CS199511B2 - Process for preparing corticoids - Google Patents
Process for preparing corticoids Download PDFInfo
- Publication number
- CS199511B2 CS199511B2 CS787275A CS727578A CS199511B2 CS 199511 B2 CS199511 B2 CS 199511B2 CS 787275 A CS787275 A CS 787275A CS 727578 A CS727578 A CS 727578A CS 199511 B2 CS199511 B2 CS 199511B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- dione
- pregnatriene
- corticoids
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 formyloxy group Chemical group 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000246358 Thymus Species 0.000 description 2
- 235000007303 Thymus vulgaris Nutrition 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu .výroby nových kortilkoidů.The invention relates to a process for the production of novel corticosteroids.
Známé topicky/vysoce účinné kortikoidy s malými systemickými vedlejšími účinky, například betamethazon, difluorkortolon nebo fluocinid jsou substituovány v poloze 6-a/nebo 16- steroidní struktury. Jejich syntéza je tím velmi nákladná, což vzhledem k rostoucím těžkostem získávat vhodné výchozí produkty pro syntézu kortikoidů v dostatečném množství a vzhledem k vysokým nákladům na účinné látky, kterými jsou léčebné speciality obsahující kortikoidy zatěžovány, není bez významu.Known topically / highly active corticoids with low systemic side effects, for example betamethasone, difluorocortolone or fluocinide, are substituted at the 6-and / or 16-position of the steroid structure. Their synthesis is thus very costly, which is of no significance due to the increasing difficulty of obtaining appropriate starting products for the synthesis of corticoids in sufficient quantities and the high cost of the active substances that burden corticoid-containing therapeutic specialties.
Mezi synteticky podstatně jednodušeji připravitelnými kortikoidy, které jsou v poloze 6- a 16-nesuibstituovány, nebylo možno doposud přes intenzívní snažení nalézt účinnou látku, která by vykazovala stejně dobré spektrum účinnosti, jako shora jmenované sloučeniny.Among the synthetically substantially more easily prepared corticosteroids which are in the 6- and 16-unsubstituted positions, it has not been possible, despite intensive efforts, to find an active substance which exhibits as good a spectrum of activity as the above-mentioned compounds.
Nyní bylo shledáno, že doposud neznámé, v poloze 6- a 16-nesubstituované kortikoidy, mají při místním použití překvapivě silnou protiizánětlivou účinnost, která často předčí nejúčinnější obchodně obvyklé kortikoidy, a že tyto kortikoidy způsobuje pouze malé systemické vedlejší účinky.It has now been found that hitherto unknown, at the 6- and 16-unsubstituted corticoids, have surprisingly potent anti-inflammatory activity when topically applied, which often outperforms the most effective commercially common corticoids, and that these corticoids cause only minor systemic side effects.
Tyto nové kortikoidy mají obecný vzorec IThese new corticoids have the general formula I
ve kterémin which
X značí /S-hydroxymethylenovou skupinu, (3-fluormethýlenovou skupinu nebo karbonylovou skupinu,X represents a β-hydroxymethylene group, a (3-fluoromethylene group, or a carbonyl group,
Y značí atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu nebo acyloxylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy aY represents a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxyl group or an acyloxy group having 1 to 10 carbon atoms, and
Rl značí acyloxylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku.R1 represents an acyloxy group having 1 to 10 carbon atoms.
Vhodné acyloxylové skupiny Ri a Y jsou například formyloxylová skupina, acetoxylová skupina, propionyloxylová skupina, butyryloxylová skupina, isobutyryloxylová skupina, valeryloxylová skupina, dimethylacetoxylová skupina, triímethylacetoxylová skupina, hexanoyloxylová skupina, cyklopentylkarbonyloxylová skupina, heptanoyloxylová skupina, benzoyloxylová skupina, cyklo199511 3 hexanoyloxylová skupina, fenylpropionyloxylová skupina, cinamoyloxylová skupina, oktanoyloxylová skupina, sukcinyloxylová skupina, 2-benzoyloxypropionyloxylová skupina nebo adamantoylkarboxylová skupina.Suitable acyloxy groups R and Y are for example the formyloxy group, acetoxy group, propionyloxy group, butyryloxy group, isobutyryloxy group, valeryloxy group, dimethylacetoxylová group triímethylacetoxylová group, hexanoyloxy group, cyklopentylkarbonyloxylová group, heptanoyloxy group, benzoyloxy group, cyklo199511 3 hexanoyloxy groups, fenylpropionyloxylová a cinamoyloxy group, an octanoyloxy group, a succinyloxy group, a 2-benzoyloxypropionyloxy group or an adamantoylcarboxyl group.
Zvláště výhodné acyloxylové skupiny Ri a Y jsou alkanoyloxylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy a benzoyloxylová skupina.Particularly preferred acyloxy groups R 1 and Y are alkanoyloxy groups having 1 to 6 carbon atoms and benzoyloxy groups.
Nové kortikoidy se podle vynálezu vyrábějí tak, že se známým způsobem orthoester obecného vzorce IIIAccording to the invention, the novel corticoids are prepared by the known method of the orthoester of the formula III
ve kterémin which
X má shora uvedený význam,X is as defined above,
Ra značí alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a R3 značí uhlovodíkový zbytek acyloxylové skupiny Ri (viz obecný vzorec I výše), hydrolyticky štěpí na 17-ester výše uvedeného obecného vzorce I.R a represents a C 1 -C 4 alkyl group and R 3 represents a hydrocarbon radical of the acyloxy group R 1 (see formula I above), hydrolytically cleaves to the 17-ester of formula I above.
K provádění způsobu podle vynálezu se hodí například reakční podmínky, které jsou popsány v US patentu č. 3 152 154 a v západoněmeckých zveřejftovacích spisech DOS č. 2 340 591 a č. 2 055 221.For example, reaction conditions such as those described in U.S. Pat. No. 3,152,154 and in West German DOS publications 2,340,591 and 2,055,221 are suitable for carrying out the process of the invention.
Kortikoidy· yyráběné podle vynálezu mhjí, jak již bylo úvedpho, ,při místním použití silnou protizánětlivou ýčinnost, při systemické aplikaci jsou však jenom velmi slabě účinné.The corticosteroids produced according to the invention have, as has already been mentioned, a strong anti-inflammatory activity when applied topically, but are only very poorly effective in systemic application.
Místní protizánětlivá účinnost kortikoidů se může stanovovat známým vazokonstrikčním testem.The local anti-inflammatory activity of corticoids can be determined by a known vasoconstriction test.
Na zádech pokusných osob (dobrovolníků) se rozloží stratům corneum 20krát přes sebe přiloženými útržky s 2 cm širokým tesafilmem a tím se vyvolá význačná hyper emie.On the backs of the test subjects (volunteers), they stratify the stratum corneum 20 times over each other with scraps with a 2 cm wide tesafilm, causing significant hyperemia.
Na vyznačená políčka o velikosti 4 cm2 uvnitř strženého obvodu se nanese 50 mg masťových přípravků. Masťový základ bez účinné látky slouží jako nulová hodnota (slepý pokus).50 mg of ointment preparations are applied to the marked 4 cm 2 patches inside the stripped perimeter. An ointment base without active ingredient serves as a zero value (blank).
Barevná hodnota neošetřené kůže se označí jako 100, stržené kůže jako 0. Barevná hodnota kůže, u které je vazokonstrikce, se příslušně vyhodnotí v rozmezí 0 až 100.The color value of the untreated skin is designated as 100, the torn skin as 0. The color value of the skin in which the vasoconstriction is evaluated is evaluated accordingly in the range of 0 to 100.
V následující tabulce I jsou uvedeny střední hodnoty, které pocházejí z vyšetřování různých pokusných osob a různých krajin zad.The following Table I shows the mean values from investigations of different test subjects and different back countries.
Jako referenční látky bylo použito při těchto vyšetřováních 6a,9a-difluor-lij3-hydroxy-16a-methyl-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu (dif luorkortolon-2-valerianátu).6α, 9α-difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-21-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione (difluorortolone-2-valerianate) was used as reference in these investigations.
Tabulka ukazuje, že sloučeniny podle vynálezu vykazují i v extrémních zředěních vynikající protizánětlivou účinnost.The table shows that the compounds of the invention exhibit excellent anti-inflammatory activity even at extreme dilutions.
TABULKA ITABLE I
Výsledky vazokonstrlkčního testuResults of the vasoconstriction test
Systemická účinnost sloučenin podle vynálezu byla stanovena thymolyzovým testem tímto postupem:The systemic activity of the compounds of the invention was determined by the thymolysis assay as follows:
SPF-krysám o hmotnosti 70 až 110 g se v etherové narkóze provede adrenalektomie; 6 zvířat tvoří vždy zkušební skupinu, které se vždy po tři dny aplikuje perorálně definované-množství testované látky. Čtvrtého dne se zvířata usmrtí a stanoví se hmotnost jejich thymů. Kontrolní zvířata se ošetřují stejným způsobem, ale dostanou směs benzylbenzoátu s ricinovým olejem bez zkoušené látky. Z takto získaných hmotností thymů se obvyklým způsobem, stanoví množství testované látky, při které se pozoruje 50% thymolýza.SPF rats weighing 70 to 110 g are adrenalectomized under ether anesthesia; The 6 animals each consist of a test group which is administered an orally-defined amount of test substance every three days. On the fourth day, the animals are sacrificed and the weight of their thymes is determined. Control animals are treated in the same way, but receive a mixture of benzyl benzoate with castor oil without the test substance. From the weight of the thymes thus obtained, the amount of test substance at which 50% thymolysis is observed is determined in a conventional manner.
Dále byla zkoušena systemická účinnost pomocí testu modelu adjuvantního otoku takto:Furthermore, systemic efficacy was tested using the adjuvant swelling model test as follows:
SPF-krysám o hmotnosti l'3O až 150 g se injíkuje do pravé zadní končetiny k vyvolání zánětlivého ložiska 0,1 ml 0,5% suspenze mycobacterium butyricum. Před injekcí se βSPF rats weighing 1-330 g are injected into the right hind limb to induce an inflammatory lesion with 0.1 ml of a 0.5% suspension of mycobacterium butyricum. Before injection, β
změří objem končetin krys; 24 hodin po injekci se změří znovu objem končetiny ke stanovení rozsahu otoku. Potom se aplikuje krysám orálně rozličné množství zkoušené látky rozpuštěné ve směsi 29 % benzylbenzoátu a 71 % ricinového oleje. Po dalších 24 hodinách se znovu stanoví objem končetiny.measure rat limb volume; 24 hours after injection, the limb volume is again measured to determine the extent of swelling. Thereafter, the rats were orally administered a varying amount of the test substance dissolved in a mixture of 29% benzyl benzoate and 71% castor oil. After a further 24 hours, the limb volume is again determined.
Kontrolní zvířata se ošetřují stejným způsobem s tím rozdílem, že se jim injíkuje směs benzylhenzoátu a ricinového oleje bez zkoušené látky.Control animals are treated in the same manner except that they are injected with a mixture of benzyl benzoate and castor oil without the test substance.
Ze získaných objemů končetin se stanoví obvyklým způsobem množství zkoušené látky, které je potřebné k docílení 50% zhojení otoku tlapky.From the obtained limb volumes, the amount of test substance required to achieve 50% healing of the paw edema is determined in a conventional manner.
Jako srovnávací látka byl v těchto testech použit znovu difluorkortolon-21-valerianát.Difluorocortolone-21-valerianate was again used as a reference in these tests.
V tomto testu získané výsledky jsou uvedeny dále v tabulce 2.The results obtained in this test are shown in Table 2 below.
Výsledky ukazují, že sloučeniny vyráběné podle vynálezu mají jenom malé systemické vedlejší účinky.The results show that the compounds produced according to the invention have only minor systemic side effects.
TABULKA IITABLE II
Výsledky thymolýzového testu a testu na modelu adjuvantního otokuThymolysis and adjuvant swelling test results
Číslo Thymolýza EDso Test na modelu adjuv. otoku mg/kg EDso, mg/kg_Number Thymolysis ED 50 Adjuvant model test. swelling mg / kg ED50, mg / kg_
I 0a,9a-difluor-ll(3-hydroxy-16a-methyl-21-v,aleryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion 0,03 0,310α, 9α-difluoro-11 (3-hydroxy-16α-methyl-21-v, aleryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione 0.03 0.3
II 17a-hehzoyloxy-llj3-hydroxy-21-trimethylacetoxy-1,4,8 (9) -pregnatrien-3,20-dionII 17α-hehzoyloxy-11β-hydroxy-21-trimethylacetoxy-1,4,8 (9) -pregnatriene-3,20-dione
III 17a-acetoxy-21-chlor-ll/3-hydr oxy-1,4,8 (9) -pregnatrien-3,20-dionIII 17α-Acetoxy-21-chloro-11/3-hydroxy-1,4,8 (9) -pregnatriene-3,20-dione
IV 21-chlor-ll/3-hydroxy-17a-pr opionyloxy-1,4,8 (9) -pregnatrien-3,20-dionIV 21-Chloro-11β-hydroxy-17α-propyionyloxy-1,4,8 (9) -pregnatriene-3,20-dione
V 17a-benzoyloxy-21-chlor-llý-hydroxy-1,4,8 (9) -pregnatrlen-3,20-dionIn 17α-benzoyloxy-21-chloro-11-hydroxy-1,4,8 (9) -pregnatrlene-3,20-dione
Nové sloučeniny jsou vhodné v kombinaci s nosiči obvyklými v galenické farmacii, k místnímu ošetřování kontaktní dermatitis, ekzémů rozličných druhů, ríeurodermatóz, erythroúermie, popálenin, pruritis vulvae et ani, jakož i dalších chorob, jako je rosacea, erythematodes cutaneus, psoriasis, lichen ruber planus at verrucosus a podobných kožních onemocnění.The novel compounds are suitable in combination with carriers customary in galenical pharmacy, for the topical treatment of contact dermatitis, eczema of various species, rheeurodermatoses, erythrourea, burns, pruritis vulvae et al, as well as other diseases such as rosacea, erythematosus cutaneus, psoriasis, lichen ruber rubis planus at verrucosus and similar skin diseases.
Výroba lékových specialit se provádí obvyklým způsobem, kterým se účinné látky převedou s vhodnými přísadami do žádaných aplikačních forem, například roztoku, lotionů, mastí, krémů nebo náplastí. V takto formulovaných léčivech je koncentrace účinné látky závislá na aplikační formě. U lotionů a mastí se používá s výhodou koncentrace účinné látky 0,001 až 1 %.The manufacture of the drug specialties is carried out in the usual manner by which the active substances are converted, with suitable additives, into the desired dosage forms, for example solutions, lotions, ointments, creams or patches. In such formulations, the concentration of active ingredient is dependent on the dosage form. For lotions and ointments a concentration of active compound of 0.001 to 1% is preferably used.
Nadto jsou nové sloučeniny, popřípadě v kombinaci s obvyklými nosiči a pomocnými látkami, také dobré k výrobě inhalačních prostředků, které mohou být použity k léčení alergických onemocnění dýchacích cest, například bronchiálnfho astma nebo rýmy.In addition, the novel compounds, optionally in combination with conventional carriers and excipients, are also good for the manufacture of inhalants which can be used to treat allergic respiratory diseases such as bronchial asthma or rhinitis.
Následující příklady slouží k osvětlení vynálezu.The following examples serve to illustrate the invention.
PřikladlHe did
a) 10 g ll/3,17a,21-trihydroxy-l,4,8-pregna199511 trien-3,20-dionu se míchá ve 100 ml pyridinu s 50 ml anhydridu kyseliny máselné 2 hodiny při teplotě místnosti. Vnese se do ledové vody, zfiltruje se a promytý zbytek se vyjme do methylenchloridu. Po promytí a sušení se organický roztok odpaří ve vakuu. Výtěžek surového produktu je 12,1 g, který se přelkrystalizuje ze směsi acetonu a hexanu a poskytne 8,9 g 21-butyryloxy-ll/3,17a-dihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu.a) 10 g of 11 / 3,17a, 21-trihydroxy-1,4,8-pregna199511 triene-3,20-dione was stirred in 100 ml of pyridine with 50 ml of butyric anhydride for 2 hours at room temperature. It is poured into ice water, filtered and the washed residue is taken up in methylene chloride. After washing and drying, the organic solution is evaporated in vacuo. The crude product yield was 12.1 g, which was recrystallized from acetone-hexane to give 8.9 g of 21-butyryloxy-11 / 3,17a-dihydroxy-1,4,8-pregnatriene-3,20-dione.
b) K suspenzi 3 g jodidu měďného v 60 ml suchého tetrahydrofuranu se přikape pod argonem při teplotě 0°C 12,5 ml 5% roztoku methyllithia v etheru. Žlutá směs se ochladí na teplotu —30 °C a přidá se roztokb) To a suspension of 3 g of cuprous iodide in 60 ml of dry tetrahydrofuran was added dropwise under argon at 0 ° C 12.5 ml of a 5% solution of methyllithium in ether. The yellow mixture was cooled to -30 ° C and a solution was added
2,8 g 21-butyryloxy-ll/3,17a-dihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu v 50 ml suchého tetrahydrofuranu. Míchá se po dobu 3 až 4 hodin při této teplotě a přebytečné činidlo se rozloží vodným roztokem chloridu amonného. Po extrakci methylenchloridem se organický roztok promyje, suší se síranem sodným a ve vakuu odpaří. Výtěžek surového produktu 2,5 g 17«-butyryloxy-ll/3,21-dihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu. 'Příklad 22.8 g of 21-butyryloxy-11,13a-dihydroxy-1,4,8-pregnatriene-3,20-dione in 50 ml of dry tetrahydrofuran. Stir for 3-4 hours at this temperature and quench excess reagent with aqueous ammonium chloride solution. After extraction with methylene chloride, the organic solution was washed, dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo. Yield of crude product 2.5 g of 17'-butyryloxy-11 / 3,21-dihydroxy-1,4,8-pregnatriene-3,20-dione. Example 2
a) 10 g ll/3,17a,21-trihydrůxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu se zpracuje obdobně příkladu 1 s anhydridem kyseliny n-valerové na 11/3,17a-dihydroxy-21-valeryloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion. Výtěžek surového produktu 11,5 g, který se překrystalizuje z acetonu a hexanu. Výtěžek 8,2 g.a) 10 g of 11 / 3,17a, 21-trihydroxy-1,4,8-pregnatriene-3,20-dione were treated analogously to Example 1 with n-valeric anhydride to give 11 / 3,17a-dihydroxy-21-valeryloxy -1,4,8-pregnatriene-3,20-dione. Yield of crude product 11.5 g, which is recrystallized from acetone and hexane. Yield 8.2 g.
b) Obdobně příkladu lb se převede 5 g 11/3,17a-dihydroxy-21-valeryloxy-l, ‘3,8-preginatrien-3,20-dionu lithiumdimeitlhylkuprátem na ll/3,21-dihydroxy-17a-valeryloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dio.n. Výtěžek surového produktu 3,5 g.b) Analogously to Example 1b, 5 g of 11 / 3,17α-dihydroxy-21-valeryloxy-1,3,8-preginatriene-3,20-dione was converted by lithium dimethylmethyl group into 11 / 3,21-dihydroxy-17α-valeryloxy-1. 4,8-pregnatriene-3,20-dio. Yield of crude product 3.5 g.
Příklad 3Example 3
a) Obdobně příkladu 1 se působí na 12 g ll/3,17a,21-trihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion anhydridem kyseliny kapronové. Izoluje se 14,1 g 21-hexanoyloxy-ll/3,17«-dlhydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dlonu, který se překrystalizuje z acetonu a hexanu. Výtěžek 11 g.a) Analogously to Example 1, 12 g of 11 / 3,17a, 21-trihydroxy-1,4,8-pregnatriene-3,20-dione is treated with caproic anhydride. 14.1 g of 21-hexanoyloxy-11 / 3,17'-hydroxy-1,4,8-pregnatriene-3,20-dlone are isolated, which is recrystallized from acetone and hexane. Yield 11 g.
b) 8 g 21-hexanoyloxy-ll/S,17a-dihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu se převede obdobně příkladu lbj lithiuftndimethylkuprátem na 17«-hexanoyloxy-ll/3,21-dihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion. Výtěžek surového produktu 6,5 g.b) 8 g of 21-hexanoyloxy-11 / S, 17α-dihydroxy-1,4,8-pregnatriene-3,20-dione were converted in analogy to Example 1bj with lithium di-dimethyl-ethyl acetate to 17'-hexanoyloxy-11 / 3,21-dihydroxy-1. , 4,8-pregnatriene-3,20-dione. Yield of crude product 6.5 g.
Příklad 4Example 4
a) 12,9 g ll/3,17a,21-trihydroxy-l,4,8-pregnatríe!n-3,20-dionu se míchá ve 240 ml pyridinu s 18,5 g cyklohexankarboxylové kyseliny a 12,3 g N,N‘-dicyklohexylk,arbodiimidu 20 hodin při teplotě místnosti. Po vysrážení ledovou vodou a obvyklém zpracování se čistí na 1,8 kg silikagelu gradientem methylenchloridu a acetonu (0 až 10 % acetonu). Získá se 8,2 g 21-cyklohexylkarbonyloxy-lli/3,17a-dihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu.a) 12.9 g of 11 / 3,17a, 21-trihydroxy-1,4,8-pregnatriene-3,20-dione are stirred in 240 ml of pyridine with 18.5 g of cyclohexanecarboxylic acid and 12.3 g of N , N'-dicyclohexylk, arbodiimide at room temperature for 20 hours. After precipitation with ice water and usual work-up, it is purified on 1.8 kg of silica gel with a gradient of methylene chloride and acetone (0-10% acetone). 8.2 g of 21-cyclohexylcarbonyloxy-11,13a-dihydroxy-1,4,8-pregnatriene-3,20-dione are obtained.
b) 7 g 21-cyklohexylkarbonyloxy-ll/3,17a-dihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu se převede obdobně příkladu lb) liťhiummethylkuprátem na 17a-cyklohexylk,arbonyloxy-ll/3,21-dlhydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion. Výtěžek surového produktu 5,5 g.b) 7 g of 21-cyclohexylcarbonyloxy-11 / 3,17a-dihydroxy-1,4,8-pregnatriene-3,20-dione were converted analogously to Example 1b) by lithium methylcuprate to 17a-cyclohexylk, arbonyloxy-11 / 3,21-dlhydroxy -1,4,8-pregnatriene-3,20-dione. Yield of crude product 5.5 g.
PREDMETSUBJECT
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS787275A CS199511B2 (en) | 1976-10-04 | 1978-11-08 | Process for preparing corticoids |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2645104A DE2645104C2 (en) | 1976-10-04 | 1976-10-04 | 11β-Hydroxy-1,4,8-pregnatriene-3,20-dione derivatives and processes for their preparation |
| CS776415A CS199510B2 (en) | 1976-10-04 | 1977-10-04 | Process for preparing corticoids |
| CS787275A CS199511B2 (en) | 1976-10-04 | 1978-11-08 | Process for preparing corticoids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS199511B2 true CS199511B2 (en) | 1980-07-31 |
Family
ID=25746353
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS787275A CS199511B2 (en) | 1976-10-04 | 1978-11-08 | Process for preparing corticoids |
| CS787276A CS199512B2 (en) | 1976-10-04 | 1978-11-08 | Method of producing corticoids |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS787276A CS199512B2 (en) | 1976-10-04 | 1978-11-08 | Method of producing corticoids |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS199511B2 (en) |
-
1978
- 1978-11-08 CS CS787275A patent/CS199511B2/en unknown
- 1978-11-08 CS CS787276A patent/CS199512B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS199512B2 (en) | 1980-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6040439B2 (en) | hydrocortisone derivatives | |
| CZ252995A3 (en) | Novel prednisolone derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| HU186965B (en) | Process for producing new 6-alpha-methyl-prednisolone derivatives | |
| HU190746B (en) | Process for producing 6-alpha-methyl-corticoides and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4243664A (en) | Novel corticoids | |
| EP0072546B1 (en) | Hydrocortisone derivatives, their preparation and their utilization | |
| US4777165A (en) | 6α, 16β-dimethyl corticoids and their anti-inflammatory use | |
| CS199511B2 (en) | Process for preparing corticoids | |
| GB2105724A (en) | Corticoid 17-ester 21-thioesters | |
| JPS6129960B2 (en) | ||
| DE2645105C2 (en) | Derivatives of 9-chlorprednisolone, process for their preparation and pharmaceutical preparation containing them | |
| CS202591B2 (en) | Process for preparing derivatives of 9-fluorprednisolone | |
| AT370111B (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW CORTICOIDS | |
| AT373604B (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW DERIVATIVES OF 9-CHLORED PREDISOLON | |
| CS244662B2 (en) | Production method of new 9-chlorprednisolone derivatives | |
| DE2712862C2 (en) | Derivatives of 9-fluorprednisolone, process for their preparation and pharmaceuticals containing them | |
| DE2809732C2 (en) | Derivatives of 9-fluorprednisolone, process for their production, and pharmaceutical preparations containing these active ingredients | |
| CS244663B2 (en) | Production method of new 9-chlorprednisolone derivatives | |
| CS202593B2 (en) | Process for preparing derivatives of 9-fluorprednisolone | |
| JPS6357436B2 (en) | ||
| JPH051094A (en) | 21-substituted steroid compound | |
| CS207754B2 (en) | Method of making the ,in position 17,substituted 11 beta-hydroxysteroids |