CS197118B1 - Způsob přípravy derivátů pyrimidinu značených tritiem v poloze 6 o vysoké molové aktivitě - Google Patents
Způsob přípravy derivátů pyrimidinu značených tritiem v poloze 6 o vysoké molové aktivitě Download PDFInfo
- Publication number
- CS197118B1 CS197118B1 CS427878A CS427878A CS197118B1 CS 197118 B1 CS197118 B1 CS 197118B1 CS 427878 A CS427878 A CS 427878A CS 427878 A CS427878 A CS 427878A CS 197118 B1 CS197118 B1 CS 197118B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- tritium
- pyrimidine
- high molar
- molar activity
- indicated
- Prior art date
Links
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 title claims description 32
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 title claims description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims description 18
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 3
- -1 6-bromo-2,4-dimethoxy-5-methylpyrimidine Chemical compound 0.000 description 2
- BCMSGKCOTZUCKB-UHFFFAOYSA-N O.N.C(CC)O.C(CCC)O Chemical compound O.N.C(CC)O.C(CCC)O BCMSGKCOTZUCKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- UQBMFARVSOQVQE-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2,4-dioxo-1h-pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)NC(=O)NC1=O UQBMFARVSOQVQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWQNBRDOKXIBIV-FUPOQFPWSA-N 5-methyl-6-tritio-1H-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1[3H] RWQNBRDOKXIBIV-FUPOQFPWSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCCCO MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je způsob přípravy derivátů pyrimidinu značených tritiem v poloze 6 o vysoké molové aktivitě obecného vzorce I
J l-: (I).
kde R je GHg nebo H, katalytickou redukční dehalogenaoí plynným tritiem bez nosiče.
Dosud známé metody umožňují připravit [ó-^Hjuraoil (resp.[6-¾Jtymin) dekarboxylací kyseliny orotové (resp. 5-metylorotové) nespecificky značené tritiem. (EVANS E. A.: Tritium and its Compounds, Butterworths, London 1974). Radiochemický i chemický výtěžek je však nízký. Významný přínos pro přípravu derivátů pyrimidinu o vysoké molové aktivitě bylo proto použití 6-brom-2,4-dimetoxy-5-metylpyrimidinu jako výohozí látky pro katalytickou redukční dehalogenaoi plynným tritiem bez nosiče (FILIP J„, HANKER I., VYŠATA F.s Čs. patent č. 137984). Nalezení optimálních reakčních podmínek a odstranění snadno vyměnitelných vodíků z reakční směsi umožnilo dosažení více než 80 % teoretické molové aktivity. Analogicky bylo možno připravit i [ó-^Hjuracil (FILIP J., VYŠATA F.: Čs. patent č. 133141). Katalytickou redukční dehalogenací byl však podle uvedeného postupu
197 118
197 118 připraven 2,4-dimetoxy-[6-^Hjpyrimidin, ze kterého bylo nutno požadované deriváty pyrimidinu značené tritiem v poloze 6 získat varem v silně kyselém prostředí. Tyto operace v mikroměřítku, s velkou celkovou radioaktivitou reakční směsi, jsou experimentálně velmi náročné a významně zvyšují pracovní riziko celého postupu.
Uvedené nevýhody odstraňuje předmětný vynález způsobu přípravy derivátů pyrimidinu značených tritiem v poloze 6 o vysoké molové aktivitě obecného vzoroe I, jehož podstatou je katalytická redukční tritiaoe 6-halogenderivátu pyrimidinu obecného vzorce II
H kde R je CH^ nebo H a Z je halogen, plynným tritiem bez nosiče v prostředí vodného hydroxidu sodného nebo draselného za přítomnosti paladia na nosiči, s výhodou 10 % paladia na uhlí a po odpaření rozpouštědla a odstranění labilní aktivity se produkt izoluje preparativní papírovou chromatografií.
Přínosem předloženého vynálezu je nalezení takového postupu, který umožňuje v jediném reakčním stupni připravit s vysokým chemickým i rádiochemickým výtěžkem [6-3 H^tymin a Qs-^njuraoll. Vysoké molové aktivity jsou nutnou podmínkou pro úspěšnou aplikaci těohto látek v základním biologickém a biochemickém výzkumu. Mohou být dosaženy jen v reakčních podmínkách, které umožňují přímou inkorporaci tritia do molekuly a zároveň významně omezí izotopovou výměnu vodíku s reakčním prostředím. Pro dosažení vysokých molových aktivit je dále nezbytné, aby se při použitých reakčních podmínkách neuplatňoval významně izotopový efekt. Ve stopovacích pokusech byl námi nalezen postup, který umožňuje připravit jó-^H^tymin a [ó-^Hjuraoil o molové aktivitě vyšší než 740 GBq/mmol a radioohemické čistotě lepší než 97 %.
Vyšší účinek podle vynálezu ve srovnání se známými postupy přípravy derivátů pyrimidinu značených tritiem je dosažen nalezením postupu umožňujícím zavedení tritia v jediném reakčním stupni. Postup podle vynálezu umožňuje (při dodržení podmínek pro bezpeč nou práoi) připravit velká množství základních tritiem značených pyrimidinovýoh bází. Katalytická redukční dehalogenace za použitých reakčních podmínek probíhá velmi rychle (polovina teoretického množství tritia je spotřebována za 17 minut), což má příznivý vliv na dosažení vysokých molových aktivit.
Využití postupu podle vynálezu umožňuje připravit [ó-^Hjtyinin ajó-^líjuracil o molo vé aktivitě 0,7 až 1,0 TBq/mmol a radioohemické čistotě lepší než 97 %. Úspěšné řešení řady problémů základního biologického a biochemického výzkumu nukleovýoh kypelin je spojeno s použitím prekursorů značených tritiem. K nej důležitějším tritiem značeným organickým sloučeninám nesporně patří JjS-^uJtymidin, který je používán jako specifický prekursor pro značení deoxyribonukleové kyseliny. Enzymové syntézy nukleosidů a nu197 118 kleotldů z výohozíoh radioaktivních bází jsou vypracovány. (FILIP J., BOHÁČEK L.: Radioizotopy 12. 343 /1971/, VESELÝ J., ČIHÁK A*: J. Labelled Compounds 10, 489 /1974/). Tímto způsobem lze získat široký sortiment tritiem značených derivátů pyrimidinu.
Příklad 1»
Do reakční baňky objemu 1,0 ml se umístí 30 mg (0,146 ramol) 6-bromtyminu, 50 mg 5 % paladia na síranu bamatém a 0,6 ml 0,1 N hydroxidu draselného. Po připojení baňky k tritiační aparatuře (FILIP J., ŠŤASTNÝ J., VEŘMIŘOVSKÝ J.: Jaderná energie 1£, 432 /1967/) se reakční směs odplyní a do baňky se ze zásobníku převede 185 GBq tritia bez nosiče. Po 120 minutách míchání při teplotě místnosti se reakce přeruší a nezreagované tritium se převede zpět do zásobníku. Rozpouštědlo se odpaří v uzavřeném systému za vakua. Odparek se rozpustí v 1,0 až 2,0 ml vody a voda se odstraní mrazovou sublimací. Tento postup se opakuje celkem 3 krát.
jó-^H^Tymin se izoluje preparativní papírovou ohromatografií v soustavě 1-butanol- 1-propanol - amoniak - voda (7 » 5 : 7 : 2).
Výtěžek: 8,15 mg [6-¾^ tyminu o celkové aktivitě 55,5 GBq (tj. 30 % na použité tritium). Molová aktivita Jó-^ĚJtyminu byla 860 GBq/mmol, radiochemická čistota lepší než 96 %.
Příklad 2:
Do reakční baňky objemu 1,0 ml se umístí 24 mg (0,149 mraol) 6-ohlortyminu, 8,0 mg 10 % paladia na uhlí a 0,5 ml ,0 N hydroxidu draselného. Baňka se připojí k tritiační aparatuře. Reakční směs se odplyní a ze zásobníku se do reakční baňky přivede 185 GBq tritia bez nosiče. Reakční směs se míchá elektromagneticky při teplotě místnosti 180 minut. Nezreagovaná tritium se převede zpět do zásobníku. Rozpouštědlo se odstraní v uzavřeném systému a odparek se znovu rozpustí ve 2,0 ml vody. Voda se odstraní mrazovou sublimací. Tento postup se opakuje třikrát.
[ó-^ujTymln se z reakční směsi izoluje preparativní papírovou ohromatografií v soustavě 1-propanol - 1-butanol - amoniak - voda (7:5»7:2).
Výtěžek: 7,8 mg [6-¾ tyminu o celkové aktivitě 52,1 GBq (tj. 28,2 % na použité tritium). Molová aktivita [6-¾ tyminu byla 840 GBq/mmol a radiochemická čistota lepší než 96 %.
Příklad 3:
Do reakční baňky objemu 1,1 ml se umístí 20,0 mg (0,104 mmol) 6-bromuraoilu, 30,0 mg 5 % paladia na síranu bamatém a 0,5 ml 1,0 N hydroxidu draselného. Reakční baňka se připojí k tritiační aparatuře, reakční směs se odplyní a ze zásobníku se do baňky převede 185 GBq tritia bez nosiče. Po 150 minutách se reakce přeruší a nezreagovaná tritium se převede zpět do zásobníku tritia. Rozpouštědlo se odstraní z reakční směsi za vakua v uzavřeném systému, odparek se rozpustí ve 2,0 ml vody a voda se odstraní mrazovou sublimací. Postup se opakuje oelkem třikrát.
[6-^H^Uraoil se izoluje z reakční směsi preparativní papírovou ohromatografií
197 118 v soustavě 1-butanol - kyselina octová - voda (4:1:5)·
Výtěžek: 5,4 mg {é-^H^uraoilu o oelkové aktivitě 44,4 GBq (tj. 23,9 % na použitě tritium). Molová aktivita Jó-^Hjuraoilu byla 925 GBq/mmol a radioohemioká čistota lepší než 96 %.
Claims (1)
- Předmět vynálezuZpůsob přípravy derivátů pyrimidinu značených tritiem v poloze 6 o vysoké molové aktivitě obecného vzorce I (I), kde R je CH^ nebo H vyznačený tím, že se na halogendarivát pyrimidinu obecného vzorce IIOII kde R je CH^ nebo H a X je halogen, působí v prostředí vodného hydroxidu sodného nebo draselného za přítomnosti paladia na nosiči, s výhodou 10 % paladia na uhlí, plynným tritiem bez nosiče za míchání při teplotě místnosti.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS427878A CS197118B1 (cs) | 1978-06-29 | 1978-06-29 | Způsob přípravy derivátů pyrimidinu značených tritiem v poloze 6 o vysoké molové aktivitě |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS427878A CS197118B1 (cs) | 1978-06-29 | 1978-06-29 | Způsob přípravy derivátů pyrimidinu značených tritiem v poloze 6 o vysoké molové aktivitě |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS197118B1 true CS197118B1 (cs) | 1980-04-30 |
Family
ID=5385152
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS427878A CS197118B1 (cs) | 1978-06-29 | 1978-06-29 | Způsob přípravy derivátů pyrimidinu značených tritiem v poloze 6 o vysoké molové aktivitě |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS197118B1 (cs) |
-
1978
- 1978-06-29 CS CS427878A patent/CS197118B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5279077B2 (ja) | 高速メチル化法、ｐｅｔトレーサー調製用キット、及びｐｅｔ用トレーサーの製造方法 | |
| Gao et al. | Synthesis of carbon-11-labeled imidazopyridine-and purine-thioacetamide derivatives as new potential PET tracers for imaging of nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 (NPP1) | |
| Wüst et al. | No‐carrier added synthesis of 18F‐labelled nucleosides using Stille cross‐coupling reactions with 4‐[18F] fluoroiodobenzene | |
| CS197118B1 (cs) | Způsob přípravy derivátů pyrimidinu značených tritiem v poloze 6 o vysoké molové aktivitě | |
| US4851520A (en) | Method of making radioiodinated pyrimidine nucleoside or nucleotide | |
| Kuboyama et al. | Stoichiometry-focused 18F-labeling of alkyne-substituted oligodeoxynucleotides using azido ([18F] fluoromethyl) benzenes by Cu-catalyzed Huisgen reaction | |
| Piel et al. | Improved automated synthesis of [18F] fluoroethylcholine as a radiotracer for cancer imaging | |
| Gatley | Rapid production and trapping of [18F] fluorotrimethylsilane, and its use in nucleophilic fluorine-18 labeling without an aqueous evaporation step | |
| US4659517A (en) | Halogen labeled compounds including estradiol derivatives, their synthetic intermediates and the syntheses thereof | |
| Mulholland | Recovery and purification of no-carrier-added [18F] fluoride with bistrimethylsilylsulfate (BTMSS) | |
| CA2450231C (en) | System and method for the large scale labeling of compounds with radiohalogens | |
| Weisburger et al. | Improved Preparation of Phosphorylethanolamine and Phosphorylcholine. | |
| Sidorov et al. | The synthesis of some tritium‐labelled terminators of DNA synthesis | |
| JP2546697B2 (ja) | 放射性ヨウ素化芳香族化合物の製造法 | |
| Florio et al. | Reaction of 2-heterosubstituted benzothiazoles with allylic grignard reagents | |
| Gomzina et al. | Methylation as a method for synthesis of radiopharmaceuticals for positron emission tomography | |
| Laarhoven et al. | The photochemistry of 1-phenyl-1, 2-dihydronaphthalene. A simple preparation of cis-dibenzobicyclo [3.3. 0] octa-2, 7-diene | |
| JP3896477B2 (ja) | 標識化合物の製造方法 | |
| Dumartin et al. | Synthesis of 17 α-(Iodovinyl) estradiol and Analogous Derivatives by Iododestannylation of Insoluble Polymer-Supported Organotin Precursors | |
| El-Shaboury et al. | Recent study on radioiodination of [4-127I] iodoantipyrine via isotope-exchange in dry-states up-to melt | |
| Någren et al. | Synthesis of D/L‐and L‐SE‐[methyl‐11C] selenomethionine | |
| WO2008106442A1 (en) | Synthesis of [18f] fluoromethyl benzene using benzyl pentafluorobenzenesulfonate | |
| Römer et al. | Synthesis of 16α‐[18F] fluoroestradiol‐3, 17β‐disulphamate | |
| CS267443B1 (cs) | Steroidní deriváty s 2-propinyloxyskupinou v poloze 20 a způsob jejich přípravy | |
| Breen | Carbofunctionalization of alkenyl and vinyl thianthrenium salts and $^ 18} $ f-labeling of borussertib via ruthenium mediated deoxyfluorination |