CS199615B2 - Process for preparing derivatives of alkaloids - Google Patents
Process for preparing derivatives of alkaloids Download PDFInfo
- Publication number
- CS199615B2 CS199615B2 CS7699A CS9976A CS199615B2 CS 199615 B2 CS199615 B2 CS 199615B2 CS 7699 A CS7699 A CS 7699A CS 9976 A CS9976 A CS 9976A CS 199615 B2 CS199615 B2 CS 199615B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- alk
- carbon atoms
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 title description 54
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 3
- -1 -alk-X Chemical group 0.000 claims description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- LVINNLJJGRZGKQ-VMJLQBTBSA-N 4-Desacetoxyvinblastine Natural products CC[C@]1(O)C[C@@H]2CN(CC[C@H]3[C@@H](Nc4ccccc34)[C@@](C2)(C(=O)OC)c5cc6c(cc5OC)N(C)[C@H]7[C@](O)(C[C@]8(CC)C=CCN9CC[C@]67[C@H]89)C(=O)OC)C1 LVINNLJJGRZGKQ-VMJLQBTBSA-N 0.000 claims description 14
- OBMKRZCOTHZPOB-UDMDOTTKSA-N 4-desacetoxyvinblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@](C[C@@]6(C=CCN([C@H]56)CC4)CC)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 OBMKRZCOTHZPOB-UDMDOTTKSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- CTODJDOCNIIUTR-UHFFFAOYSA-N Vincadioline Natural products CCC1(O)CC2CN(CCc3c([nH]c4ccccc34)C(C2)(C(=O)OC)c5cc6c(cc5OC)N(C)C7(O)C(O)(C(OC(=O)C)C8(CC)C=CCN9CCC67C89)C(=O)OC)C1 CTODJDOCNIIUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- IFGMHVGAHYXLIZ-UHFFFAOYSA-N methyl 11-acetyloxy-12-ethyl-4-(17-ethyl-16,17-dihydroxy-13-methoxycarbonyl-1,11-diazatetracyclo[13.3.1.04,12.05,10]nonadeca-4(12),5,7,9-tetraen-13-yl)-10-hydroxy-5-methoxy-8-methyl-8,16-diazapentacyclo[10.6.1.01,9.02,7.016,19]nonadeca-2,4,6,13-tetraene-10-carboxylate Chemical compound OC1C(CC)(O)CN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC1CC2(C(=O)OC)C1=CC(C23C(C(C(OC(C)=O)C4(CC)C=CCN(C34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC IFGMHVGAHYXLIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BAMUPQJDKBGDPU-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)formamide Chemical compound OCCNC=O BAMUPQJDKBGDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 22
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 14
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 abstract description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical class C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N vinblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 33
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 15
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N Leurosine Chemical compound C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N 0.000 description 10
- LPGWZGMPDKDHEP-GKWAKPNHSA-N Leurosine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@]6(CC)O[C@@H]6[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C LPGWZGMPDKDHEP-GKWAKPNHSA-N 0.000 description 10
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- JXLYSJRDGCGARV-KSNABSRWSA-N ac1l29ym Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-KSNABSRWSA-N 0.000 description 8
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 8
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 240000001829 Catharanthus roseus Species 0.000 description 7
- JXLYSJRDGCGARV-PJXZDTQASA-N Leurosidine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-PJXZDTQASA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 6
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 5
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- UKTNDLHXQNQKBH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indole;1h-indole Chemical class C1=CC=C2NCCC2=C1.C1=CC=C2NC=CC2=C1 UKTNDLHXQNQKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- NDMPLJNOPCLANR-PETVRERISA-N deacetylvinblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 NDMPLJNOPCLANR-PETVRERISA-N 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical group 0.000 description 2
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- AFENDNXGAFYKQO-VKHMYHEASA-N (S)-2-hydroxybutyric acid Chemical compound CC[C@H](O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- PYXDKYYHNBADTF-UHFFFAOYSA-N 2-formamidoethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCNC=O PYXDKYYHNBADTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=2N=C(N)SC=2)=C1 MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKUVBCWYXQFUKU-UHFFFAOYSA-N 5-nitrofuran-2-thiol Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S)O1 BKUVBCWYXQFUKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241001504469 Anthus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000208328 Catharanthus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-SAYSVMKTSA-N Desacetylvinblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C(C45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 NDMPLJNOPCLANR-SAYSVMKTSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000605411 Lloydia Species 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NJELXDZFYPRTHD-UHFFFAOYSA-N [N-]=[N+]=[N-].C1=CC=C2NCCC2=C1.C1=CC=C2NC=CC2=C1 Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C1=CC=C2NCCC2=C1.C1=CC=C2NC=CC2=C1 NJELXDZFYPRTHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003116 amyl nitrite Drugs 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N beta-aminopropionitrile Chemical compound NCCC#N AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZNHJHNVKZCADIU-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;sulfuric acid Chemical compound NC(O)=O.OS(O)(=O)=O ZNHJHNVKZCADIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical class OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 125000005534 decanoate group Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- CWRJYPJHZKVJAX-UHFFFAOYSA-N dihydrovinblastine Chemical compound C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)CCCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 CWRJYPJHZKVJAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006266 hibernation Effects 0.000 description 1
- XPXMKIXDFWLRAA-UHFFFAOYSA-N hydrazinide Chemical compound [NH-]N XPXMKIXDFWLRAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical class CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical group 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- VXWZBDOTGASHFX-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydroxypentyl)formamide Chemical compound CCC(O)C(O)CNC=O VXWZBDOTGASHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSMFVBHPDLOKND-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethylamino)formamide Chemical compound NCCNNC=O JSMFVBHPDLOKND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOOMJZHMKSKBF-UHFFFAOYSA-N n-(2-phenylethyl)formamide Chemical compound O=CNCCC1=CC=CC=C1 NOOOMJZHMKSKBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYRFKDCNTSFHBX-UHFFFAOYSA-N n-(3-hydroxypropyl)formamide Chemical compound OCCCNC=O WYRFKDCNTSFHBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTMJCJINCCWTTG-UHFFFAOYSA-N n-(3-phenylpropyl)formamide Chemical compound O=CNCCCC1=CC=CC=C1 DTMJCJINCCWTTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical class CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical class [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N triammonium citrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical class OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003670 vinrosidine Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
R znamená skupinu NHž, NH—NH2, N(CH3)2, -pyrrolidinylovou skupinu, skupinu NH—alk—X, NH-cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, skupiny NH—alk—Am, NH—al.k—[OH)1_3 nebo N3, v nichž alk znamená alkyl o 2 až 6 atomech uhlíku,
Am znamená skupinu NH2, NHCH3 nebo N(CH3)2a
X -znamená atom vodíku, kyanoskupinu, fenyl, -karboxyl, karbalkoxyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové -skupině nebo karboxamidovou skupinu,
R1 znamená atom vodíku, - hydroxyl, O-alkanoyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo O-chloralkanoyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
R2, R3 a R4 znamenají atom vodíku nebo hydroxylovou «skupinu, za předpokladu, že znamená-li R2 atom -vodíku, znamenají R3 a R4 -rovněž atom, vodíku, znamená-li R2 hydroxylovou skupinu, znamená alespoň jeden ze substituentů R3 nebo R4 rovněž hydroxylovou skupinu.
Způsob podle vynálezu spočívá v tom, že se
a) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce I, v níž R znamená «skupinu O—CH3,
R1 znamená atom vodíku nebo acetyl a R2, o
R3 a R4 mají význam, uvedený shora se sloučeninou obecného vzorce II
NHžR5 (III, kde
R5 znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo aminoskupinu, a popřípadě se, je-li to žádoucí
b) v případě, že R znamená skupinu NH—NH2, uvede se takto získaná sloučenina v reakci s nitrozačním činidlem a se sloučeninou obecného vzorce
R6
Z
NH \
R7 kde
R6 znamená atom vodíku nebo· methyl a
R7 znamená methyl, -alk—X, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, -alk—Am nebo -alk—;(OH)i_3, kde alk znamená alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku a
Am а X mají význam, uvedený ve vzorci I, načež se popřípadě acyluje sloučenina, získaná ve istupni a) nebo b) v případě, že R1 znamená hydroxyl za vzniku sloučeniny, v níž R1 má odlišný význam od hydroxylové skupiny a popřípadě se kterýkoli ze získaných produktů uvede v reakci s netoxickou, anorganickou nebo organickou kyselinou za vzniku adiční soli výsledného produktu s touto kyselinou.
Bylo zjištěno, že několik přírodně se vyskytujících alkaloidů, které je možno získat z Vinca rosea má účinnost proti experimentálním zhoubným nádorům u zvířat. Jde zejména o· leurosin US patent č. 3 370 057, vinblastin i[vincaleukoblastin) US patent číslo 3 097 137, leurosidin (vinrosidin) a leurokristin (vinkristin) podle US patentu číslo 3 205 220. Dva z těchto alkaloidů, a to vinblastin a leurokristin jsou nyní na trhu jako léky iproti zhoubným národům, zejména proti leukémiím a příbuzným onemocněním u lidí. Z těchto derivátů je nejaktivnější leurokristin pro léčbu leukémií, tento derivát je však současně přítomen v nejmenším množstvím mezi alkaloidy Vinca rosea.
Chemické modifikace těchto alkaloidů jsou více méně omezené. Především jde o to, že struktura těchto látek je velmi složitá a je tedy obtížné navrhnout klinické reakce, jimiž by bylo možno ovlivnit specifické funkce v molekule. Mimoto se tímto způsobem často získají frakce, které jsou zcela neúčinné, pokud jde o chemoterapeutické vlastnosti, přičemž chemické složení těchto látek je velmi příbuzné složení látek účinných. Protinádorová účinnost je tedy zřejmě omezena na velmi specifické struktury a je velmi malá naděje získat chemickými změnami účinnější látky.
Jednou z úspěšných modifikací fyziologicky účinných alkaloidů byla výroba dihydrovinblastinu, popsaná v US patentu číslo 3 352 868 a náhrada acetylové skupiny v poloze C-4 vinblaistinového kruhu ve vzorci I vyšší alkanoylovou skupinou nebo jinou acylovou skupinou, jak bylo popsáno v US patentu č. 3 392 173. Některé z těchto derivátů prodlužují život myší, jimž byla naočkována leukémie P1534.
Jeden z -těchto derivátů, v nichž chloracetylová skupina nahradila acetylovou skupinu v poloze 4 vinblastinu je také vhodným meziproduktem pro výrobu strukturně modifikovaných vinblastinových sloučenin, v nichž je acetylová skupina vinblastinu v poloze 4 nahrazena Ν,Ν-dialkylglycylovou skupinou, jak bylo uvedeno v US patentu číslo 3 387 001. V průběhu výroby uvedených derivátů byl získán ještě další meziprodukt, a to 4-desacetylvinblastin. Tento meziprodukt, v němž není přítomna acylová skupina v poloze 4, kde se místo ní nachází neesterifikovaná hydroxylová skupina, je toxický a má v živém organismu velmi nízkou chemoterapeutickou účinnost proti krysí leukémii P1534, jak bylo popsáno v publikaci Hargrove, Lloydia, 27, 340 (1964).
Výhodná skupina sloučenin o-becného vzorce I sestává z amidů vinkadiolinu, leurokolombinu, 4-desacetoxyvinblastinu, 3‘-hydroxy-4-desacetoxyvinblastinu, deoxyvinblastinu a 4-desacetylderivátu, kteréhokoli ze svrchu uvedených dimerních alkaloidů s acetoxyskupinou v poloze 4, jakož i z farmaceuticky přijatelných solí svrchu uvedených látek s výjimkou těch, v nichž R znamená skupinu NH—NH2 a N3 s netoxickými kyselinami.
Příkladem skupin alk— (OH)i_3, alk—Am a alk—X ve svrchu uvedeném vzorci mohou být následující zbytky: methyl,
2-me.thy]pentyl, isohexyl, isopentyl, n-pentyl, n-hexyl, sek.hexyl,
2-hydroxy-n-hexyl,
5-kyano-n-pentyl,
2- hydroxyethyl, ethyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, kyanomethyl, kyanoethyl,
3- hydroxypropyl,
2-dimethylaminoethyl,
2-aminoethyl,
2-methylaminoethyl,
2-hydroxypropyl, benzyl, fenethyl,
4-fenblbytyl,
2-aminoprypyl,
2-aminohexyl,
2-aim©tyylaminopropyl, 2,2‘-dihydroxyisopro^pyl, 2,2‘-dihydroxy-t-butyl, 2,2‘,2“-trihydroxy-t-butyl apod.
V obecném vzorci I znamenají pojmy alkanoyl o 1 až 3 atomech uhlíku a chloralkanoyl o 1 až 3 atomech uhlíku skupiny jako)· acetyl, chloracetyl, propionyl, 2-chlorpropionyl, 2-chlorbutyryl a butyryl, přičemž tyto pojmy je možno vyjádřit také vzorcem CO—alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, alkanoylové skupina nebo vzorce CO—(Cl)—alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části v případě, ' že jde o chloralkanoylovou skupinu. Pojem NH-cykloalkyl o 3 až 8 . atomech uhlíku zahrnuje cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, cyklopentylaminoskupinu, cyklohexylaminoskupinu, cykloheptylaminoskupinu, cyklooktylaminoskupinu. Pod pojmem karbaikoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části spadá karbomethoxyskupina, k.arbethoxyskuipina, karbisopropoxyskupina a karb-n-propoxyskuplna.
V případě, že zbytek X ve skupině alk—X · znamená fenyl, může tato fenylová skupina nést běžné substituenty, které se obvykle nacházejí na aromatických jádrech, jako nižší alkyl, nižší alkoxyl, hydroxyskupiny, atom halogenu, nitroskupiny · apod., přičemž jedna fenylová skupina může nést více než jeden z těchto substituentů, které mohou být stejné nebo různé a mohou se lišit od původních substituentů. Příkladem těchto skupin může být
4-hydroxyfenyl,
2.4- dichlorfenyl, 2-methyl-C-'cOlorfenyl,
2.4- dinitrofenyl,
3.5- xylyl, 4-tolyl,
2- tolyl,
3- ethoxyfenyl apod.
Netoxickými kyselinami, které jsou vhodné pro tvorbu farmaceuticky přijatelných adičních solí s aminy ' jsou .např. anorganické kyseliny, jako kyseliny chlorovodíková, dusičná, fosforečná, sírová, bromovodíková, jodovodíková, dusitá, fosforitá apod. stejně jako netoxické organické kyseliny, · a to · zejména alifatické mono- a dikarboxyláty, alkanoáty, substituované fenylovou skupinou, hydroxyalkanoáty a alkandioáty, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny apod. Farmaceuticky přijatelnými kyselinami jsou tedy sírany, pyrrosírany, kyselé sírany, siřičitany, kyselé siřičitany, dusičnany, fosforečnany, střední fosforečnany, kyselé fosforečnany, metafosforečnany, pyrrofosforečnany, chloridy, bromidy, jodidy, acetáty, propionáty, dekanoáty, kapryláty, akryláty, mravenčany, isobutyráty, kapronáty, heptanoáty, propionáty, oxaláty, malonáty, jantarany, suberáty, sebakáty, · fumaráty, maleáty butin-l,4-dioáty, hexin-l,6-dioáty, benzoáty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, dinitrobenzoáty, hydroxybenzoáty, methoxybenzoáty, ftaláty, tereftaláty, benzensulfonáty, toluensulfonáty, chlorbenzensulfonáty, xylensulfonáty, fenylacetáty, fenylpropionáty, fenylbutyráty, citráty, laktáty, 2-hydroxybutyráty, glykoláty, maláty, tertráty, methansulfonáty, propansulfonáty, n2fιtalef-l-sulfofáty, naftalen-2-sulfonáty apod.
Většinu sloučenin obecného vzorce I je •možno popsat jako ·deriváty vinblastinu. Vinblastin je sloučenina vzorce I, v níž R znamená · CHsO, R1 znamená acetoxyskupinu, R2 znamená β-hydroxyl (C-4‘-ethylová skupina je v poloze · a) a R3 a R4 znamenají atomy vodíku. Desoxyvinblastln je sloučenina vzorce I, v níž R2, R3 a R4 znamenají atomy vodíku, R znamená . CH3O a R1 znamená · acetoxyskupinu. Existují dva isomery desoxyvinblastinu, a to ·' A a ·Β. V případě isomerů A se nachází atom vodíku ve významu R2 v poloze /3, tj. směrem vzhůru, a ethylová skupina v poloze 4‘ je a, tj. směrem dolů. · Isomer B má ethylovou skupinu a atom vodíku v poloze a ' na 4‘.
Vinkadiolin je 3‘-hydroxyderivát vinblastinu, v němž R3 znamená hydroxyskupinu.
Leurokolombin je 2‘-hydroxyderivát vinblastinu, v němž R4 znamená například hydroxylovou skupinu.
Vinkadiolin má následující vlastnosti: Teplota tání 218 až 220,5 °C za rozkladu. Difrakce v · paprscích X při použití záření, filtrovaného· chromém o λ = 2,2986 A.
d v A I/Ii d v A I/Ii
| 9,55 | 100—1 | 3,99 | 60 |
| 8,87 | 90) | 3,71 | 20 |
| 8,63 | 90) | 3,64 | 15 |
| 7,78 | 05 | 3,44 | 1OB |
| 7,57 | 60 | 3,19 | 20 |
| 7,21 | 50 | 3,05 | 05 |
| 6,00 | 40 | 2,85 | 20 |
| 5,88 | 40 | 2,78 | 10 |
| 5,58 | 70—3 | 2,61 | 10 |
| 5,22 | 20 | 2,44 | 15 B |
| 5,08 | 20 | 2,21 | 05 B |
| 4,70 | 50 | 2,07 | 05 |
| 4,57 | 40 | 1,98 | 15 |
| 4,42 | 05 | 1,91 | 05 |
| 4,31 | 05 |
NMR-spRktrum, á 7,13, 7,53, 8,04, 3,60, 6,61, 6,09, 3,79, 2,70, 9,77, 5,47, 2,09, 0,80, 5,85, 5,29, 5,63, 3,84, 0,91.
Absorpční maxima v infračerveném světle při 3480, 1745 a 1725 cm1.
Molekulová hmotnost 826, empirický vzorec CdiHseNíOio a m/e = 826, 170, 371.
Vlnkadiolin se vyrábí následujícím způsobem: listy a lodyhy s obsahem celé skupiny alkaloidů, například Catharanthus roseus (Vinca rosea) se extrahují rozpustidlem nemísitelným s vodou, jako benzenem. Benzen se destiluje z extraktu za přítomnosti vodného roztoku kyseliny vinné a pH výsledného vodného kyselého extraktu se upraví na hodnotu 6 přidáním zásady. Je také možno listy uvést do styku s vodným roztokem kyseliny při pH 3 a výslednou okyselenou vrstvu extrahovat benzenem. Benzenová vrstva se oddělí a odloží a pH vodné vrstvy se upraví na hodnotu 6 stejně jako svrchu. Dimerní alkaloidy se pak extrahují z vodné vrstvy do organického rozpustldla, obvykle benzenu, popřípadě se provede ještě gelová filtrace alkaloidového extraktu při použití dextranového gelu s příčnými můstky, například přípravku Sephadex G-25F, přičemž pohyblivou fází je při pH 3,0 pufr s citronanem amonným o koncentraci 0,1 Μ. V průběhu gelové filtrace se užívá tlaku přibližně 105 kPa. Nejprve se vymývají ty frakce dimerních alkaloidů, které obsahují leurokristin, vinblastin, des-N-methylvinhlastin, leuroformin, leurosin a leurosidin. Dimemí alkaloidy se extrahují z pufru o pH 3 tak, že se pH roztoku upraví na 7,0 zásadou a pak se výsledný vodný roztok smísí s rozpustidlem nemísitelným s vodou, s výhodou znovu s benzenem. Odpařením benzenu se získá odparek, který se rozpustí v ethanolu, přičemž přímo dojde ke krystalizaci leurosinu. Tyto krystalky se oddělí slitím, získaný supernatant se okyselí na pH 4,2 ethanolovým roztokem kyseliny sírové o koncentraci 3 %, čímž se převedou zbylé dimerní alkaloidy na sírany, které se vysráží. Vysrážené soli se oddělí a převedou se na odpovídající volné alkaloidy standardním způsobem, například rozpuštěním ve vodě, úpravou pH na 8,0 hydroxidem amonným a extrakcí dimerních alkaloidů rozpustidlem nemísitelným s vodou, s výhodou methylendichloridem. Odpařením methylendichloridu se získá směs dimerních alkaloidů, která se pak podrobí chromatografii při vysokém tlaku na kysličníku hlinitém o aktivitě III, přičemž se jako systému rozpustidel užije směs ethylacetátu, methylendichloridu a vody v objemovém poměru 25 : 75 : 0,4.
Při provádění tohoto postupu se užije zvýšeného· tlaku v rozmezí 1,05 a 2,45 MPa. Je samozřejmé, že zařízení pro vysokotlakou chromatografií dovoluje provádět postupy až při tlaku 28 až 35 MPa, přičemž snese tlak v rozmezí 52,5 až 56 MPa. Oddělení alkaloidů je obvykle účinnější při zvýšeném tlaku. Užité zařízení je obvyklého typu, většinou z nerezové oceli, opatřené těsněním, které odolává vysokému tlaku.
Alkaloidy se v tomto případě vymývají v následujícím pořadí: Zbylý leurosin, vinblastin, de-s-N-imethylvlnblastin, leurokristin ' a leurosidin. Identifikace dimerních alkaloidů v eluátu se provádí standardními způsoby, například tenkovrstevnou chromatografií.
Po eluci známých alkaloidů zůstává ve sloupci ještě několik dimerních alkaloidů s vyšší polaritou. Tyto alkaloidy se vymývají methanolem a podrobí se další chromatografii tak dlouho, až se získá vinkadiolin jako oddělená frakce, v podstatě prostá dalších dimerních alkaloidů, které byly přítomny v uvedené směsi.
Leurokolombin má následující vlastnosti:
pKa při 5,05, 6,3, •absorpční maxima v infračerveném světle při 2,80, 2,88, 3,35, 5,74, 6,18, 6,65, 6,83, 6,95, 7,25, 7,50, 8,11, 9,60, 9,90 a 10,75 mikronů, maxima v ultrafialovém světle při 217 (am == 51,091) a 265 (am = 15,666) nm, molekulová hmot. = 826, empirický vzorec C46H58N4O10, iontové fragmenty při hmotové spektroskopii m/e 795, 767, 749, 667, 649, 282, 170, 156,
154, 152, 144, 143,
9 6-15 protonové NMR-spektrum s chemickými posuny v ppm při 7,51, 7,13, 0,90, 3,60, 3,75, 7,01, 3,84, 6,15, 5,29, 5,85, 5,48, 0,78, 2,68, 3,79, 2,70, 2,10 a 4,16.
Síran má následující difrakční spektrum při použití paprsku X a chromového filtru při 2,2896 A.
| d v A | I/I2 |
| 17,00 | 30 |
| 12,50 | 100 |
| 9,45 | 50 |
| 7,70 | 10 |
| 7,20 | 60 |
| 6,20 | 20 |
| 5,70 | 30 |
| 4,95 | 05 |
| 4,65 | 20 |
Leurokolombin se vyrobí následujícím způsobem. Listy rostlin s obsahem surových alkaloidů, a to Oatharanthus roseus (Vinca rosea) se extrahují rozpustidlem nemísitelným s vodou, například benzenem. Benzen se oddestiluje z extraktu za přítomnosti vodného roztoku kyseliny vinné, pH výsledného okyseleného vodného extraktu se upraví na 6 přidáním zásady. Je také možno postupovat tak, že se listy uvedou ve styk s vodným roztokem kyseliny při pH 3 a výsledná kyselá vrstva se extrahuje benzenem. Benzenová vrstva se oddělí a odloží a pH vodné vrstvy se stejně jako svrchu uvede na pH 6. Dimerní alkaloidy se pak z vodné vrstvy extrahují organickým rozpustidlem, obvykle benzenem. Pak se popřípadě provádí gelová filtrace extrahovaných alkaloidů při použití dextranového gelu s příčnými můstky, například přípravku Sephadex G-25F, přičemž pohyblivou fází je při pH 3,0 pufr s citronanem amonným o koncentraci 0,1 M. V průběhu této chromatografie se užije tlaku přibližně 15 psi. Při provádění tohoto postupu se nejprve vymývá frakce ‘ dimerních alkaloidů s obsahem leurokristinu, vinblastinu, des-N-methylvinblastinu, leuroforminu, leurosinu a leurosidinu. Dimerní alkaloidy se extrahují z pufru o pH 3 tak, že se pH upraví na 7,0 zásadou a vodný roztok se extrahuje rozpustidlem nemísitelným s vodou, například znovu benzenem.
Odpařením benzenu se získá odparek, který je možno rozpustit v ethanolu, přičemž přímo dojde ke krystalizaci leurosinu. Tyto krystalky se oddělí slitím, získaný supernatant se okyselí na pH 4,2 ethanolovým roztokem kyseliny sírové o koncentrací 3 %, čímž se převedou zbylé dimerní alkaloidy na sírany, které se vysráží.
Vysrážené soli se oddělí a převedou se na odpovídající volné alkaloidy standardním způsobem, například rozpuštěním ve vodě, úpravou pH na 8,0 hydroxidem amonným a extrakcí dimerních alkaloidů rozpouštěio dlem nemísitelným s vodou, s výhodou · methylendichloridem·. Odpařením methylendichloridu se získá směs dimerních alkaloidů, která se pak podrobí chromatografií při vysokém tlaku na kysličníku hlinitém o aktivitě III až IV, přičemž se jako systému rozpouštědel užije směs ethylacetátu, methylendichloridu a vody v objemovém poměru 27:75:0,4.
Při provádění tohoto postupu se užije zvýšeného tlaku v rozmezí 1,05 až 2,45 MPa. Je samozřejmé, že zařízení pro vysokotlakou chromatografií dovoluje provádět postupy až při tlaku 28 až 35 MPa, přičemž snese tlak v rozmezí 52,5 až 56 MPa. Oddělení alkaloidů je obvykle účinnější při zvýšeném tlaku. Užité zařízení je obvyklého typu, většinou z nerezové· oceli, opatřené těsněním, které odolává vysokému tlaku.
Alkaloidy se v tomto případě vymývají v následujícím pořadí: Zbylý leurosin, vinblastin, des-N-methylvinblastinu, . leurokristin a leurosidin. Identifikace dimerních alkaloidů v eluátu se provádí standardními způsoby, například chromatografií, na tenké vrstvě.
4-Desacetoyyvin:blainin má následující fyzikální a chemické vlastnosti:
teplota tání 183 až 190 °C za rozkladu po překrystalování z methanolu, [«]d26 = 4-9-5·,3° (chloroform), molekulární ion M+ = 752, empirický vzorec C44H56N4O7
Analýza pro C44H56N4O7 vypočteno:
70,19 % C, 7,50 % H, 7,44 % N,
14,87 % O nalezeno:
69,71 % C, 7,47 % H, 7,08 · % N, 15,00 % O 4-DesacetO'Xyvinblastin se vyrábí následujícím způsobem. Listy rostlin s obsahem surových alkaloidů, a to O^at^č^i^anthus roseus (Vinca rosea) předem zvlhčené vodným roztokem amoniaku se extrahují rozpouštědlem nemísitelným s vodou, například benzenem. Benzen se oddestiluje z extraktu za přítomnosti vodného roztoku kyseliny vinné. Tato vrstva sd extrahuje organickým rozpouštědlem, nemísitelným s vodou a pak se alkalizuje .přidáním amoniaku. Dimerní alkaloidy se pak extrahují z alkalické vrstvy organickým rozpouštědlem, obvykle benzenem. Odpařením benzenu se získá směs amorfních dimerních alkaloidů, které se rozpustí v benzenu a chromatografují na kysličníku hlinitém (CAMAG—aktivita III).
Alkaloidy se vymývají v následujícím pořadí: leurosin, vinblastin, des-N-methylvinblastin, leurokristin a leurosidin. Identifikace dimerních alkaloidů ve frakcích eluá199615 tu se provádí běžnými standardními způsoby, například chromatografii na tenké vrstvě. Vinblastin se obvykle vymývá směsí benzenu a chloroformu v objemovém poměru 1: 1. Způsob získání VLB frakce je podrobněji popsán v US patentu č. .3 225 030.
Takto získané vinblastinové frakce mají při analýze chromatografii na tenké vrstvě ještě malá množství dalšího alkaloidu, který byl identifikován jako 4-desacetoxyvinblastin. Tento druhý alkaloid je možno izolovat následujícím způsobem. Vinblastinová frakce se převede na odpovídající síran běžným způsobem a tento síran se podrobí dělení tak, že se rozpustí ve dvouprocentním vodném roztoku kyseliny citrónové a tento roztok se dvakrát extrahuje benzenem. Pak se pH změní na 5,5 přidáním amoniaku a roztok se znovu dvakrát extrahuje benzenem. Druhá frakce se chromatografuje na kysličníku hlinitém s aktivitou III a chromatogram · se vyvíjí benzenem. Frakce, které při analýze chromatografii na tenké vrstvě obsahují druhý alkaloid kromě vinblastinu se slijí a znovu se chromatografují na kysličníku hlinitém, načež se chromatogram opět vyvíjí benzenem. Tento postup se opakuje, frakce s obsahem převážně druhého alkaloidu, 4-desacetoxyvinbla'stinu s obsahem jen malého množství vinblastinu se slijí a překrystalují z methanolu. Takto překrystalovaný 4-desacetoxyvínblastin se pak dále čistí preparativní chromatografii na tenké vrstvě kysličníku křemičitého, přičemž jako směsi rozpouštědel se užije směsi diethylaminu, chloroformu a benzenu v objemovém poměru 3:2:4.
3‘-Hydroxy-4-desacetoxyvmblastm má následující fyzikální vlastnosti: protonové NMR-spektrum má vrcholy při δ 4,075 (5),
5,85 (15),
5,46 až 5,78 (široký multiplet), hmotnostní spektrum ionty při m/e 768, 411, 371, 224, 170, 102.
3‘-Hydroxy-4-desacetoxyvinblastin se vyrábí následujícím způsobem: Odtučněné listy rostlin s obsahem surových alkaloidů, tj. Catharanthus roseuis (Vinca rosea], předem zvlhčené vodným roztokem amoniaku se extrahují rozpouštědlem nemísitelným s vodou, například benzenem. Benzen se oddestiluje z extraktu za přítomnosti vodného roztoku kyseliny vinné, roztok v kyselině vinné se pak alkalizuje přidáním amoniaku.
Dimerní alkaloidy se extrahují s alkallzované vrstvy organickým · rozpouštědlem, obvykle benzenem. Odpařením rozpouštědla se získá směs amorfních dimerních alkaloidů. Frakce dimerních alkaloidů se rozpustí v ethanolu a odpovídající sírany se vytvoří přidáním ethanolového roztoku kyseliny sírové. Smíšené sírany v krystalické formě se oddělí a pak se· převádí na odpovídající volné zásady rozpuštěním ve vodě, alkalizací vodného roztoku a. extrakcí alkaloidů organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou, obvykle methylendichloridem. Odpařením · rozpouštědla se získá směs amorfních dimerních alkaloidů, které se znovu rozpustí v methylendichloridu a chroma’tografují na kysličníku hlinitém. (SAMAG — aktivita III až IV).
Alkaloidy se vymývají v následujícím pořadí: leurosin, vinblastin, des-N-methylvinblastin, leurokristin a leurosidin. Identifikace dimerních alkaloidů v eluátu se •provádí běžným způsobem, například chromatografií na tenké vrstvě. Chromatografie se provádí v sloupci z nerezové oceli o· rozměrech 5 X · 730; cm při tlaku 1,4 až 2,8 MPa. Poměr kysličníku hlinitého ke chromatografovanému materiálu je přibližně 300 ku 1.
Eluát se sleduje při 280 nm · a frakce se oddělí podle vrcholů, sledovaných v ultrafialovém světle při této· vlnové délce. Frakce se pak identifikují podle obsahu leurosinu, vinblastinu, des-N-methylvinblastinu a leurokristinu na základě chromatografie na tenké vrstvě. Frakce, které ze . sloupce vychází po des-N-methylvinblastinu· a před leurokristinem, se shromáždí. Jde o· frakce, které obsahují více než jeden dimerní alkaloid a tyto frakce se pak převádějí na odpovídající sírany tak, že se k nim přidá přebytek 1% ethanolového roztoku kyseliny sírové. Sírany se pak oddělí při různém pH tak, že se nejprve roztok těchto· síranů v kyselině citrónové při pH 3,4, extrahuje benzenem, načež se pH tohoto roztoku zvyšuje po 0,5 jednotkách pH a výsledná vodná vrstva se vždy extrahuje benzenem. 4-desacetoxy-3‘-hydroxyvinblastin je přítomen podle sledování chromatografii na tenké vrstvě v extraktech, získaných při pH 5,4 až 5,9. Sírany, získané při pH 5,4, obsahující hlavně vinblastin a leurokristin se rozpustí v 5 ml vody a pH se upraví na 9 přidáním octanu amonného. Vysrážené volné alkaloidy se oddělí odstředěním, rozpustí ve 3 ml •methylenchloridu a chromatografují při vysokém tlaku ve sloupci z nerezové oceli o rozměrech 5/16 palce X 6 m s náplní neutrálního kysličníku · hlinitého Woelm N-18 s rozměrem částic 18 až 30 mikronů) při použití stoupajícího množství ethanolu v methylenchloridu po 0,5 °/o. Sloupec se podrobí tlaku 7,7 MPa při průtoku · 180 ml za· hodinu. Frakce se shromažďují každé 3 minuty, eluát se sleduje v ultrafialovém světle. Frakce 30 až 32 obsahovaly 4-desacetoxy-3‘-hydroxyvinblastin podle průkazu tenkovrstevnou chromatografii na silikagelu, rozpouštědlem byla směs etheru, diethylaminu, toluenu a methanolu v objemovém poměru 100-:5:5:5.
Typickými sloučeninami jsou následující látky:
3‘-hydroxy-4-desacetoxyvinblastin C-3 N-methylkarboxamíd,
3,-hydroxy-4->desacetoxyvinblastin C-3 N-cyklopropylmethylkarboxamid,
2‘-hydroxy-4-desacetoxyvinblastin
C-3 N-kyanoethylamid, 2‘-hydroxy-4-desacetoxyvinblastin C-3 N-'( 2-hydroxypropyl) amid, deoxyvinblastin „A“ C-3 karboxazld, deoxyvinblastin „A“ C-3 N-(2-dimethylaminoethyl) karboxamid, deoxyvinblastin ,,B“ C-3 N-(2,3-dihydroxypentyl) karboxamid,
4-desacetoxyvinblastin C-3 N-(3-hydroxypropyl) karboxamid,
4-desacetoxyvinblastin C-3 N-(2-aminoethy lamino) karboxamid,
2‘-hydroxyvinblastin C-3 N-(2-acetoxyethyl) karboxamid,
2‘-hydroxyvinblastin C-3 N-(2-fenylethyl)karboxamid,
2‘-hydroxyvinblastin C-3 N-(3-fenylpropyl) karboxamid,
3‘-hydroxyvinbla'Stln C-3 karboxhydrazid apod.
Sloučeniny podle vynálezu jsou deriváty, v nichž je karboxymethylová skupina v poloze 3 známých indoldihydroindolovýclj alkaloidů změněna na karboxyhydrazidóvou skupinu, karboxazidovou skupinu, karboxamldovou skupinu nebo na deriváty těchto skupin. Ne všechny tyto deriváty je možno vyrobit jeďním způsobem. Ty látky, v nichž R v obecném vzorci I znamená NH2, N—NH2 nebo NH—CHs je možno vyrobit následujícím způsobem.
Na leurokolumbin, vinkadiolin, jejich 4-desacetylované deriváty nebo na desoxyvinblastin se působí amoniakem, methylaminem nebo· hydrazinem za vzniku odpovídajícího amidu, N-methylaminu nebo hydrazidu. Produktem této reakce při použití výchozích látek s neporušenou 4-acetylovou skupinou je obvykle směs sloučenin, v nichž je karbomethoxyskupina v poloze 3 změněna na karboxamidovou, N-methylkarboxamidovou nebo karboxhydrazidovou skupinu, směs však obsahuje i ty látky, v nichž je acetylová skupina v poloze 4 úplně nebo částečně odstraněna. Při čištění se takto vyrobené 4-desacetylderiváty oddělí chromatograficky.
Sloučeniny, v nichž R znamená М(СНз)2, NH—alk—X, kde X znamená atom vodíku, kyanoskupinu nebo fenyl, NH-cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, NH—alk-Am nebo NH—alk—(0H)i_3, kde alk a Am mají svrchu uvedený význam, je možno vyrobit následujícím způsobem. Hydrazid, tj. sloučenina vzorce I, v níž R znamená NH—NH2, vyrobený reakcí se sloučeninou s obsahem karbomethoxylové skupiny v poloze 3 s bezvodým hydrazinem se převádí na odpovídající azld působením kyseliny dusité, nitrosylchloridu, kysličníku dusičitého, amylnitritu nebo podobné sloučeniny běžným způsobem. Takto· vyrobená látka s azidovou skupinou v poloze 3 se pak uvede v reakci s .primárním nebo sekundárním aminem НМ(СНз)2, NH2—alk—X, N.H2-cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, NH2—alk— nebo NH2—alk—Am za vzniku sloučeniny s amidovou skupinou v poloze 3. Tato reakce neovlivňuje acylovou skupinu v poloze 4, která v případě své přítomnosti zůstává v původním stavu v průběhu reakce i dalšího zpracování. Reakce se provádí způsobem, poprvé uvedeným v publikaci Stolí a Huffman, Helv. Chlm. Acta, 26, 944 (1943) a v US patentech č. 2 09<0 429 a č. 2 090 430.
Sloučeniny, v nichž se nachází acetylová skupina v poloze 4 je možno vyrobit reakcí vinkadiolinu, leurokolumbinu nebo desoxyvinblastinu přímo s amoniakem, methylaminem nebo hydrazinem s následným oddělením 4-acetylového derivátu od 4-desacetylového derivátu a v případě hydrazidu se pak provádí přeměna na azid s následnou reakcí azldu s aminem za vzniku amidu.
Obvykle se však postup vzhledem к nestálosti 4-acetylové skupiny za zásaditých podmínek provádí tak, že se reakce hydra-, zinu přes azid na amid provádí se 4-deeacetylovým derivátem. Obvykle je pak možno amidy desacetylové skupiny v poloze 4, spadajícího do obecného vzorce I acylovat působením alifatického anhydridu nebo chloridu kyseliny za vzniku odpovídajícího 4-acetátu, 4-propionátu nebo 4-butyrátu nebo chlorovaného derivátu těchto látek. К provádění této reakce je možno užíft chlorid kyseliny COCl-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, nebo CO-Cl-chloralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo anhydrid kyseliny (alkyl-COH)2 — O s 1 až 3 atomy uhlíku, v alkylové části nebo C-alkyl-CO)a = 0 s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části. Výhodné provádění acylace je popsáno v US patentu 3 392 173 pro vinblastin nebo leurokristin, kde díacylovaný derivát vát je prvním produktem reakce a tento derivát se pak selektivně podrobí hydrolýže za vzniku 4-acylové sloučeniny. Další postupy včetně selektivní acylace nebo mnohonásobné acylace s následnou selektivní hydrolýzou je také možno užít při výrobě 4-acylových derivátů podle vynálezu.
Při acylaci je však nutno zachovat některá možná opatření. V případě, že karboxa199615 midová skupina v poloze- 3 obsahuje acylovatelnou skupinu, například hydroxyskupinu nebo aminoskupinu, je nutno provádět . acylaci v - poloze 4 před reakcí azidu na amin za vzniku, výsledné, karboxamidové skupiny v poloze -3. V tomto, případě je výhodné svrchu uvedeným zpUsobem acylovat sloučeninu s karboxhydrazidovou skupinou v poloze - 3, přičemž je , možno nejprve chránit - hydrazidovou skupinu, - která by jinak byla - rovněž acylována. Vhodnou ochrannou skupinou - pro tento účel je propylidenová skupina, vytvořená reakcí skupiny NH^hydražidové skupiny - s acetonem. Tuto skupinu je· -možno snadno - odstranit pUsobením kyseliny nebo je možno uvést propylidenový derivát - přímo s dusitanem za vzniku -azidové skupiny, jak bylo popsáno v příkladu 7 US patentu č. 3 470 210.
Je možno užít - i jiných postupU včetně selektivní acylace nebo mnohonásobné acylace s následnou selektivní hydrolýzou nebo je možno selektivně chránit acylovatelnou skupinu a po provedení acylace tuto· - skupinu znovu odstranit.
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R znamená -NH—alk—X, kde X znamená karboxyl, karboxamidaskupinu, aralkoxyskupinu, - v níž alkoxyskupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, je možno- vyrobit tak, že se uvede v reakci aminokyselina, aminoamid, s výhodou amlnoester vzorce
NH2—C—COQ
Z kde ·
Q znamená skupinu OH, NH2 nebo- O—alk a
Z - znamená atom vodíku nebo alkyl o - 1 až 5 atomech uhlíku, , se zvoleným -dimerním indoldihydroindolazidem. Aminoskupinou, vhodnou - k použití při provádění tohoto postupu a spadající - do svrchu uvedeného - vzorce, je například leucin, isoleucin, valin, glycin, alanin, norleucin apod. Jak je zřejmé, je - -možno při provádění reakce- užít i další -aminokyseliny a polypeptidy, které se uvádějí v reakci například -s 4-desacetylvinblástin-3-karboxazidem za vzniku substituovaného karboxamidu - v poloze 3 s protinádorovým účinkem.
Dalším možným zpUsobem výroby .primárního - aminu, v němž R znamená skupinu NH2 z hydrazidu, v němž R znamená skupinu NH—NH2 je zpUsob uvedení Ainsworthem v US patentu č. 2 756 235, v němž dochází k hydrogenolýze hydrazidu pUsobením Raneyova niklu.
Nové deriváty budou - dále uváděny pouze podle nových - skupin, které jsou vytvořeny na uvedeném - atomu uhlíku. Například sloučenina, která vznikne náhradou methylesterové funkcé- ve vinblastinu v poloze 3 funkcí amidovou bude jednoduše nazvána vinbla-stin C-3 karboxamidem a nikoli vinblastin C-3 dekarbomethoxy C-3 karboxamidem. .
Sloučeniny ve formě volných zásad včetně karboxamidU, karboxazidU a karboxhydrazldU jsou bílé nebo - špinavě bílé pevné látky. Je však výhodné v případě možnosti izolovat a nechat krystalizovat amidy ve formě aniontových solí s netoxickými kyselinami. Tyto, -soli jsou bílé, krystalické nebo amorfní ve -vodě rozpustné pevné látky s vysokou teplotou tání.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady:
Příklad 1
4-Dcsacetyldesoxyvinblastin „B“ C-3 karboxhydrazid
Desoxyvrnblastin ,B v množství 2,55-g - se uvede v reakci se 3θ ml bezvodého· hydrazinu v - bezvodém methanolu v zatavené - reakční nádobě při teplotě 60 °C -po dobu 18 hodin. Pak se reakční nádoba- zchladí, -0tevře, - obsah se vyjme a - těkavé složky . se odpaří ve -vakuu. Odparek, který obsahuje 4-desacetyldesoxyvinblastin B C-3 hydrazid se smísí s methylenchloridem, methylenchloridový roztok se promyje vodou, oddělí a zbaví vody a methylenchlorid se odpaří ve vakuu, čímž se získá amorfní prášek s následujícími vlastnostmi:
maxima v infračerveném -světle: 3440 cm-1 (Ν—H), 1735 cm-i (COO), 1675 cm-i - (CON), molekulární ion m/e = 752, odpovídá vzorci C43H56N6O6
NMR--pektrum: Š 3,78 (ArOCHs), δ 3,58 (C18COOCH3), δ 2,77 (N—CH3), δ 4,15 (Cd—H).
Pří - klad 2 .
4-Desacetoxyvinblastin C-3 N-(2-hydroxyethyl ) karboxamid
ZpUsobem podle příkladu - 1 se uvede vreakci 4-desacetoxyvinblastln s bezvodým. hydrazlnem v -metbanolovém roztoku v zatavené trubici při teplotě 46 °C - po dobu 3 dnU. Takto vyrobený 4-desacetoxyvinblastin· C-3- karboxhydrazid se izoluje a čistí stejným zpUsobem jako v příkladu 1. Získaná látka - má následující fyzikální vlastnosti:
pKa = 5,61 a 7,38, spektrum v ultrafialovém světle λ max = = 215 -a 267 nm, spektrum v infračerveném světle má maxima při
3450 cm-i (Ν—H), 1725 cm'1 (COO), 1680 cm'1 (CON), molekulární spektrum m/e = 252, 411, 355, 244, 154, molekulární ion M+ — 752 odpovídá empirickému VZOrCi C46H56N6O6.
Sloučenina je špinavě bílý amorfní prášek.
4-Deeacetoxyvinblastin C-3-karboxhydrazld se převádí na odpovídající karboxazid v roztoku kyseliny chlorovodíkové při teplotě 0 °C působením dusitanu sodného. Reakční směs se pak alkalizuje přidáním přebytku chladného 5% vodného roztoku hydrogenuh li - čítánu sodného. Vodný roztok se 3X extrahuje methylendichloridem.
K roztoku s obsahem 1,2 g 4-desacetoxyvinblastin 03 karboxazidu se přidá 5 ml ethanolaminu. Reakční směs se zataví a chrání se proti světlu. Pak se nechá směs 1 den stát při teplotě místnosti, reakční nádoba se otevře a těkavé složky se z reakční směsi odstraní odpařením ve vakuu. Výsledný odparek, který obsahuje 4-desacetoxyvinblastin 03 N-(2-hydroxyethyl)karboxamid, vzniklý v průběhu svrchu uvedené reakce, se rozpustí v methylendlchloridu -a methylendichloridový roztok se několikrát promyje vodou. Pak se methylendichloridový roztok oddělí a zbaví vody a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 3:1. Frakce se sledují chromatografií na tenké vrstvě, ty frakce, které obsahují žádaný produkt se slijí a odpaří se do· sucha ve vakuu. Takto získaný 4-desacetoxyvinblastin C-3 N-(2-hydroxyethyljkarboxamid je špinavě bílá pevná látka s následujícími fyzikálními vlastnostmi.
molekulární ion M+ = 781, odpovídá empirickému vzorci C45H59N5O7, spektrum v infračerveném světle má maxima při
3420 cm-1 (NH), 1735 cm-1 (COO), 1665 cm-1 (CON).
Síran výsledného produktu byl vyroben působením ethanolového- roztoku kyseliny sírové na tento produkt s následnou úpravou pH v oblasti 3,8 až 4,2. Síran byl pak izolován odpařením těkavých -složek reakční směsi ve vakuu.
Příklad 3
4-Desacetylvinkadiolin C-3 N-methylamid
Způsobem podle příkladu 1 se uvede v reakci vinkadiolin s hydrazinem za vzniku odpovídajícího C-3 karboxhydrazidu. Tento hydrazid -se převede na odpovídající karboxazid a azid se pak uvede v reakci s methylaminem.
Produkt této reakce, 4-desacetylvinkadiolin C-3 N-methylamid má následující fyzikální vlastnosti:
spektrum v infračerveném světle má maxima při 3,95 nm, 5,75 nm a 5,97 nm,
NMR-spetotrum, které odpovídá předpokládané struktuře -s dubletem při 5 3,82 (amidmethylové -atomy vodíku), molekulární spektrum, molekulární ion M = = 783 odpovídá empirickému vzorci C44H57N5O8.
Svrchu uvedeným způsobem je možno- vyrobit také 4-de,sacetylleurokolumbin C-3 N-methylamid.
Příklad 4
Příprava solí
Z amidů podle vynálezu je možno vyrobit další soli, včetně solí s anorganickými anionty jako aniontem chloridovým, bromidovým, - fosfátovým, dusičnanovým apod. stejně jako soli s organickými anionty jako acetáty, chloracetáty trichloracetáty, benzoáty, alkylsulfonáty nebo arylsulfonáty způsobem analogickým způsobu, -který byl uveden v příkladu 1 pro výrobu síranu tak, že se kyselina sírová nahradí příslušnou kyselinou a reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle.
Je zřejmé, že přítomnost dalších esterových nebo amidových skupin v indoldihydroindolové složce vyžaduje zvláštní opatření při výrobě solí, aby nedošlo k hydrolýze, -transesterifikací a dalším reakcím, k nimž může docházet při vyšších teplotách při příliš kyselém pH apod.
Sloučeniny podle vynálezu jsou - účinné proti některým virům, například proti -viru herpes, jak je možno prokázat na -tkáňových kulturách způsobem, který byl popsán v publikaci Simonoff, Applied Microbiology, 9, 66 až 72 (1961).
Mimoto jsou sloučeniny podle vynálezu účinné proti transplantovaným myším nárům- in vivo. Zvláštní význam má účinnost sloučenin podle vynálezu proti Ridgewayovu osteogennímu sarkomu (ROS a Gardnerovu lymfosarkomu (GLS). Při průkazu účinnosti sloučenin podle vynálezu proti těmto- nádorům byly tyto látky podávány obvykle intraperitoneálně v uvedené dávce po dobu 7 až 10 dní po naočkování nádoru.
V následující tabulce 1 jsou uvedeny výsledky pokusů na myších -s transplantovanými nádory, úspěšně léčenými sloučeninami podle vynálezu. Ve sloupci 1 je název látky, ve sloupci 2 název nádoru, ve -sloupci 3 dávka a počet dnů, v nichž byla podá199615 vána, a ve sloupci 4 inhibice nádorového růstu v %. Kromě svrchu uvedených zkratek znamená zkratka CA 755 adenokarcinom.
Sloučeniny typu leurokristinu a vinblastinu jsou pro myši toxické už v dávkách nižších, než při kterých dochází ke 100% in hibici nádoru. Mimoto však někdy dochází z dosud neznámých příčin k toxicitě při nižší dávce. V tabulce . I jsou uvedeny typické výsledky, v nichž látky podávaly očekávané výsledky při vyloučení netypických pokusů, takže výsledky nejsou průměrem ze všech pokusů.
Tabulka 1
| Sloučenina | Nádor | Dávka mg/kg X X dny | Inhibice v -1% |
| 4-desacetoxy vinblastin | ROS | 0,5 X 10 | 44 |
| C-3-Ν-ι (2-hydroxyethyl ] - | GLS | 0,75—1,5 X 6 | 51—100 |
| karboxamidsulfát |
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné 1 proti dalším transplantovaným nádorům. Například u lymfosarkomu typu meká je možno parenterální injekcí 0,25 mg/kg vinblastin C-3 N-methylkarboxamidu po dobu 9 dní dosáhnout 54% inhibici růstu nádoru a v případě podávání téže dávky vinblastin C-3 amidu 28% inhibice u růstu nádoru. V téže dávce byl samotný vinblastin zcela neúčinný.
Při pokusech, prováděných s adenokarcinomem CA 755 bylo možno dosáhnout při podávání 4-desacetylvinblastin C-3 karboxamidsulfátu 67% inhibici růstu nádorů, při podávání 4-desacétylvinblastin C-3 N-methylkarboxamidsulfátu 61% inhibici u růstu nádoru a při podávání vinblastin C-3 karboxamidsulfátu 491% růstu nádoru, při podávání dávek 0,25 mg/kg po dobu 8 dní a 72% inhibici při podávání dávek 0,3 mg/ /kg. V obdobném pokusu bylo možno dosáhnout vinblastin 31% inhibici růstu nádoru, kdežto při podávání leurokristinu v poněkud nižší dávce 0,2 mg/kg bylo možno dosáhnout 79% inhibici růstu nádoru s dlouhodobým zajištěním dosaženého účinku. Při použití proti lymfocitární leukémii L5178Y bylo možno dosáhnout při podávání vinblastin C-3 karboxamidsulfátu v dávce 0,25 mg/kg po dobu 10 dnů při použití skupiny myší přežití 3 myší s neurčitým zlepšením. Při dalším sledování byla doba přežití u 2 z těchto- myší prodloužena o 26 % oproti myším z kontrolní skupiny. V tomtéž pokusu bylo možno při podávání vinblastinu dosáhnout prodloužení doby přežití o 36 %, delšího období přežití však nebylo možno vůbec dosáhnout.
Při použití nových amidů a hydrazidů proti nádorovému - růstu parenterálně nebo perorálně je možno užít různých dávek. Při perorálním užití je možno užít také účinného množství farmaceuticky přijatelné soli zásad obecného vzorce I s výjimkou těch látek, v nichž R znamená NH—NHž - nebo N3, tyto soli vznikají reakcí sloučeniny podle vynálezu s netoxickou kyselinou a mísí se pak se škrobem nebo jiným nosičem a směs se ukládá do teleskopicky želatinových kapslí s obsahem 7,5 až 50 mg účinné látky.
Je také možno mísit účinnou sůl se škrobem, -pojivém a kluznou látkou a směs lisovat do tablet -s obsahem 7,5 až 50- mg účinné látky. Tablety mohou být opatřeny dělicími rýhami. Při parenterálním podání js třeba dát -přednost nitrožilnímu podání.
Užívá se isotonických roztoků s obsahem soli 1 až 10 mg/ml s výjimkou hydrazidů a azidů. Sloučeniny se podávají v dávkách 0,1 až 1 mg/kg hmotnosti jednou týdně v závislosti na účinnosti a na toxicitě užité látky. Volné zásady vzorce I, v nichž R znamená NH—NHž nebo Ns je rovněž možno zpracovat do- vhodných lékových forem a podávat obdobným způsobem a v obdobných dávkách.
Většina těchto sloučenin je tedy použitelná k potlačení nádorového' růstu a proti virovým infekcím, mimoto - je možno užít dva deriváty, a to hydrazidy a azidy vozrce I, v nichž R je NH—NHž nebo N3 také jako meziprodukty, protože hydrazidy je možno převádět na azidy nitrozací, například kyselinou dusitou - nebo na amidy hydrogenolýzou. Z azidu je - reakcí s primárním nebo sekundárním aminem možno- získat amidy.
Claims (4)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob výroby alkaloidových derivátů obecného vzorce I kdeR znamená skupinu —NH2, —NH—NH2, —N(CH3)2, pyrrolidinylovou skupinu, skupinu —NH—alk—X, —NH—cykloalkyl o· 3 až 8 atomech uhlíku, skupiny —NH—alk—Am, —NH—alk— (OH)m nebo N3, v nichž alk znamená alkyl o 2 až 6 atomech uhlíku,Am znamená skupinu — ΝΗ2, —NHCH3 nebo — Ni(CH3)2 aX znamená atom vodíku, kyanoskupinu, fenyl, karboxyl, karbalkoxyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové skupině nebo karboxamidovou skupinu,R1 znamená atom vodíku, hydroxyl, O-alkanoyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo 0-chloralkanoyl o· 1 až 3 atomech uhlíku,R2, R3 a R4 znamenají atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, za předpokladu, že znamená-li R2 atom vodíku, znamenají R3 a R4 rovněž atom vodíku, znamená-li R2 hydroxylovou skupinu, znamená alespoň jeden ze substituentů R3 nebo R4 rovněž hydroxylovou · skupinu, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce I, v níž R znamená skupinu — O—CH3, R1 znamená atom vodíku nebo acetyl a R2, R3 a R4 mají význam, uvedený shora se sloučeninou obecného· vzorce IINH2R5 (IIJ, kdeR5 znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo aminoskupinu,.a popřípadě, je-li to žádoucí v případě, že R znamená skupinu NH—NH2, uvede se takto získaná sloučenina v reakci s nitrosačním činidlem a se sloučeninou obecného vzorceR®ZNH \R7 kdeR6 znamená atom vodíku nebo methyl aR7 znamená methyl, —alk—X, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, —alk—Am nebo —alk—(OH)i_3, kde alk znamená alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku aAm a X mají význam, uvedený ve vzorci I, načež se popřípadě acyluje sloučenina, získaná v kterémkoli ze svrchu uvedených stupňů, v případě, že R1 znamená hydroxyl, za vzniku sloučeniny, v níž R1 má odlišný význam od hydroxylové skupiny a popřípadě se kterýkoli ze získaných produktů uvede v reakci ·s netoxickou, · anorganickou nebo organickou kyselinou za vzniku adiční soli výsledného produktku s touto kyselinou.
- 2. Způsob podle bodu 1, pro výrobu 4-desace.tyldesoxyvinblastin B C-3 karboxhýdrazidu, vyznačující se tím, že se uvede v reakci desoxyvinblastin B s bezvodým hydrazinem v bezvodém methanolu.
- 3. Způsob podle bodu 1 pro· výrobu 4-desacetoxyvinblastin C-3 N-(2-hydroxyethyl)karboxamidu, vyznačující se tím, že se uvede v reakci 4-desacetoxyvinblastin s bezvodým hydrazinem v bezvodém methanolu, čímž se získá 4-desacetoxyvinblastin C-3 karboxhydrazid a tento · karboxhydrazid, získaný jako· meziprodukt se uvede v reakci s ethanolaminem.
- 4. Způsob podle bodu 1 pro výrobu 4-desacetylvinkadiolin C-3 N-methylamidu, vyznačující se tím, že se uvede v reakci vinkadiolin s bezvodým hydrazinem v bezvodém methanolu, za vzniku vinkadiolin C-3 · karboxyhydrazidu, který se uvede v reakci s methylaminem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53968175A | 1975-01-09 | 1975-01-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS199615B2 true CS199615B2 (en) | 1980-07-31 |
Family
ID=24152219
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS7699A CS199615B2 (en) | 1975-01-09 | 1976-01-07 | Process for preparing derivatives of alkaloids |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5195100A (cs) |
| BE (1) | BE837390A (cs) |
| CA (1) | CA1067073A (cs) |
| CH (1) | CH624962A5 (cs) |
| CS (1) | CS199615B2 (cs) |
| DE (1) | DE2558027A1 (cs) |
| FR (1) | FR2297043A1 (cs) |
| GB (1) | GB1538921A (cs) |
| HU (1) | HU176226B (cs) |
| IE (1) | IE42385B1 (cs) |
| IL (1) | IL48685A (cs) |
| NL (1) | NL7515253A (cs) |
| PH (1) | PH17563A (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR69783B (cs) * | 1976-09-08 | 1982-07-07 | Lilly Co Eli | |
| USRE30561E (en) | 1976-12-06 | 1981-03-31 | Eli Lilly And Company | Vinca alkaloid intermediates |
| DE2801748A1 (de) * | 1977-01-19 | 1978-07-20 | Lilly Co Eli | Dimere indoldihydroindole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US4191688A (en) | 1977-08-08 | 1980-03-04 | Eli Lilly And Company | Amides of leurosine, leuroformine, desacetylleurosine and desacetylleuroformine |
| US4195022A (en) | 1978-03-27 | 1980-03-25 | Eli Lilly And Company | 4-Desacetoxy-4α-hydroxyvinblastine and related compounds |
| US4166810A (en) | 1978-04-20 | 1979-09-04 | Eli Lilly And Company | Derivatives of 4-desacetyl VLB C-3 carboxyhydrazide |
| US4199504A (en) * | 1978-05-15 | 1980-04-22 | Eli Lilly And Company | Bridged cathranthus alkaloid dimers |
| AR225153A1 (es) * | 1978-10-10 | 1982-02-26 | Lilly Co Eli | Un procedimiento para la preparacion de sulfato de vindesina |
| US4357334A (en) | 1980-03-20 | 1982-11-02 | Eli Lilly And Company | Use of VLB 3-(2-chloroethyl) carboxamide in treating neoplasms |
| LU83822A1 (fr) * | 1981-12-08 | 1983-09-01 | Omnichem Sa | Derives n-(vinblastinoyl-23)d'acides amines,leur preparation et leur application therapeutique |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR204004A1 (es) * | 1973-04-02 | 1975-11-12 | Lilly Co Eli | Procedimientos para preparar derivados de vinblastina leurosidina y leurocristina |
-
1975
- 1975-12-17 IL IL48685A patent/IL48685A/xx unknown
- 1975-12-18 CA CA242,012A patent/CA1067073A/en not_active Expired
- 1975-12-19 IE IE2775/75A patent/IE42385B1/en unknown
- 1975-12-19 PH PH17891A patent/PH17563A/en unknown
- 1975-12-22 DE DE19752558027 patent/DE2558027A1/de not_active Ceased
- 1975-12-29 CH CH1684075A patent/CH624962A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-12-31 NL NL7515253A patent/NL7515253A/xx not_active Application Discontinuation
-
1976
- 1976-01-06 GB GB281/76A patent/GB1538921A/en not_active Expired
- 1976-01-07 CS CS7699A patent/CS199615B2/cs unknown
- 1976-01-08 BE BE1007122A patent/BE837390A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-01-08 HU HU76EI664A patent/HU176226B/hu not_active IP Right Cessation
- 1976-01-09 JP JP51002380A patent/JPS5195100A/ja active Pending
- 1976-01-09 FR FR7600519A patent/FR2297043A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2558027A1 (de) | 1976-07-15 |
| IE42385L (en) | 1976-07-09 |
| GB1538921A (en) | 1979-01-24 |
| FR2297043B1 (cs) | 1978-08-11 |
| HU176226B (en) | 1981-01-28 |
| CH624962A5 (en) | 1981-08-31 |
| CA1067073A (en) | 1979-11-27 |
| BE837390A (fr) | 1976-07-08 |
| NL7515253A (nl) | 1976-07-13 |
| IL48685A0 (en) | 1976-02-29 |
| JPS5195100A (cs) | 1976-08-20 |
| PH17563A (en) | 1984-10-01 |
| IL48685A (en) | 1980-03-31 |
| IE42385B1 (en) | 1980-07-30 |
| FR2297043A1 (fr) | 1976-08-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK141511B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af derivater af vindblastin, leurosidin eller leurocristin. | |
| HU181431B (en) | Process for preparing derivatives of 4-desacetil-vincaleukoblastine-3-carbohydrazide with anticarcinogen activity | |
| CS199615B2 (en) | Process for preparing derivatives of alkaloids | |
| US3944554A (en) | 4-Desacetoxy-3-hydroxyvinblastine | |
| US6403636B1 (en) | Xanthone compounds, their preparation and use as medicament | |
| Crow et al. | Alkaloids of the Australian Apocynaceae: Kopsia longiflora Merr. III. preliminary Degradation of the Alkaloids | |
| DK161833B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(vinblastinoyl-23)-derivater af aminosyrer eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| US4189432A (en) | N-formyl and N-desmethyl leurosine derivatives | |
| DE2753791C2 (cs) | ||
| HU182952B (en) | Process for producing 1-formyl-indol-dihydroindol derivatives | |
| Ahmad et al. | Spermine alkaloids from Schweinfurthia papilionacea | |
| JPS624398B2 (cs) | ||
| US4746665A (en) | Nitro derivatives of vinblastine-type bisindoles, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3585201A (en) | 10-alkoxy 9,10-dihydro ergoline derivatives | |
| AT345996B (de) | Verfahren zur herstellung neuer amidderivate von vinblastin, leurosidin und leurocristin und ihrer saeureadditionssalze | |
| KR790000810B1 (ko) | 빈브라스틴 유도체의 제조방법 | |
| JPS6277372A (ja) | ジロリン、その製造法およびそれを含有する薬学的組成物 | |
| Sako | Syntheses of Pyridazine Derivatives. IV. Halogenopyridazine 1-Oxides | |
| US3225053A (en) | Quebrachidine and derivatives | |
| PL94203B1 (cs) | ||
| IE47489B1 (en) | 4-desacetoxy-4a-hydroxyindole-dihydroindoles,pharmaceutical formulations containing them and their use as antimitotic agents | |
| KR820001240B1 (ko) | 4-데스 아세틸 vlb c-3카복스하이드라지드의 항종양 유도체 제조방법 | |
| KR820001241B1 (ko) | 4-데스아세틸 vlb c-3카복스하이드라지드의 항종양유도체 제조방법 | |
| US4757077A (en) | Bis-indole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL90467B1 (cs) |