CS198142B2

CS198142B2 - Method of producing amino derivatives of pyrazolopyridine ketones

Info

Publication number: CS198142B2
Application number: CS348174A
Authority: CS
Inventors: Theodor Denzel; Hans Hoehn
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1974-05-15
Filing date: 1974-05-15
Publication date: 1980-05-30

Description

V DOS č. 2 225 433, zveřejněném 7. prosince 1972, jsou popsány aminoderiváty pyrazolo[3,4.-b]pyridin-5-ketonů, jakož i jejich soli, užitečné jako protizánětlivá činidla. Zmíněné látky odpovídající obecnému vzorciNo. 2,225,433, published December 7, 1972, discloses amino derivatives of pyrazolo [3,4- b] pyridine-5-ketones, as well as salts thereof, useful as anti-inflammatory agents. These substances correspond to the general formula

ve kterémin which

Rl znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fenyl (nižší) alkyíenovou skupinu,R1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group or a phenyl (lower) alkylene group,

Rž je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, každý ze symbolů R3 a Ri představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, nižší halogenalkanoylovou skupinu, R7, Rs fenylovou skupinu, fenyl.(nižší)alkylenovou skupinu nebo di(nižší jalkylamino (nižší) alkyíenovou skupinu, nebo Rs a R4 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří héterocyklický zbytek vybraný ze skupiny zahrnující R9, Rio-aziridinylový, Rg,Rio-pyrrolidínový, R9,Rio-piperidinový, R9,Rio-pyrazolylový, R9,Rio-pyrimidinylový, R9,Rio-pyridazinylový a R9,Rio-piperazinylový zbytek,R 2 is hydrogen or lower alkyl, each of R 3 and R 1 being hydrogen, lower alkyl, lower alkanoyl, lower haloalkanoyl, R 7, R 5 phenyl, phenyl, (lower) alkylene or di (lower jalkylamino); lower) alkylene, or R 5 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic radical selected from the group consisting of R 9, R 10 -aziridinyl, R 8, R 10 -pyrrolidine, R 9, R 10 -piperidine, R 9, R 10 -pyrazolyl, R 9, R 10 -pyrimidinyl, R 9, R 10 -pyridazinyl and R 9, R 10 -piperazinyl,

Rs znamená nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo R7,R8-fenylovou skupinu,R 5 is lower alkyl, cycloalkyl, phenyl or R 7, R 8 -phenyl,

Rs je atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo fenylová skupina, každý ze symbolů R7 a Rs představuje atom vodíku, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu a každý ze symbolů R9 a R10 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší hydroxyalkylovou skupinu, a zahrnují i příslušné adiční soli s kyselinami.R 8 is hydrogen, lower alkyl or phenyl, each of R 7 and R 8 is hydrogen, halogen or trifluoromethyl, and each of R 9 and R 10 is hydrogen, lower alkyl or lower hydroxyalkyl, and includes the respective acid addition salts.

Je uváděno, že tyto sloučeniny mají protlzánětlivé účinky a jsou užitečné jako protizánětlivá činidla, například k potlačování místních zánětlivých stavů, jako jsou stavy edematozního charakteru nebo stavy rezultující z proliferace pojivové tkáně u různých druhů savců, jako u krys, psů apod., jak naznačují testy na karageninovém edému u krys.These compounds are said to have anti-inflammatory effects and are useful as anti-inflammatory agents, for example, to suppress local inflammatory conditions, such as edematous conditions or conditions resulting from connective tissue proliferation in various mammalian species, such as rats, dogs, and the like, as indicated. carrageenan edema tests in rats.

Reprezentativní údaje o protlzánětlivé ú198142Representative anti-inflammatory data198142

vém edému, sloučenin -popsaných v DOS čedema, of the compounds described in DOS no

ce I:ce I:

NR^RyNR ^ Ry

C — R,C - R,

Slouče- Merge- Rl Rl R2 R2 NR3R4 NR3R4 R5 R5 Rs Rs Protizá- Counter- Diuretic- Diuretic- nina nina nětlivá nětlivá ká účin- effective číslo number účinnost efficiency nost nost (IDso]¹’(IDso) ¹ ' 2) 2) 1 1 H H H H NH2 NH2 fenyl phenyl H H 38 38 4 4 2 2 H H H H NH2 NH2 fenyl phenyl fenyl phenyl 130 130 2 2 3 3 H H H H NH2 NH2 p-Cl-fenyl p-Cl-phenyl H H 150 150 4 4 H H CH3 CH3 nh₂ nh ₂ fenyl phenyl H H 85 85 1 1 5 5 H H H H NH-n-butyl NH-n-butyl fenyl phenyl H H 170 170 6 6 H H H H NH-n-butyl NH-n-butyl fenyl phenyl fenyl phenyl 150 150 0 0 7 7 H H CH3 CH3 NH-sek-butyl NH-sec-butyl fenyl phenyl H H 150 150 0 0 8 8 H H H H NH-fenyl NH-phenyl fenyl phenyl H H 150 150 9 9 C2H5 C2H5 H H NH-sék-butyl NH-sec-butyl fenyl phenyl H H >150 > 150 0 0 10 10 C2H5 C2H5 H H NH-n-butyl NH-n-butyl fenyl phenyl H H 80 80 2 2 11 11 C2H5 C2H5 H H NH-fenyl NH-phenyl fenyl phenyl H H >150 > 150 12 12 C2H5 C2H5 H H NH-fenyl NH-phenyl methyl methyl H H 160 160 13 13 H H H H NH(CH2)3- NH (CH 2) 3 - fenyl phenyl H H 160 160 -N(CH3)2 -N (CH 3) 2 14 14 C2H5 C2H5 H H NH2 NH2 methyl methyl H H 120 120 3 3 15 15 Dec C2H5 C2H5 H H NH-n-butyl NH-n-butyl methyl methyl H H >47 > 47 3 3 16 16 C2H5 C2H5 H H NH-sek-butyl NH-sec-butyl methyl methyl H H )47 ) 47 3 3 17 17 benzyl benzyl H H NH2 NH2 fenyl phenyl H H 200 200 18 18 H H H H NH2 NH2 p-Cl-fenyl p-Cl-phenyl H H 150 150 19 19 Dec C2H5 C2H5 H H NH-sek-butyl NH-sec-butyl ethyl ethyl H H 115 115 1 1 20 20 May C2H5 C2H5 H H NH2 NH2 fenyl phenyl H H 39 39 4 4 21 21 C2H5 C2H5 H H NH-sek-butyl NH-sec-butyl n-propyl n-propyl H H 92 92 0 0 22 22nd H H H H NH2 NH2 p-CH3O-fenyl p-CH3O-phenyl H H 100 100 ALIGN! 2 2 23 23 H H H H NH2 NH2 p-CHs-fenyl p-CH2-phenyl H H >150 > 150 3 3 Legenda: Legend: na č. 20, at No. 20, která se which is od sloučeniny č. 1 liší from Compound No. 1

1) protizánětlivá účinnost měřená standardním testem na karageninovém edému u krys. Hodnoty IDso jsou udávány v mg/kg. IDso představuje dávku způsobující 50°/o inhibici edému;1) anti-inflammatory activity measured by a standard carrageenin edema test in rats. ID 50 values are given in mg / kg. ID 50 represents the dose causing 50% inhibition of edema;

2) diuretická účinnost měřená za pomoci stupnice 0 až 4. 0 znamená žádnou účinnost, 1 představuje účinnost do 40 % účinku theofylinu, 2 znamená účinnost odpovídající 40 až 80 % účinku theofylinu, 3 představuje účinnost rovnou účinkům theofylinu a 4 znamená vyšší účinnost než má theofylin.2) a diuretic activity measured on a scale of 0 to 4. 0 means no activity, 1 represents an activity up to 40% of theophylline effect, 2 represents an activity equivalent to 40 to 80% of theophylline effect, 3 represents an activity equivalent to theophylline effect and 4 means more potent than theophylline.

Jak vyplývá z tabulky I, sloučeniny nejméně substituované v různých polohách vykazují nejvyšší hladinu protizánětlivé účinnosti. Tak sloučenina č. 1, kde Rs znamená fenylovou skupinu a kde v různých jiných polohách je provedena nejmenší možná substituce (t.j. všechny symboly Rl, Rž, R3, Rt a t?r ynampnaií atomy vodíku), a sloučenisubstitucí ethylovou skupinu v poloze Ri, jsou daleko nejúčinnějšími protizánětlivými činidly (při testu na karageninovém edému). Jakákoli další substituce v různých polohách však obecně vede k značnému snížení protizánětlivé účinnosti na takové hodnoty, že takovéto sloučeniny nejsou na trhu schopné konkurence jako protizánětlivá činidla.As shown in Table I, compounds least substituted at different positions exhibit the highest level of anti-inflammatory activity. Thus, Compound No. 1, where R 5 is a phenyl group, and wherein at various other positions the smallest possible substitution is made (ie, all of the symbols R 1, R 2, R 3, R 1, and ynnamine by hydrogen atoms), and compounded by an ethyl group at R 1, by far the most effective anti-inflammatory agents (in the carrageenan edema test). However, any further substitution at different positions generally results in a significant reduction in anti-inflammatory activity to such values that such compounds are not competitive on the market as anti-inflammatory agents.

Zatímco nejméně substituované sloučeniny z výše uvedené řady, t.j. sloučeniny č. 1 a 20, jsou v důsledku své vysoké protizánětlivé účinnosti zvlášť zajímavé jako protizánětlivá činidla, je jejich terapeutická hodnota snižována jejich vysokou diuretickou účinností. Substituce v různých polohách sice snižuje diuretickou účinnost na přijatelné hodnoty (0-2 J, spolu se snížením diuretické účinnosti však dochází k významnému poklesu protizánětlivé účinnosti na takové hodnoty, že takovéto sloučeniny nejsou jako protizánětlivá činidla schopny konkurence na trhu.While the least substituted compounds of the above series, i.e. Compounds No. 1 and 20, are of particular interest as anti-inflammatory agents due to their high anti-inflammatory activity, their therapeutic value is reduced by their high diuretic activity. While substitution at various positions reduces diuretic activity to acceptable levels (0-2 J), together with a decrease in diuretic activity, there is a significant decrease in anti-inflammatory activity to such values that such compounds are not able to compete on the market as anti-inflammatory agents.

Nyní bylo však zjištěno, že v případě sloučeniny č. 1, v níž Rs znamená fenylový zby198142 tek a ostatní polohy nejsou substituované, t. j. v případě sloučeniny vzorce IHowever, it has now been found that, in the case of Compound No. 1, wherein R 5 is phenyl moiety, the other positions are unsubstituted, i.e., the compound of Formula I

substituce aminoskupiny cyklopropylovým nebo isopropylovým zbytkem vede ke sloučeninám s přijatelně nízkou diuretickou aktivitou a s protizánětlivou účinností, která je srovnatelná nebo ještě převyšuje účinnost nesubstituované sloučeniny (1) nebo jejího Ri-ethýlsubstituovaného derivátu (2).substitution of the amino group with a cyclopropyl or isopropyl moiety results in compounds with an acceptably low diuretic activity and an anti-inflammatory activity that is comparable to or even greater than that of the unsubstituted compound (1) or its R 1 -ethylsubstituted derivative (2).

Vynález tedy popisuje sloučeniny obecného vzorce IIIThe invention thus provides compounds of formula III

ve kterémin which

R znamená cyklopropylovou nebo isopropylovou. skupinu.R is cyclopropyl or isopropyl. group.

Jak již bylo uvedeno výše, skýtají sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce III jedinečnou kombinaci vysoké protizánětlivé účinnosti a nepatrné diuretické účinnosti, kteroužto jedinečnou kombinaci je třeba přisoudit přítomnosti substituentu R.As mentioned above, the compounds of formula (III) above provide a unique combination of high anti-inflammatory activity and low diuretic activity, a unique combination of which is attributed to the presence of substituent R.

Tuto jedinečnou účinnost sloučenin podle vynálezu, dokládá rovněž tabulka II, která srovnává protizánětlivou účinnost sloučenin obecného vzorce III s protizánětlivou účinností odpovídajících sloučenin lišících se od látek podle vynálezu pouze tím, že ve významu. symbolu R-i obsahují alkylové skupiny, homologické vzhledem k shora definovanému substituentu R.This unique activity of the compounds according to the invention is also illustrated by Table II, which compares the anti-inflammatory activity of the compounds of the formula III with the anti-inflammatory activity of the corresponding compounds differing from the compounds according to the invention only by their significance. R 1 contain alkyl groups homologous to the R substituent defined above

Číslo Rd sloučeninyThe Rd number of the compound

Teplota táníMelting point

LzLz

Protizánětlivá účinnost (IDíojAnti - inflammatory efficacy (ID

24 24 -CH(CH3j—C2H5 -CH (CH3j-C2H5) H H 174—175 174—175 39 39 25 25 —CH(CH3l—C2H5 —CH (CH3-C2H5) p-Cl p-Cl 216—218 216—218 42 42 26 26 —C'H(CH3l—C2H5 —C'H (CH3-C2H5 p-CHs p-CH 3 203—204 203—204 65 65 27 27 Mar: —CH(CH3)—C2H5 —CH (CH3) —C2H5 P-CPI3O P-CPI30 196—197 196—197 47,5 47.5 28 28 — CH2CH(CH3}2 CH 2 CH (CH 3) 2 H H 237—239 237—239 150 150 29 29 —CH(CH3)C(CH3)3 —CH (CH3) C (CH3) 3 H H 247—250 247—250 150 150 30 30 —CH2C(GH3)3 —CH2C (GH3) 3 H H 291—292 291—292 150 150 31 31 — (CH2)₂CH(CH3)2- (CH 2) ₂ CH (CH 3) 2 H H 178—182 178—182 170 170 32 32 —CH(CH3)n-C3H7.HCl —CH (CH3) n-C3H7. HCl H H 137—141 137—141 83 83 33 33 H H 248—250 248—250 150 150 34 ^{+ )} 34 ⁺⁾ H H 256—258 256—258 26 26 35..... 35 ..... -CH^ -CH ^ H H 274—276 274—276 130 130 36 36 —CH(CH3jCH2CH(GH3)2 —CH (CH3) CH2CH (GH3) 2 H H 133—135 133—135 110 110 37+’ 37+ ’ — CH(CH3j2 . H₂O- CH (CH 3, H ₂ O) H H 191—193 191—193 14,5 14.5 Legenda: Legend: ⁺ ' = sloučeniny podle vynálezu. ⁺ '= compounds of the invention.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce III se podle vynálezu připravují tak, že se 5-benzoyl-4-alkoxy- nebo -halogen-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin obecného vzorce IVThe compounds of the above formula III are prepared according to the invention by 5-benzoyl-4-alkoxy- or -halo-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine of the formula IV

ve kterémin which

X znamená chlor, brom nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nechá reagovat s aminem obecného vzorce VX is chlorine, bromine or (C1-C4) alkoxy, reacted with an amine of formula (V)

H2N—R (V), ve kterémH2N — R (V) in which

R má shora uvedený význam.R is as defined above.

Shora uvedená reakce se provádí buď při 'eplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě. V některých případech může být výhodné provádět reakci v autoklávu.The above reaction is carried out either at room temperature or at elevated temperature. In some cases, it may be advantageous to carry out the reaction in an autoclave.

Přípravu výchozí látky odpovídající shora uvedenému obecnému vzorci IV, v němž alkoxyskupinou ve významu symbolu X je skupina ethoxylová, ilustruje níže uvedený příklad 1, odstavec aj — d). Alkoxyskupinu ve významu symbolu X je možno dle volby měnit při reakci podle příkladu 1c) použitím jiného alkylhalogenidu než ethyljodidu. Alternativně je možno postupovat tak, že se hydroxyderivát, rezultující jako produkt při reakci podle příkladu lb), nechá reagovat > příslušným halogenidem fosforu, jako oxvchloridem fosforečným, čímž se získá výchozí materiál obecného vzorce IV, kde X znamená chlor, resp. brom.The preparation of the starting material corresponding to the above general formula (IV), in which the alkoxy group for the meaning of the symbol X is an ethoxy group, is illustrated in Example 1 below, aj - d). The alkoxy group X may optionally be changed in the reaction of Example 1c) using an alkyl halide other than ethyl iodide. Alternatively, the hydroxy derivative resulting from the reaction of Example 1b) can be reacted with an appropriate phosphorus halide, such as phosphorus oxychloride, to give the starting material of formula IV wherein X is chlorine and chlorine, respectively. bromine.

Sloučeniny obecného vzorce III tvoří soli, které jsou rovněž součástí vynálezu. Tyto soli zahrnují adičnl soli s kyselinami, zejména netoxické, fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami. Báze obecného vzorce III tvoří adiční soli s řadou anorganických a organických kyselin, a to například hydrohalogenidy, (zejména hydrochloridyj, sulfáty, nitráty, fosfáty, oxaláty, tartáty, jablečnany, citráty, acetáty, askorbáty, sukcináty, benzensulfonáty, toluensulfonáty, cyklohexansulfonáty, cyklohexansůlfamáty a pod. Adiční soli s kyselinami často představují vhodný prostředek k izolaci produktu. V daném případě se postupuje například tak, že se v příslušném prostředí, v němž je sůl nerozpustná, odpovídající adiční sůl s kyselinou vyrobí a z tohoto prostředí se vysráží, pak se oddělí a neutralizuje se bází, jako hydroxidem barnatým nebo hydroxidem sodným, za vzniku volné báze obecného vzorceThe compounds of formula III form salts which are also part of the invention. These salts include acid addition salts, especially non-toxic, physiologically acceptable acid addition salts. The bases of formula III form addition salts with a number of inorganic and organic acids, for example hydrohalides (especially hydrochlorides, sulphates, nitrates, phosphates, oxalates, tartates, malate, citrates, acetates, ascorbates, succinates, benzenesulfonates, toluenesulfonates, cyclohexanesulfonates, cyclohexanesulfamates Acid addition salts are often a suitable means of isolating the product, for example, by producing and precipitating the corresponding acid addition salt in an environment where the salt is insoluble, and then precipitating from the environment, then separating it. and neutralized with a base such as barium hydroxide or sodium hydroxide to give the free base of formula

III. Z volné báze je pak možno reakcí s ekvivalentem kyseliny připravit jiné soli.III. Other salts can then be prepared from the free base by treatment with an acid equivalent.

Sloučeniny podle vynálezu mají protizánětlivé vlastnosti a při orálním podání v dávkách cca 5 až 50 mg/kg/den, s výhodou 5 až 25 mg/kg/den, aplikovaných najednou nebo ve 2 až 4 dílčích dávkách, například zmírňují nebo· potlačují lokální protizánětlivé stavy, jako stavy edematozního charakteru a stavy rezultující z proliferace pojivové tkáně u různých druhů savců, jako u krys, psů a podobně (jak nasvědčují testy na karageninovém edému u krys). Účinné látky podle vynálezu je možno používat v lékových formách, jako v tabletách, kapslích, roztocích či suspenzích, obsahujících do cca 300 mg účinné látky nebo· směsi účiných látek obecného vzorce III, popřípadě jejich fyziologicky přijatelných adičních solí s kyselinami nebo kvartérních amoniových solí. Účinné látky je možno obvyklým způsobem kombinovat s fyziologicky přijatelným pomocným nebo nosným materiálem, pojidlem, ochranným prostředkem, stabilizátorem, chuťovou přísadou a pod., kteréžto materiály se ve farmaceutické praxi běžně používají. Používat je možno rovněž preparáty k zevní aplikaci, jako prostředky k natírání a omývání, masti a krémy, které obsahují cca 0,01 až ,3 % hmot. účinné látky.The compounds of the invention have anti-inflammatory properties and, when administered orally, at doses of about 5 to 50 mg / kg / day, preferably 5 to 25 mg / kg / day, administered once or in 2 to 4 divided doses, for example reduce or suppress local anti-inflammatory conditions such as those of edematous nature and conditions resulting from connective tissue proliferation in various mammalian species, such as rats, dogs, and the like (as indicated by carrageenan edema tests in rats). The active compounds according to the invention can be used in dosage forms, such as tablets, capsules, solutions or suspensions, containing up to about 300 mg of active compound or mixtures of active compounds of the formula III or their physiologically acceptable acid addition salts or quaternary ammonium salts. The active ingredients may be combined in a conventional manner with a physiologically acceptable excipient or carrier material, binder, preservative, stabilizer, flavoring, and the like, which are commonly used in pharmaceutical practice. Topical preparations such as coating and washing compositions, ointments and creams containing from about 0.01% to about 3% by weight may also be used. active substance.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto· příkladech jsou všechny teploty udávány ve stupních Celsia.The invention is illustrated by the following non-limiting examples. In these examples, all temperatures are given in degrees Celsius.

PřikladlHe did

a) Ethylester {(/1-( 2-furyl jmethylpyrazolyl/ /amíno] methyljbenzoyloctové kyseliny(a) {(1 - (2-Furylmethylpyrazolyl) (amino) methyl] benzoylacetic acid ethyl ester

163 g (1 mol) l-( 2-furyl) methyl-5-aminopyrazolu a 248 g (1 mol) ethylesteru ethoxymethylenbenzoyloctové kyseliny se zahřívá na 130 °C tak dlouho, až již neoddestilovává žádný alkohol (cca 1 hodinu). Olsjovitý zbytek zkrystaluje a po ochlazení a překrystalování z hexanu poskytne 310 g (85 procent) ethylesteru j[/l-(2-furyl)methyl-5-pyrazolyl/amino) methylen) benzoyloctové kyseliny o teplotě tání 75 až 77 °C.163 g (1 mol) of 1- (2-furyl) methyl-5-aminopyrazole and 248 g (1 mol) of ethoxymethylenebenzoylacetic acid ethyl ester are heated to 130 DEG C. until no more alcohol is distilled off (about 1 hour). The oily residue crystallized, and after cooling and recrystallization from hexane, 310 g (85 percent) of N- [1- (2-furyl) methyl-5-pyrazolyl / amino) methylene) benzoylacetic acid ethyl ester of melting point 75-77 ° C was obtained.

b) 5-Benzoyl-4-hydroxy-l-( 2-furyl Jmethyl-ΙΗ-pyrazolo [ 3,4-b ] pyridinb) 5-Benzoyl-4-hydroxy-1- (2-furyl) methyl-4-pyrazolo [3,4-b] pyridine

36,5 g ethylesteru {[/1-( 2-furyl jmethyl-5-pyrazolyl/amino jmethylenj benzoyíoctové kyseliny se rozpustí v 50 ml difenyletheru a roztok se 30 minut vaří pod zpětným chladičem při teplotě 260 °C. Po oddestilování rozpouštědla zbude tmavý olejovitý odparek, který po přidání methanolu zkrystaluje. Po překrystalování z butylalkoholu se získá 20 g (61 %) 5-benzoyl-4-hydroxy-l- (2-furyl) methy 1-lH-pyr azolo [ 3,4-b ] pyridinu o teplotě tání 102 °C.36.5 g of {[[1- (2-furylmethyl-5-pyrazolyl) amino] methylene] benzoyl acetic acid ethyl ester is dissolved in 50 ml of diphenyl ether and the solution is refluxed at 260 ° C for 30 minutes. Recrystallization from butanol gave 20 g (61%) of 5-benzoyl-4-hydroxy-1- (2-furyl) methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] mp 102 ° C.

c) 5-Benzoyl-4-ethoxy-l- (2-furyl)methyl-lH-pyrazolo [ 3,4-b ] pyridinc) 5-Benzoyl-4-ethoxy-1- (2-furyl) methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine

3,3 g 5-benzoyl-4-hydroxy-l-(2-furyl)methyl-lH-pyrazolo[ 3,4-b] pyridinu (0,01 mol) se rozpustí ve 20 ml dimethylformamidu, přidá se 2,8 g uhličitanu draselného a 3,1 g ethyljodidu, a reakční směs se 12 hodin zahřívá na teplotu 60 °C. Nadbytek uhličitanu draselného se odfiltruje a k filtrátu se přidá voda. Z vyloučené sraženiny se po překrystalování z hexanu získají 3 g (86 %) 5-benzoy l-4-ethoxy-l-( 2-furyl) methy l-lH-pyrazolo{ 3,4-b] pyridinu o teplotě tání 70 °C.Dissolve 3.3 g of 5-benzoyl-4-hydroxy-1- (2-furyl) methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine (0.01 mol) in 20 ml of dimethylformamide, add 2.8 g of potassium carbonate and 3.1 g of ethyl iodide, and the reaction mixture is heated at 60 ° C for 12 hours. Excess potassium carbonate was filtered off and water was added to the filtrate. 3 g (86%) of 5-benzoyl-4-ethoxy-1- (2-furyl) methyl-1H-pyrazolo {3,4-b] pyridine are obtained from the precipitate formed after recrystallization from hexane, m.p. 70 DEG. C.

d) 5-Benzoyl-4-ethoxy-lH-pyrazolo(3,4-b J pyridind) 5-Benzoyl-4-ethoxy-1H-pyrazolo (3,4-b) pyridine

1,7 g (0,005 mol) 5-benzoyl-4-ethoxy-l-(2-furyl) methy 1-lH-pyrazolo [ 3,4-b ] pyridinu se rozpustí v 5 ml dimethyletheru diethylenglykolu, přidá se 1,1 g kysličníku seleničitého a směs se za míchání zahřeje na 160 °C. Po přidání 1 kapky vody se reakční směs 1 hodinu udržuje na shora uvedené teplotě, pak se za horka zfiltruje a filrát se ochladí. Překrystalováním vyloučené sraženiny z butanolu se získá 1 g (77 %) 5-benzoyl-4-ethoxy-lH-pyrazolo[ 3,4-b] pyridinu o teplotě tání 195 až 197 °C.Dissolve 1.7 g (0.005 mol) of 5-benzoyl-4-ethoxy-1- (2-furyl) methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine in 5 ml of diethylene glycol dimethyl ether, add 1.1 g of selenium oxide and the mixture is heated to 160 ° C with stirring. After addition of 1 drop of water, the reaction mixture is maintained at the above temperature for 1 hour, then filtered while hot and the filtrate is cooled. Recrystallization of the precipitate from butanol gave 1 g (77%) of 5-benzoyl-4-ethoxy-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine, m.p. 195-197 ° C.

Příklad 2Example 2

5-Benzoyl-4-cyklopropylamino-lH-pyrazoio[3,4-b]pyridin5-Benzoyl-4-cyclopropylamino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine

2,6 g 5-benzoyl-4-ethoxy-lH-pyrazolo[3,4-bjpyridinu se rozpustí v 50 ml n-butylalkoholu, přidá se 10 ml cyklopropylaminu a směs se 10 hodin zahřívá v autoklávu na teplotu 160 °C. Odpařením rozpouštědla ve vakuu a krystalizací zbytku se získá ve výtěžku 84 °/o 5-benzoyl-4-cyklopropylamino-lH-pyrazolo[ 3,4-b] pyridin o teplotě tání 256 až 258 °C.2.6 g of 5-benzoyl-4-ethoxy-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine are dissolved in 50 ml of n-butyl alcohol, 10 ml of cyclopropylamine are added and the mixture is heated in an autoclave at 160 ° C for 10 hours. Evaporation of the solvent in vacuo and crystallization of the residue gave 5-benzoyl-4-cyclopropylamino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine in 84% yield, mp 256-258 ° C.

Příklad 3Example 3

5-Benzoyl-4-isopropylamino-lH-pyrazolo[3,4-b ] pyridin-monohydrát5-Benzoyl-4-isopropylamino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine monohydrate

Nahradí-li se při práci podle přikladu 2 cyklopropylamin ísopropylaminem, získá se ve výtěžku 84 % titulní sloučenina o teplotě tání 191 až 193 °C.When cyclopropylamine is replaced by isopropylamine in Example 2, the title compound is obtained in a yield of 84%, m.p. 191-193 ° C.

Příklad 4Example 4

5-Benzoyl-4-cyklopropylamino-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-hydrochlorid (1:1)5-Benzoyl-4-cyclopropylamino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine hydrochloride (1: 1)

0,1 mol 5-benzoyl-4-cyklopropylamino-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridinu se suspenduje ve 100 ml methanolu nasyceného chlorovodíkem, směs se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v malém množství methanolu. Přidáním etheru se vysráží 5-benzoyl-4-cyklopropylamino-lH-pyrazolo[ 3,4-b jpyridin-hydrochlorid o teplotě tání 250 až 252 °C.5-Benzoyl-4-cyclopropylamino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine (0.1 mol) was suspended in 100 ml of methanol saturated with hydrogen chloride, the mixture was refluxed for 1 hour, the solvent was evaporated in vacuo and the residue was evaporated. dissolved in a small amount of methanol. Addition of ether precipitates 5-benzoyl-4-cyclopropylamino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine hydrochloride, m.p. 250-252 ° C.

Claims

A process for the preparation of amino derivatives of pyrazolopyridine ketones of the general formula III in which:

R represents a cyclopropyl or isopropyl group, characterized in that 5-benzoyl-4-alkoxy- or -halo-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine of the general formula IV

I INVENT in which

X is chlorine, bromine or (C1-C4) alkoxy, reacted with an amine of formula (V)

HzN — R (V) in which

R is as defined above.