CS198142B2

CS198142B2 - Způsob výroby aminoderivátů pyrazolopyridinketonů

Info

Publication number: CS198142B2
Application number: CS348174A
Authority: CS
Inventors: Theodor Denzel; Hans Hoehn
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1974-05-15
Filing date: 1974-05-15
Publication date: 1980-05-30

Description

V DOS č. 2 225 433, zveřejněném 7. prosince 1972, jsou popsány aminoderiváty pyrazolo[3,4.-b]pyridin-5-ketonů, jakož i jejich soli, užitečné jako protizánětlivá činidla. Zmíněné látky odpovídající obecnému vzorci

ve kterém

Rl znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fenyl (nižší) alkyíenovou skupinu,

Rž je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, každý ze symbolů R3 a Ri představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, nižší halogenalkanoylovou skupinu, R7, Rs fenylovou skupinu, fenyl.(nižší)alkylenovou skupinu nebo di(nižší jalkylamino (nižší) alkyíenovou skupinu, nebo Rs a R4 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří héterocyklický zbytek vybraný ze skupiny zahrnující R9, Rio-aziridinylový, Rg,Rio-pyrrolidínový, R9,Rio-piperidinový, R9,Rio-pyrazolylový, R9,Rio-pyrimidinylový, R9,Rio-pyridazinylový a R9,Rio-piperazinylový zbytek,

Rs znamená nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo R7,R8-fenylovou skupinu,

Rs je atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo fenylová skupina, každý ze symbolů R7 a Rs představuje atom vodíku, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu a každý ze symbolů R9 a R10 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší hydroxyalkylovou skupinu, a zahrnují i příslušné adiční soli s kyselinami.

Je uváděno, že tyto sloučeniny mají protlzánětlivé účinky a jsou užitečné jako protizánětlivá činidla, například k potlačování místních zánětlivých stavů, jako jsou stavy edematozního charakteru nebo stavy rezultující z proliferace pojivové tkáně u různých druhů savců, jako u krys, psů apod., jak naznačují testy na karageninovém edému u krys.

Reprezentativní údaje o protlzánětlivé ú198142

vém edému, sloučenin -popsaných v DOS č

ce I:

NR^Ry

C — R,

Slouče-	Rl	R2	NR3R4	R5	Rs	Protizá-	Diuretic-
nina						nětlivá	ká účin-
číslo						účinnost	nost
						(IDso]¹’	2)
1	H	H	NH2	fenyl	H	38	4
2	H	H	NH2	fenyl	fenyl	130	2
3	H	H	NH2	p-Cl-fenyl	H	150
4	H	CH3	nh₂	fenyl	H	85	1
5	H	H	NH-n-butyl	fenyl	H	170
6	H	H	NH-n-butyl	fenyl	fenyl	150	0
7	H	CH3	NH-sek-butyl	fenyl	H	150	0
8	H	H	NH-fenyl	fenyl	H	150
9	C2H5	H	NH-sék-butyl	fenyl	H	>150	0
10	C2H5	H	NH-n-butyl	fenyl	H	80	2
11	C2H5	H	NH-fenyl	fenyl	H	>150
12	C2H5	H	NH-fenyl	methyl	H	160
13	H	H	NH(CH2)3-	fenyl	H	160
			-N(CH3)2
14	C2H5	H	NH2	methyl	H	120	3
15	C2H5	H	NH-n-butyl	methyl	H	>47	3
16	C2H5	H	NH-sek-butyl	methyl	H	)47	3
17	benzyl	H	NH2	fenyl	H	200
18	H	H	NH2	p-Cl-fenyl	H	150
19	C2H5	H	NH-sek-butyl	ethyl	H	115	1
20	C2H5	H	NH2	fenyl	H	39	4
21	C2H5	H	NH-sek-butyl	n-propyl	H	92	0
22	H	H	NH2	p-CH3O-fenyl	H	100	2
23	H	H	NH2	p-CHs-fenyl	H	>150	3
Legenda:				na č. 20,	která se	od sloučeniny č. 1 liší

1) protizánětlivá účinnost měřená standardním testem na karageninovém edému u krys. Hodnoty IDso jsou udávány v mg/kg. IDso představuje dávku způsobující 50°/o inhibici edému;

2) diuretická účinnost měřená za pomoci stupnice 0 až 4. 0 znamená žádnou účinnost, 1 představuje účinnost do 40 % účinku theofylinu, 2 znamená účinnost odpovídající 40 až 80 % účinku theofylinu, 3 představuje účinnost rovnou účinkům theofylinu a 4 znamená vyšší účinnost než má theofylin.

Jak vyplývá z tabulky I, sloučeniny nejméně substituované v různých polohách vykazují nejvyšší hladinu protizánětlivé účinnosti. Tak sloučenina č. 1, kde Rs znamená fenylovou skupinu a kde v různých jiných polohách je provedena nejmenší možná substituce (t.j. všechny symboly Rl, Rž, R3, Rt a t?r ynampnaií atomy vodíku), a sloučenisubstitucí ethylovou skupinu v poloze Ri, jsou daleko nejúčinnějšími protizánětlivými činidly (při testu na karageninovém edému). Jakákoli další substituce v různých polohách však obecně vede k značnému snížení protizánětlivé účinnosti na takové hodnoty, že takovéto sloučeniny nejsou na trhu schopné konkurence jako protizánětlivá činidla.

Zatímco nejméně substituované sloučeniny z výše uvedené řady, t.j. sloučeniny č. 1 a 20, jsou v důsledku své vysoké protizánětlivé účinnosti zvlášť zajímavé jako protizánětlivá činidla, je jejich terapeutická hodnota snižována jejich vysokou diuretickou účinností. Substituce v různých polohách sice snižuje diuretickou účinnost na přijatelné hodnoty (0-2 J, spolu se snížením diuretické účinnosti však dochází k významnému poklesu protizánětlivé účinnosti na takové hodnoty, že takovéto sloučeniny nejsou jako protizánětlivá činidla schopny konkurence na trhu.

Nyní bylo však zjištěno, že v případě sloučeniny č. 1, v níž Rs znamená fenylový zby198142 tek a ostatní polohy nejsou substituované, t. j. v případě sloučeniny vzorce I

substituce aminoskupiny cyklopropylovým nebo isopropylovým zbytkem vede ke sloučeninám s přijatelně nízkou diuretickou aktivitou a s protizánětlivou účinností, která je srovnatelná nebo ještě převyšuje účinnost nesubstituované sloučeniny (1) nebo jejího Ri-ethýlsubstituovaného derivátu (2).

Vynález tedy popisuje sloučeniny obecného vzorce III

ve kterém

R znamená cyklopropylovou nebo isopropylovou. skupinu.

Jak již bylo uvedeno výše, skýtají sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce III jedinečnou kombinaci vysoké protizánětlivé účinnosti a nepatrné diuretické účinnosti, kteroužto jedinečnou kombinaci je třeba přisoudit přítomnosti substituentu R.

Tuto jedinečnou účinnost sloučenin podle vynálezu, dokládá rovněž tabulka II, která srovnává protizánětlivou účinnost sloučenin obecného vzorce III s protizánětlivou účinností odpovídajících sloučenin lišících se od látek podle vynálezu pouze tím, že ve významu. symbolu R-i obsahují alkylové skupiny, homologické vzhledem k shora definovanému substituentu R.

Číslo Rd sloučeniny

Teplota tání

Lz

Protizánětlivá účinnost (IDíoj

24	-CH(CH3j—C2H5	H	174—175	39
25	—CH(CH3l—C2H5	p-Cl	216—218	42
26	—C'H(CH3l—C2H5	p-CHs	203—204	65
27	—CH(CH3)—C2H5	P-CPI3O	196—197	47,5
28	— CH2CH(CH3}2	H	237—239	150
29	—CH(CH3)C(CH3)3	H	247—250	150
30	—CH2C(GH3)3	H	291—292	150
31	— (CH2)₂CH(CH3)2	H	178—182	170
32	—CH(CH3)n-C3H7.HCl	H	137—141	83
33		H	248—250	150
34 ^{+ )}		H	256—258	26
35.....	-CH^	H	274—276	130
36	—CH(CH3jCH2CH(GH3)2	H	133—135	110
37+’	— CH(CH3j2 . H₂O	H	191—193	14,5
Legenda:
⁺ ' = sloučeniny podle vynálezu.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce III se podle vynálezu připravují tak, že se 5-benzoyl-4-alkoxy- nebo -halogen-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin obecného vzorce IV

ve kterém

X znamená chlor, brom nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nechá reagovat s aminem obecného vzorce V

H2N—R (V), ve kterém

R má shora uvedený význam.

Shora uvedená reakce se provádí buď při 'eplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě. V některých případech může být výhodné provádět reakci v autoklávu.

Přípravu výchozí látky odpovídající shora uvedenému obecnému vzorci IV, v němž alkoxyskupinou ve významu symbolu X je skupina ethoxylová, ilustruje níže uvedený příklad 1, odstavec aj — d). Alkoxyskupinu ve významu symbolu X je možno dle volby měnit při reakci podle příkladu 1c) použitím jiného alkylhalogenidu než ethyljodidu. Alternativně je možno postupovat tak, že se hydroxyderivát, rezultující jako produkt při reakci podle příkladu lb), nechá reagovat > příslušným halogenidem fosforu, jako oxvchloridem fosforečným, čímž se získá výchozí materiál obecného vzorce IV, kde X znamená chlor, resp. brom.

Sloučeniny obecného vzorce III tvoří soli, které jsou rovněž součástí vynálezu. Tyto soli zahrnují adičnl soli s kyselinami, zejména netoxické, fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami. Báze obecného vzorce III tvoří adiční soli s řadou anorganických a organických kyselin, a to například hydrohalogenidy, (zejména hydrochloridyj, sulfáty, nitráty, fosfáty, oxaláty, tartáty, jablečnany, citráty, acetáty, askorbáty, sukcináty, benzensulfonáty, toluensulfonáty, cyklohexansulfonáty, cyklohexansůlfamáty a pod. Adiční soli s kyselinami často představují vhodný prostředek k izolaci produktu. V daném případě se postupuje například tak, že se v příslušném prostředí, v němž je sůl nerozpustná, odpovídající adiční sůl s kyselinou vyrobí a z tohoto prostředí se vysráží, pak se oddělí a neutralizuje se bází, jako hydroxidem barnatým nebo hydroxidem sodným, za vzniku volné báze obecného vzorce

III. Z volné báze je pak možno reakcí s ekvivalentem kyseliny připravit jiné soli.

Sloučeniny podle vynálezu mají protizánětlivé vlastnosti a při orálním podání v dávkách cca 5 až 50 mg/kg/den, s výhodou 5 až 25 mg/kg/den, aplikovaných najednou nebo ve 2 až 4 dílčích dávkách, například zmírňují nebo· potlačují lokální protizánětlivé stavy, jako stavy edematozního charakteru a stavy rezultující z proliferace pojivové tkáně u různých druhů savců, jako u krys, psů a podobně (jak nasvědčují testy na karageninovém edému u krys). Účinné látky podle vynálezu je možno používat v lékových formách, jako v tabletách, kapslích, roztocích či suspenzích, obsahujících do cca 300 mg účinné látky nebo· směsi účiných látek obecného vzorce III, popřípadě jejich fyziologicky přijatelných adičních solí s kyselinami nebo kvartérních amoniových solí. Účinné látky je možno obvyklým způsobem kombinovat s fyziologicky přijatelným pomocným nebo nosným materiálem, pojidlem, ochranným prostředkem, stabilizátorem, chuťovou přísadou a pod., kteréžto materiály se ve farmaceutické praxi běžně používají. Používat je možno rovněž preparáty k zevní aplikaci, jako prostředky k natírání a omývání, masti a krémy, které obsahují cca 0,01 až ,3 % hmot. účinné látky.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto· příkladech jsou všechny teploty udávány ve stupních Celsia.

Přikladl

a) Ethylester {(/1-( 2-furyl jmethylpyrazolyl/ /amíno] methyljbenzoyloctové kyseliny

163 g (1 mol) l-( 2-furyl) methyl-5-aminopyrazolu a 248 g (1 mol) ethylesteru ethoxymethylenbenzoyloctové kyseliny se zahřívá na 130 °C tak dlouho, až již neoddestilovává žádný alkohol (cca 1 hodinu). Olsjovitý zbytek zkrystaluje a po ochlazení a překrystalování z hexanu poskytne 310 g (85 procent) ethylesteru j[/l-(2-furyl)methyl-5-pyrazolyl/amino) methylen) benzoyloctové kyseliny o teplotě tání 75 až 77 °C.

b) 5-Benzoyl-4-hydroxy-l-( 2-furyl Jmethyl-ΙΗ-pyrazolo [ 3,4-b ] pyridin

36,5 g ethylesteru {[/1-( 2-furyl jmethyl-5-pyrazolyl/amino jmethylenj benzoyíoctové kyseliny se rozpustí v 50 ml difenyletheru a roztok se 30 minut vaří pod zpětným chladičem při teplotě 260 °C. Po oddestilování rozpouštědla zbude tmavý olejovitý odparek, který po přidání methanolu zkrystaluje. Po překrystalování z butylalkoholu se získá 20 g (61 %) 5-benzoyl-4-hydroxy-l- (2-furyl) methy 1-lH-pyr azolo [ 3,4-b ] pyridinu o teplotě tání 102 °C.

c) 5-Benzoyl-4-ethoxy-l- (2-furyl)methyl-lH-pyrazolo [ 3,4-b ] pyridin

3,3 g 5-benzoyl-4-hydroxy-l-(2-furyl)methyl-lH-pyrazolo[ 3,4-b] pyridinu (0,01 mol) se rozpustí ve 20 ml dimethylformamidu, přidá se 2,8 g uhličitanu draselného a 3,1 g ethyljodidu, a reakční směs se 12 hodin zahřívá na teplotu 60 °C. Nadbytek uhličitanu draselného se odfiltruje a k filtrátu se přidá voda. Z vyloučené sraženiny se po překrystalování z hexanu získají 3 g (86 %) 5-benzoy l-4-ethoxy-l-( 2-furyl) methy l-lH-pyrazolo{ 3,4-b] pyridinu o teplotě tání 70 °C.

d) 5-Benzoyl-4-ethoxy-lH-pyrazolo(3,4-b J pyridin

1,7 g (0,005 mol) 5-benzoyl-4-ethoxy-l-(2-furyl) methy 1-lH-pyrazolo [ 3,4-b ] pyridinu se rozpustí v 5 ml dimethyletheru diethylenglykolu, přidá se 1,1 g kysličníku seleničitého a směs se za míchání zahřeje na 160 °C. Po přidání 1 kapky vody se reakční směs 1 hodinu udržuje na shora uvedené teplotě, pak se za horka zfiltruje a filrát se ochladí. Překrystalováním vyloučené sraženiny z butanolu se získá 1 g (77 %) 5-benzoyl-4-ethoxy-lH-pyrazolo[ 3,4-b] pyridinu o teplotě tání 195 až 197 °C.

Příklad 2

5-Benzoyl-4-cyklopropylamino-lH-pyrazoio[3,4-b]pyridin

2,6 g 5-benzoyl-4-ethoxy-lH-pyrazolo[3,4-bjpyridinu se rozpustí v 50 ml n-butylalkoholu, přidá se 10 ml cyklopropylaminu a směs se 10 hodin zahřívá v autoklávu na teplotu 160 °C. Odpařením rozpouštědla ve vakuu a krystalizací zbytku se získá ve výtěžku 84 °/o 5-benzoyl-4-cyklopropylamino-lH-pyrazolo[ 3,4-b] pyridin o teplotě tání 256 až 258 °C.

Příklad 3

5-Benzoyl-4-isopropylamino-lH-pyrazolo[3,4-b ] pyridin-monohydrát

Nahradí-li se při práci podle přikladu 2 cyklopropylamin ísopropylaminem, získá se ve výtěžku 84 % titulní sloučenina o teplotě tání 191 až 193 °C.

Příklad 4

5-Benzoyl-4-cyklopropylamino-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-hydrochlorid (1:1)

0,1 mol 5-benzoyl-4-cyklopropylamino-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridinu se suspenduje ve 100 ml methanolu nasyceného chlorovodíkem, směs se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v malém množství methanolu. Přidáním etheru se vysráží 5-benzoyl-4-cyklopropylamino-lH-pyrazolo[ 3,4-b jpyridin-hydrochlorid o teplotě tání 250 až 252 °C.

Claims

Způsob výroby aminoderivátů pyrazolopyridinketonů obecného vzorce III ve kterém

R znamená cyklopropylovou nebo isopropylovou skupinu, vyznačující se tím, že se 5-benzoyl-4-alkoxy- nebo -halogen-lH-pyrazolo[ 3,4-b] pyridin obecného vzorce IV

VYNALEZU ve kterém

X znamená chlor, brom nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nechá reagovat s aminem obecného vzorce V

HzN—R (V), ve kterém

R má shora uvedený význam.