoni^umchlorid, který se · používá jako výchozí látka, se může vyrobit například následujícím způsobem:
103,0 g 2-nit.ro-4,6-dichlortoluenu se rozpustí v 500 ml ethylacetátu. Roztok se po· přidání 20 ml Raneyova n'klu hydrogenuje za normálních podmínek. Hydrogenace se přeruší po· spotřebování 43 litrů vodíku. Katalyzátor se odfiltruje za uvádění proudu kysličníku, uhličitého a filtrát se promyje ethano-lem. Spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku. Zbylý 2-amino-4,6-di.chlortoluen vře po· rektifikaci při 85 °C753,3 Pa.
g 2-aim.no-4,6-dichlortoluenu se za míchání a chlazení postupně př'dá do 250 ml koncentrované kyseliny sírové. Teplota přitom vystoupí až na +60 °C. Směs se ochladí pozvolným přidáváním 750 g ledu na 0°C a potom se během· 3 hodin po kapkách přidá roztok 26,4 g dusitanu sodného v 80· ml vody. Realkční směs se dále míchá 90 minut při teplotě 0 až +10 °C a poté se zfiltruje. Filtrát se za přidávání 600 ml kyseliny sírové (50· objemových % ) překapáváním podrobuje destilaci s vodní párou. Desttlát se 3x extrahuje 1000 ml methylenchloridu. Methyl·enchloridový extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbylý 2-hydroxy-4,6-dichlortoluen taje po překrystalování z hexanu. při 51 až 52 °C.
K 79 g 2-hydro.xyl4,6-dichlortoluenu se po přidání 400· ml methanolu a 85,5 ml diméthylsulfátu za míchání po kapkách přidá 256,5 ml hydroxidu draselného (25%, hmotnost/objem). Reakční směs, která se přitom zahřívá k varu, se 4 hodiny dále míchá · za varu pod zpětným chladičem a poté se odpaří. Zbytek se vyjme 600 ml vody. Vodný roztok se 3x extrahuje 600· ml etheru. Ether'cký extrakt se promyje vodou· do ne^l^irální reakce, vysuší se · síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbylý 2-methoxy-4,6-di€hlortoluen vře po rektifikaci při· 69 až 70°C713,3 Pa.
68,0 g 2-'methOxy-4,6-dichlortoluenu se smísí s 235' ml kyseliny octové, 446 ml kyseliny Chlorovodíkové (37%, hmotnost/objeim] a 107 ml formaldehydu (35%). Směs se míchá 3 hodiny při teplotě 70 °C a po · ochlazení se vylije do· 2000 ml vody. Vodný roztok se 3x extrahuje 1000 ml methylenchloridu. Methylenchloridový extrakt se 3x promyje 1000 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbylý 2,6-dic:hlor-4-meťhoxy*5-methylbenzylchlorid se čistí adsorpcí na silikagelu (eluční činidlo: nízkovroucí petrolether). Získaná sloučenina taje po překrystalování z hexanu při 84 až 85 CC.
Získaný 2,6-di-chlor-4-methoxy-5-methylbenzylchlorid se potom způsobem popsaným v příkladu 1 nechá reagovat s trifenylfosfinem za · vzniku 2,6-dichlor-4-methoxy-5-methylbenzyltrifenylfosfoniumchloridu.
Příklad 2
Analogickým pracovním postupem, jako je popsán v příkladu 1, se může vyrobit:
— z 2,6-diblΌm-4-methoxy-5-met;hylbenzyltrlfenylfosfo.niumchloridu reakcí s ethylesterem 7-formyl-3-methylokta-2,4,6-trienové kyseliny — ethylester 9-(2,6tdibrom-4-meth·oxyt5t -methylf enyl)-3,7-dimethyln ona-2,4,6,8-tetraenové kyseliny, bod tání 101 až 102 °C.
2,6-Dmrom-e-the;tho5y-5-mythylbenzyltrltenylf(slfonium.chlorid, který se používá jako , výchozí látka, je dostupný analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 1, z 2-nitre-0,6-dibгemtolufinu- bod tání 64 až 65· °C, přes 2-amino-0,6-di:bremtoluenbod varu 85 °c/53,3 Pa, přes 2-hydrexy-4,6-dl·bromteluenbod tání 101 — 10'2 °C, přes 2,6-dicihler-4-methexy-5-methylbenzylchlorid.
Příklad 3
52· g · l-ethetykarbenyl-2,6tdimethylheptatl,3,5ttrient7-trifenylfosfenшmbremidu se rozpustí ve 220 ml dimethylformamidu. Roztok se po přidání 21,9 g 2,6-d!Chler-4-methexy-5tmethylbenzaldehydu ochladí na 10° Celsia, přidá se k němu přikapáním roztok 2,4 g sodíku v 60 ml absolutního ethanolu a poté se směs míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se potom zředí směsí toluenu· a hexanu 1:1 a provádí se extrakce směsí methanolu a vody 60:40. Roztok · se potom odpaří za sníženého tlaku. Zbylý ethylester 9-(2,6-dichler-0-methetyt5-methylfenyl--3,7-dimethy--nona-2,4,6,8-tetraenové kyseliny taje po čištění adsorpcí na silikagelu (eluční činidlo: toluen) a překrystalování ze směsi benzenu a hexanu (50:50) při 99 až 100 °C.
2,6-Dichl·or-4-me'thoxy-5-methylbenzaldehyd o bodu tání 110 až 111 °C, který se používá jako výchozí látka, se může vyrobit například z 3,5-dichler-2tmethylfenelu, bod tání 51 — 52 °C, přes 3,5-dichl·Oιrt2tmet thylanisol, bod varu 76 °C/40· Pa, nD 24=l,5538, přes 2,6-dichler-4-methexy-5-methylbenzylchlorid, bod tání 85 až 86 °C.
Příklad 4 g 5-(2,6tdichlor-4-ιmethoty-5tmethylfeny I) -З-теХЬу Fpe nt·a-0,4-dien-l-tťiileny lf osfeniumbromidu se pod atmosférou dusíku přidá ke 100 ml dimethylfermami.du a za chlazení při teplotě 5 až 10 °C se během 20 minut přidá 1,75 g suspenze hydridu sodného · (50%) v minerálním oleji. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě asi 10 CC, potom se při teplotě 5 až · 8 °C přidá přikapáním· 7,1 g ethylesteru . 3-formylkrotenevé kyseliny, směs se zahřívá 2 hodiny na teplotu 65 °C, potom se vylije do ledové vody a po přidání chloridu sodného se extrahuje 100 ml hexanu. Extrakt se promyje směsí methanolu a vody (6:4), vysuší se · síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbylý ethylester 5- (2,6-dichler-4-methoxy-5-methylfenyl )-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetrat · enové kyseliny · taje po překrystalování ze směsí benzenu a hexanu (50:50) při 100 až 101 °C.
5- (2,6-DichlΏr-4-methexy-5-methyl·f enyl) pe.nta-2,4-dien-lttritenylfosfemumbremid, · který se používá jako výchozí látka, se může vyrobit například z 3,5-diclhoe-2-met'hyIfenelu, bod tání 51 až 52 °C, přes 3,5-dichler-2-methylanisel, bod varu 76 °C/4!2 Pa, nD24 = 1,5538, přes 3,5-dichler-2-methyl-p-anisaldehyd, bod tání 110 — 111 °C, přes 4- (2,6-dichler-4-methety-5-Inethylfenyl)but-3-en-2-en, bod tání 55 — 56 °C, přes 5-(2.6-dichler-4tmethety-5-methylfet nyl) -3-methy--3-hydlroxypenta-4-en-1-in, np24 = 1.5718, přes 5- (2,6-diC'hler-4-meth.oty-5-methylfet nyl) -3-methylpenta-2,4-dien-l-e·l, no23 = 1,5661.
Příklad 5 g ethylesteru 9-(2,6-dichlert4-methety-5tmethylfeny)t-3,7-dimethylonaa-2,4,6,8-tetraenové kyseliny se rozpustí v 750 ml ethanolu. K roztoku se přidá 41 g hydroxidu draselného v 63 ml vody. Směs se zahřívá 30 minut pod dusíkem k varu, potom· se ochladí, vylije se do vody a okyselí se kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučená 9-(2,6-di201509 chlor-4-inethoxy-54nethylf e.nyl) -3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraenová kyselina taje při 252 až 254 °C.
Příklad 6 g . 9-(2,6чИс111ог-4-теШоху-5-теП1уИеnyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraenové kyseliny se rozpustí v 750 g tetrahydrofuranu. K roztoku se přidá 2,64 ml chloridu foSforitého· (0,7 mol), po 12 hodinách za sníženého tlaku při teplotě 30 °C se roztok zahustí na 1/2 původního objemu a při · teplotě 0 až 5 °C se reakční roztok přikape do roztoku tetrahydrofuranu, který obsahuje 14,6 g ethylaminu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, potom se vylije do· nasyceného· vodného roztoku chloridu sodného a provede se extrakce methylenchloridem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří se za sníženého tlaku. Zbylý ethylamid 9-(2,6-dichlor-4-methoxy-5чτlet'hylfellyl)-3,7-diInethylnona-2,4,6,8<etгaenové kyseliny se čistí adsorpcí na silikagelu (eluční činidlo·: diethylether) a po překrystalování z ethylacetátu taje při. 128 až 129 °C.
Příklad 7
13,8 g ethylesteru 9-(2,6-dichlor-4-methoxy-5-met,hylfeínyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraenové kyseliny se rozpustí ve 170 . ml toluenu. Roztok se za míchání a pod atmosférou. dusíku · ochladí a při teplotě 0 až 2 °C se k němu přidá 80 ml. 20% roztoku di-isobutylaluminiumhydridu v toluenu. Reakční směs se míchá 30 minut při 0 °C, potom se opatrně vylije do vody a provádí se extrakce. Toluenový extrakt se několikrát promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbylý 9-(2,6-dichlor-d-methoxy-D-im^etr^^f enyl) -3,7-dimethylnona^^e^-teeTaien-l-ol se čistí adsorpcí na silikagelu (eluční činidlo: diethylether). Alkohol taje po překrystalování z benzenu při 128 až 129 °C.
Příklad 8
8,1 g 9-(2,6-dichlor-4-metlloxy-5-methylfenyl) -3,7-dimethylnollat2,4,6,8-teet’aen-l-olu se rozpustí ve 10Ό ml tetrahydrofuranu. K roztoku se po· přidání 10 g suspenze hydridu sodného· v oleji promyté benzenem při 0 “C přikape při teplotě 0 až 2 °C 10 ml me thyljodidu. Reakční směs se míchá nejdříve 2 hodiny při 0 °C, potom 12 hodin při teplotě místnosti, potom se zředí 200 ml toluenu a opatrně se přidá do vody. Toluenová fáze sie oddělí, promyje · se vodou do neutrální · reakce, vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbylý methylester 9- (2,(^-(^i.chlor-4-methoxy-5-methyl^i^e^nyl) -3,7-dimethylnona-2,4,6,8--etraen-l-olu se č stí adsorpcí na silikagelu (eluční činidlo·: toluen). Získaný ether taje po překrystalování z hexanu při 104 až 105 °C.
Příklad 9 g ethylesteru 9-(2,6-dichlor-4-methoxy-5-π·16Πιυ^πυ1) -3,7-dimethyni o-na-2,4,6,8-tetraenové kyseliny (směs isomerů cis/trans 50:50) se chromatografuje na 1,5 kg silikagelu (aiktivity I. stupně) za použití směsi hexanu a toluenu (80:20) jako· elučního činidla. Ethylester 9-(2,6-dichlor-4-methoxy-5t tmethyl!fenylt-3,7-dimethylnona-2-cis-4t -transt6ttrans-8-tгanstetraenové kyseliny, který lze izolovat z přední frakce, taje po překrystalování z hexanu při 108 až 109 °C.
P · ř í k 1 a d A
Výroba hmoty pro plnění kapslí následujícího· složení:
ethylester 9- (2,6-dichlor-4tmetho.xyt5-methy1fenyl)t3,7tdimethylnona-2,4,6,8ttetiraenové 1mg směs vosků 50,5mg rostlinný olej 98,0mg trojsodiná sůl ethylendiamint tetraoctové kyseliny 0,5 mg jednotlivá hmotnost kapsle 150 mg obsah účinné látky v jedné kapsli 1 mg
Příklad B
Výroba masti s obsahem 0,1 Ό/ο účinné látky následujícího složení:
ethylester 9- (2,6-dΐchlor-4-met thoxy-5-methylf enyl )-3,7-dimethylno·na-2,4,6,8t
-tetraenové kyseliny 0,1
cetylalk-ohol 2,7
tuk z ovčí vlny 6,0
vasellna 15,0
destilovaná voda do 100,0

Claims (5)

PŘEDMĚT VYNALEZU
1. Způsob výroby substituovaných fenylnonatetraenových sloučenin obecného vzor- v němž znamenají
Ri a R2 chlor nebo brom a
R3 hydroxymethylovou skupinu, alkoxymethylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině nebo mono- nebo di (nižší) alky lkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových zbytcích, jakož i solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II působí sloučeninou obecného vzorce III, v nichž m = 0 a n = 1 nebo m = 1 a n =-- 0, jeden ze symbolů А а В znamená formylovou skupinu a druhý z těchto symbolů znamená triarylfosfoniummethylovou skupinu vzorce —CH2—Ρ[Χ]3®ΥΘ, kde znamená
X arylovou skupinu a
Y aniont organické nebo anorganické kyseliny,
Ri a R2 mají shora uvedený význam a
Rd v případě, že В znamená formylovou skupinu, znamená alkoxymethylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině nebo mono- nebo di( nižší) alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových zbytcích, a v případě, že В znamená triarylfosfoniummethylovou skupinu, pak Rd znamená karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině nebo mono- nebo di(nižší)alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových zbytcích, v přítomnosti činidla vážícího kyselinu nebo alkylenoxidu při teplotách mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční siměsi, načež se takto získaná kyselina popřípadě převede na sůl nebo se karboxylová kyselina vzorce I přemění na ester karboxylová kyseliny vzorce I nebo na amid vzorce I, nebo se ester karboxylová kyseliny vzorce I přemění na karboxylovou kyselinu vzorce I nebo amid vzorce I, nebo se karboxylová kyselina vzorce I nebo ester karboxylová kyseliny vzorce I redukuje na odpovídající alkohol vzorce I a ten se popřípadě etherifikuje.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se na fosfoniovou sůl vzorce II nebo III působí aldehydem vzorce III nebo II v přítomnosti epoxidu, zejména v přítomnosti ethylenoxidu, který ‘je popřípadě substituován nižším alkylovým zbytkem s 1 až 6 atomy uhlíku, jako 1,2-butylenoxidu, popřípadě za přídavku rozpouštědla.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2 vyznačující se tím, že se na 2,6-dichlor-4-methoxy-5-methylbenzyltrifenylfoisfoniumhalogenid působí alkylestereim 7-formyl-3-methylokta-2,4,6-trienové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu.
4. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se karboxytová kyselina vzorce I převede na halogenid kyseliny vzorce a na ten se působí mono- nebo di(nižší)alkylaminem s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech.
5. Způsob podle bodu 4 vyznačující se tím, že se 9- (2,6-dichlor-4-me thoxy-5-methy lf enyl) -3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraenová kyselina převede na halo-genid kyseliny, na který se působí ethylaminem za vzniku ethylamidu 9- (2,6-dichlor-4-methoxy-5-methylf enyl) -3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraenové kyseliny.
CS778044A 1976-12-20 1977-12-02 Method of producing substituted phenyl nonatetraene compounds CS201509B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT944476A AT351515B (de) 1976-12-20 1976-12-20 Verfahren zur herstellung von neuen polyenver- bindungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS201509B2 true CS201509B2 (en) 1980-11-28

Family

ID=3614195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS778044A CS201509B2 (en) 1976-12-20 1977-12-02 Method of producing substituted phenyl nonatetraene compounds

Country Status (6)

Country Link
AT (1) AT351515B (cs)
BE (1) BE861982A (cs)
CH (1) CH630329A5 (cs)
CS (1) CS201509B2 (cs)
CU (1) CU34821A (cs)
ZA (1) ZA777424B (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4216312A (en) 1978-08-24 1980-08-05 Hoffmann-La Roche Inc. Furyl substituted polyenes

Also Published As

Publication number Publication date
CH630329A5 (en) 1982-06-15
CU34821A (es) 1979-08-20
BE861982A (fr) 1978-06-19
AT351515B (de) 1979-07-25
ATA944476A (de) 1979-01-15
ZA777424B (en) 1978-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3984440A (en) Polyene compounds
US4539154A (en) Polyene compounds
JP2556577B2 (ja) 新規なスチルベン誘導体
US3931257A (en) Polyene compounds
US4215215A (en) 9-Phenyl-nonate traene compounds
US3781314A (en) Polyene compounds
US4054589A (en) Novel 9-substituted phenyl-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraene esters
JPH01157934A (ja) 新規なベンゾシクロヘプテン誘導体
US4267382A (en) 2,6-Dichloro-4-methoxy-5-methyl-benzene aldehydes
IE41801B1 (en) Polyene compounds, their preparation and compositions containing them
Pawson et al. Dihydroretinoic acids and their derivatives. Synthesis and biological activity
DE2440525A1 (de) Polyenverbindungen
US4036989A (en) Anti-inflammatory composition and method containing 2-fluoro-4-isopropylbiphenyl
US4476056A (en) Trifluoromethoxy analogs of aromatic retinoids
US4089873A (en) Preparation of menaquinones
US4532355A (en) Substituted triaryl phosphonium derivatives
US4132723A (en) Substituted phenyl- or cyclohex-1-en-1-yl-3,7-demethyl-nona-2,4,6-trienoic acids and derivatives thereof
CS201509B2 (en) Method of producing substituted phenyl nonatetraene compounds
GB1563732A (en) Polyene compounds
NZ191346A (en) Furyl substituted polyenes intermediates and pharmaceutical compositions
IE55285B1 (en) Polyene compounds
KR820000458B1 (ko) 폴리엔화합물의 제조 방법
US4159993A (en) 3-Metallo substituted naphthalenes
US4234746A (en) Metallo-substituted naphthalene
US4321209A (en) Fluorinated aromatic polyenes