CS196745B1

CS196745B1 - Nitrosoderiváty ergolinu-I

Info

Publication number: CS196745B1
Application number: CS426377A
Authority: CS
Inventors: Jiri Krepelka; Miroslav Semonsky; Miroslav Seda; Maria Auskova; Karel Rezabek
Original assignee: Jiri Krepelka; Miroslav Semonsky; Miroslav Seda; Maria Auskova; Karel Rezabek
Priority date: 1977-06-28
Filing date: 1977-06-28
Publication date: 1980-04-30

Abstract

Vynález se týká nových nitrosoderivátů ergolinu-I, obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodných solí s anorganickými a organickými kyselinami, jakož i způsobu výroby uvedených látek.

Description

V obecném vzorci I značí R¹ atom vodíku, nitrilovou skupinu nebo karboxamidovou skupinu, R² značí lineární alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo nitrososkupinu a R³značí atom vodíku nebo nitrososkupinu. Z kyselin použitelných pro přípravu farmaceuticky vhodných solí látek obecného vzorce I lze např. použít kyselin sírové, chlorovodíkové, beta-naftalensulfonové, maleinové, vinné a dalších.

Látky obecného vzorce I, kde R¹, R² a R³mají výše uvedený význam, vykázaly při biologickém hodnocení výrazný inhibiční účinek na sekreci adenohypofysárního prolaktinu u pokusných zvířat (krysy Wistar Komárovice), což se v cílovém efektu projevilo např. účinkem antilaktačním a antinidačním. Antinidační účinek se u pokusných zvířat projevoval již při velmi malých dávkách některých látek obecného vzorce I, podávaných p. o., 5. den po kopulaci zvířat, ve formě vodného roztoku vínanu base. Výrazný intinidační účinek byl zjištěn např. u D-l-nitioso-6-propyl-8-ergolin-I-ylacetamidu, který v dávce 10 ,Zíg/kg ještě antinidační aktivitu u 60 procent pokusných zvířat a v dávce 4^g na kg ještě antinidační účinnost u 40 procent pokusných zvířat. Obdobný účinek byl zjištěn např. u D-l-nitroso-6-thyl-8-ergolin -I-ylacetamidu, u něhož v dávce 100 ,«g/kg byla zjištěna 100% antinidační aktivita. Zmíněné sloučeniny lze označit za velmi účinné inhibitory sekrece adenohypofysárního prolaktinu.

Zmíněné sloučeniny vykázaly rovněž výrazný stimulační účinek na sekreci hypofysárních gonadotropinů, jak bylo prokázáno při 10 denní kontinuální aplikaci látek v dávce 100 ^g/kg.

Látky obecného vzorce I, kde R¹, R² a R³mají výše uvedený význam, se vyrábějí z odpovídajících výchozích sloučenin, prostých nitrososkupiny, působením kyseliny dusité v polárním prostředí (voda, dimethylforamid). Kyselina dusitá uvolňuje v průběhu nitrosa196745 ce výchozích látek z roztoku dusitanu sodného působením minerální kyseliny, např solné, nebo silnější organické kyseliny, například kyseliny octové a methansulfonové.

Podle vynálezu se látky obecného vzorce I, kde R¹ značí atom vodíku, R² nitrososkupinu a R³ atom vodíku nebo nitrososkupinu, připravují působením minimálně 2 molekvivalentů kyseliny dusité, výhodně jejího přebytku, na 6-norfestuklavin (D-8-methylergolin-I), v prostředí dimethylforamidu a kyseliny octové při teplotě 0 až 20 °C, po dobu 1 až 5 hodin, načež se reakční směs zalkalisuje vodným roztokem amoniaku, vyloučená sraženina se odsaje a surová směs nitrosoderivátů se rozdělí sloupcovou chromatografií a látky přečistí krystalizaci. Výchozí látka, 6-norfestuklavin, je látka známá a snadno přístupná.

Látka obecného vzorce I, kde R¹ značí nitrilovou skupinu, R² značí methylskupinu a R³ nitrososkupinu, se podle vynálezu připravuje působením minimálně 1 molekvivalentu kyseliny dusité na D-6-methyl-8-kyanmethylergolin-I v prostředí dimethylformamidu a kyseliny octové, po dobu 1 až 5 hodin, při teplotě 0 až 20 °C a reakční směs se zpracuje výše uvedeným způsobem. Výchozí látka pro nitrosaci, D-6-methyl-8-kyanmethylergolin-I, je látka známá a snadno získatelná podle našeho čsl. pat. č. 132156.

Látky obecného vzorce I, kde R¹ značí karboxamidovou skupinu, R² značí lineární alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a R³ značí nitrososkupinu, se podle vynálezu připravují z hydrazidů kyselin D-6-alkyl-8-ergolin -I-yloctových, které se působením minimálně 2 molekvivalentů kyseliny dusité, výhodně jejího přebytku, v prostředí zředěné kyseliny solné, po dobu 1 až 5 hodin při teplotě 0 až 20 °C, převedou na příslušné azidy kyselin D-l-nitroso-6-alkyl-8-ergolin-I -yloctových, které se ponechají reagovat s vodným roztokem amoniaku. Výchozí hydrazidy D-6-alkyl-8-ergolin-I-yloctových kyselin jsou látky známé a snadno získatelné. Pro přípravu hydrazidů kyseliny D-6-methyl -8-ergolin-I-yloctové viz např. Semonský M., Kucharczyk N.: Collection Czechoslov. Chem. Commun. 33, 577 (1968), a pro přípravu hydrazidu D-6-ethyl-, respektive D-6-propyl-8 ergolin-I-yloctové kyseliny.

Podrobnější údaje o přípravě látek obecného vzorce I vyplývající z uvedených příkladů provedení. Veškeré údaje teplot jsou vyjádřeny ve stupních Celsia.

Příklady provedení

Příklad 1

D-l,6-Dinitroso-8-methylergolin-I a D-6-nitroso-8-methyl-ergolin-I.

K roztoku 532 mg (2 nmol) 6-norfestuklavinu v 12 ml dimethylformamidu a 12 ml kyseliny octové, ochlazenému na 0 °C, byl postupně přidán, po kapkách, vodný roztok 10 mililitrů 1 N dusitanu sodného (10 nmol) a reakční směs míchána 1 hod při 0 °C, pak nalita do 500 ml vody a směs zalkalisována vodným roztokem amoniaku na pH=8. Vyloučená sraženina byla odsáta a po promytí vodou vysušena. Surová směs vzniklých nitrosoderivátů byla rozdělena sloupcovou chromatografií na silikagelu za užití benzenu jako elučního činidla. V prvních frakcích oddělený D-l,6-dinitroso-8-methylergolln-I (240 mg a 42,2 %) byl překrystalizován z methanolu; t. t. 164 až 168°, («)D²⁹, +191,3) c=0,42, pyridin). Spojením dalších jednotných frakcí z chromatografie (154 mg a 29,8 procent) a krystalizaci z methanolu byl získán D-6-nitroos-8-methyl-ergolin-I; t. t. 258 až 260°, («)D²⁹, +207,5° (c=0,36 pyridin).

Příklad 2

D-l-nitroso-6-methyl-8-kyanmethylergolin-I

K roztoku 2,65 g (lOnmol) D-6-methyl-8 kyanmethylergolinu-I v 30 ml dimethylformamidu a 30 ml kyseliny octové, ochlazenému na 0°, bylo přikapáno 30 ml vodného roztoku 1 N dusitanu sodného (30 nmol) a reakční směs mícháme při 0° po dobu 3 hodin, pak nalita do 1000 ml vody a zpracována stejným způsobem jako v příkladu 1. Chromatografií surového produktu na sloupci silikagelu v soustavě benzen plus 1 procento ethanolu, spojením jednotných frakcí (2,5 gramu a 85,1 procenta) a krystalizaci z chloroformu byla získána látka o t. t. 270 až 274°, («)D²⁹, —141,0° (c=0,40, pyridin). Kyselý maleln base:

K roztoku 294 mg (1 nmol) D-1-nltroso methyl-8-kyanmethyl-ergolin-I-ve 3 ml methanolu bylo přidáno 128 mg (1,1 nmol) kyseliny maleinové a kyselý maleinan, vyloučený po ochlazení roztoku na —5°, byl odsát, promyt etherem (308 mg a 76 procent) a překrystalizován ze směsi ethanol-ether (1:1); b. t. 155—158°, f«)D²⁰, —61,9°, (c=0,25 methanol).

Příklad 3

D-l-Nitroso-6-propyl-8-ergolin-I-ylacetamid

K roztoku 720 mg (2,2 nmol) hydrazidů kyselinyD-6-propyl-8-ergolin -I-yloctové v 37 milimetrech 0,2 N kyseliny solné, ochlazenému na 0°, bylo po kapkách přidáno 4,85 ml (4,85 nmol ) 1 N roztoku dusitanu sodného a vzniklá suspenze byla míchána 1 hod při teplotě 0°. Vyloučený hydrochlorid azidu kyseliny D-l-nitroso-6-propyl-8-ergolin-I-yloctové byl odsát a ve vlhkém stavu rozmíchán s 20 ml koncentrovaného vodného roztoku amoniaku a ponechán reagovat 3 hodiny při teplotě 20 až 25°, pak odsát, promyt vodou a vysušen.Surový produkt byl chromatografován na sloupci silikagelu v soustavě chloroform plus 4 procenta ethanolu a spojené jednotné frakce 420 mg a 56 procent) byly překrystalizovány z methanolu; t. t. 158 až 160°, (»)D²⁹, —88,7° (c=0,24, pyridin).

Analogickým způsobem byly připraveny: D-l-nitroso-6-methyl-8-ergolin-I-ylacetamid: t. t. 178 až 181° (methanol); (<*)D²⁹, —114,1° (c=0,33, pyridin).

D-l-nitroso-6-ethyl-8-ergolin-I-ylacetamid: b. t. 170 až 173° (methanol); («)D²⁹, —119,4° (c=0,35, pyridin).

Claims

1. Nitrosoderiváty ergolinu-I obecného vzorce I, ve kterém R¹ značí atom vodíku, nitrilovou nebo karboxamidovou skupinu,R² značí lineární alkylskupinu s 1-3 atomy uhlíku nebo nitrososkupinu a R³ značí atom vodíku nebo nitrososkupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli s anorganickými a organickými kyselinami.

2. Způsob výroby nitrosoderivátů obecného vzorce I, kde R¹ značí atom vodíku, R² značí nitrososkupinu a R³ značí atom vodíku nebo nitrososkupinu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 6-norfestuklavin s minimálně 2 molekvivalenty kyseliny dusité, výhodně s jejím přebytkem, v prostředí dimethylformamidu a kyseliny octové, při teplotě 0 až 20°C.

3. Způsob výroby látek obecného vzorce I, kde R¹ značí nitrilovou skupinu, R² značí methylskupinu a R³ značí nitrososkupinu, vyznačený tím, že se nechá reagovat D-6-methyl-8-kyanmethylergolin-I s minimálně 1 molekvivalentem kyseliny dusité, výhodně s jejím přebytkem, v prostředí dimethylformamidu a kyseliny octové, při teplotě 0 až 20°.

4. Způsob výroby látek obecného vzorce I, kde R¹ značí karboxamidovou skupinu, R²značí lineární alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a R³ značí nitrososkupinu, vyznačující se tím, že se převede hydrazid kyseliny D-6-methyl-, resp. D-6-ethyl-, resp. D-6-propyl-8-ergolin-I-yloctové působením minimálně 2 molekvivalentů kyseliny dusité, výhodně jejím přebytkem, v prostředí zředěné kyseliny solné, při teplotě 0 až 20 °C, po dobu 1 až 5 hodin, na příslušné 1-nitrosoderiváty azidu kyseliny D-6-methyl-, resp. D-6-ethyl-, resp. D-6-propyl-8-ergolin-I-yloctové, které se ponechají reagovat s koncentrovaným vodným roztokem amoniaku.