CS196378B2 - Mehtod of producing vincamenine - Google Patents
Mehtod of producing vincamenine Download PDFInfo
- Publication number
- CS196378B2 CS196378B2 CS774844A CS484477A CS196378B2 CS 196378 B2 CS196378 B2 CS 196378B2 CS 774844 A CS774844 A CS 774844A CS 484477 A CS484477 A CS 484477A CS 196378 B2 CS196378 B2 CS 196378B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- heat treatment
- carried out
- vincamenine
- solvent
- Prior art date
Links
- VKTOXAGUZWAECL-MOPGFXCFSA-N (-)-eburnamenine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=CN5C2=C1 VKTOXAGUZWAECL-MOPGFXCFSA-N 0.000 title claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical group CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 11
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims 1
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical compound NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims 1
- RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N vincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N 0.000 abstract description 11
- RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N dl-Vincamin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 229960002726 vincamine Drugs 0.000 abstract description 5
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 abstract description 4
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 4
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HONLKDDLTAZVQV-UHFFFAOYSA-N eburnamine Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(O)N5C2=C1 HONLKDDLTAZVQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- HONLKDDLTAZVQV-UHOSZYNNSA-N vincanol Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@H](O)N5C2=C1 HONLKDDLTAZVQV-UHOSZYNNSA-N 0.000 description 15
- 229950002496 vincanol Drugs 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- ZFCQLDAGNBFMJQ-QUCCMNQESA-N apovincaminic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(O)=O)N5C2=C1 ZFCQLDAGNBFMJQ-QUCCMNQESA-N 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- UXMCFEBDJVHVNH-HOJAQTOUSA-N ac1l52id Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(O)=O)N5C2=C1 UXMCFEBDJVHVNH-HOJAQTOUSA-N 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- DDPMGIMJSRUULN-UHFFFAOYSA-N buphedrone Chemical compound CCC(NC)C(=O)C1=CC=CC=C1 DDPMGIMJSRUULN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N cyanic acid Chemical compound OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- JEWKYOIHXAZUTF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O JEWKYOIHXAZUTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSAIGSHOZKOJHJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CN1CN1CC2=CC=CC=C2CC1 FSAIGSHOZKOJHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical class OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVFUUSPKWADLNJ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-nitro-2-(4-nitrophenyl)-4h-pyrazol-3-one Chemical compound O=C1C([N+]([O-])=O)C(C)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OVFUUSPKWADLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZDNDGXASTWERN-CTNGQTDRSA-N Apovincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OC)N5C2=C1 OZDNDGXASTWERN-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000387 ammonium dihydrogen phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950006936 apovincamine Drugs 0.000 description 1
- OZDNDGXASTWERN-UHFFFAOYSA-N apovincamine Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)C=C(C(=O)OC)N5C2=C1 OZDNDGXASTWERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- VKTOXAGUZWAECL-RBUKOAKNSA-N eburnamenine Chemical class C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@H]3[C@@]4(CC)C=CN5C2=C1 VKTOXAGUZWAECL-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- OMRRUNXAWXNVFW-UHFFFAOYSA-N fluoridochlorine Chemical compound ClF OMRRUNXAWXNVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 235000019837 monoammonium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006012 monoammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IKGXIBQEEMLURG-NVPNHPEKSA-N rutin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-NVPNHPEKSA-N 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je způsob výroby nového alkaloidu typu vinkaminu a jeho solí.
Bylo zjištěno, že mezi produkty odbourávání alkaloidu vinkaminu jsou další, v líteraituře dosud nepopsané nové sloučeniny, mající cenné fyziologické vlastnosti. Takovým terapeuticky účinným produktem je alkaloid vinka-menin vzorce I,
který se v přírodě nevyskytuje a je optickým antipodem alkaloidu eburnameninu, vyskytujícího, se v přírodě.
Nový alkaloid vlnkaimenin vzorce I a jeho •adiční solí s kyselinou, kvartérní soli a molekulární sloučeniny se vyrábějí způsobem podle vynálezu tak, že se sloučenina obecného vzorce II, kde
A~B znamená skupinu vzorce (a), (b), (c) nebo (d),
HOOC' (a.) . ·*
HOOC^-W (b) podrobí tepelnému zpracování á získaný vinkamenin se popřípadě převede v adiční sůl s kyselinou nebo v kvartérní sůl, popřípadě v molekulární sloučeninu, nebo se vinkamenin uvolní ze své soli, popřípadě se převede v jinou sůl.
Výchozí látky, použité při způsobu podle vynálezu, se mohou připravit takitq:
Sloučenina obecného vzorce II, v níž A~B znamená skupinu vzorce (a), tj. kyselina vinkameninová, se získá z vinkaiminu jednoduchým zmýdelněním [viz německý uveřejňovací .spis DOS 2253 750, rakouský „patentovýspis 32'2118).
Sloučeninu obecného vzorce Π, iv níž A~B
198376
znamená skupinu vzorce (b), tedy kyselinu apovinkaminovou, je možno· připravit z apovinkaminu zmýdelněními (víz ’ německý pa' tentový spis 1958 514 a rakouský patentový spis 291446). Sloučeniny obecného vzorce II, kde A~B znamená jednu ze skupin (c) a (d), ’tedy vinkanol, ’popřípadě eplvinkanol, je možno ’získat ž vinkaminu redukcí lithlumaluminiumhydride.m (viz ’ německý patentový spis 1 795 146 a rakouský patentový spis 279 060).
Způsob podle ’ vynálezu ’k výrobě vínkamenlnu se provádí například tak,’ že se kysel^J^ni-·’ vinkaminová [obecného1 vzorce II, kde A~B znamená ’ skupinu (a)] zahřívá podobu 0,5 až 4 hodin při teplotě v rozmezí 150 ’ až 300 °C. Během tohoto tepelného’ zpracování ’ se kyselina vinkaminová dehydratuje a dekarboxyluje; obě tyto reakce mohou probíhat současně nebo po sobě a tím se kyselina ’ vinkaminová převede ve vinkamenin. .
Tato reakce se .výhodně provádí ’ v ’ atmosféře inertního plynu, například dusíku. Zís- . . kaný .reakční produkt se pak zpracuje ’ známým způsobem; tak se rozpustí ’ například v organickém, rozpouštědle nemísícím ’ se s vodou, napříkladv. ’ etheru nebo ’ uhlovodíku, a vzniklý organický roztok se 'prcimyje . vodným zásaditým roztokem ik odstranění nézreagováhé kyseliny' 'vínkáminóvé.'·'Pákše ' ’ ' organická fáze vysuší a odpaří; vinkamenin zbývá jako olejovitý produkt. Vinkamenin, takto získaný v téměř ’ kvantitativním výtěžku, je tak čistý, že prakticky není třeba dalšího čištění.
Při jiné obměně způsobu ’ podle vynálezu se’ tepelnému ’ zpracování v trvání 0,5 až 4 hodiny při ’ jteplotě .v rozmezí 200 až 300 °C podrobí kyselina ápovinkamindvá ’ [obecného vzorce II, kde A~B znamená skupinu [b)j. V tomto případě se kyselina apovinkaminová dekarboxyluje ’ a tím převede ve vinkamenin,'·. . ·.·..'
I v tomto případě je výhodné provádět zahřívání v atmosféře inertního plynu, účelně dusíku; další zpracování reakčního produktu se ’ může ' provádět výše popsaným způsobem·. . ..·
Při ’ další obměně způsobu podle ’ ’ vynálezu se jako ’ výchozí látky použije vinkanolu nebo epivinkanolu [sloučenina ’ obecného vzorce II, ikde ’ A~B .-znamená skupinu (c) . nebo ’ (d) ] ’ hebOměsí 'těchto ' sloučenin; ’ Zahřívání ’ se •prdvyddtvýlípdně při teplotě . v ’ rozmezí 170 ’ až 1300°!Č. .po. .dobu asi ’ 0,5 „ až 4 ’ hodin. Během tohoto’. tepelného zpracování, ’ prováděného ’ účelně v atmosféře inertního plynu, například. dusíku, se vinkanol a/nebo epivlnkanol ’ dehydratuje ’ a tím převede ve vinkamenin. ,..,·. .
Pro ’ zpracování reakčního produktu se na získanou ’ surovou taveninu ’ reakčního ' produktu působí/inertním organickým rozpouštědlem; ’ ’zé:.' vzniklého· roztoku ,yýkгysta·lu’je čistý ’ ’ vinkamenin. Jako rozpouštědla se účelně použije organickýcíh ’ kapalin typu etheru, například diethyletheru, nebo halogenovaných uhlovodíků, například 'chloroformu nebo dichlormethanu. ’ ’ Jaké výchozí látky ipri tomto způsobu' je ; možno ’ použít místo’ čistého’ vinkanolu „ 1 surového· vinkanolu, obsahujícího epivinkanol, poněvadž při tepelném zpracování přejde v-e vinkamenin i épivinkanol.
Dehydrataci vinkanolu’ -/nebo epivlnkanolu ’ je možno s výhodou provádět i ’ v přítomnosti ’ dehydratačního’ katalyzátoru. Jako takovéhoto . katalyzátoru je ’ účelně možno použít kysličníku hlinitého, kterého’ se s výhodou. ’ použije’ ’ ve velkém nadbytku, asi ’ v dvojnásobném až šestinásobném 'množství (vztaženo na hmotnost výchozí látky), ’ poněvadž přítomný kysličník ’ hlinitý jednak adsorbúje vedlejší produkt . znečišťující vzniklý vinkamenin, ’ jednak je v přítomnosti kysličníku· hlinitého možno provést dehydrataci při teplotě asi o 40 .až 80aC nižší. Po skončení reakce se ’ vzniklý vinkamin-oddělí od kysličníku hlinitého extrakcí inertním organickým·’ rozpouštědlem.
při jinén- provedení této reakce -se vinkanol, ’ popřípadě épivinkanol z-hřívá k varu pod zpětným chladičem v trojnásobném až ’ dvanáctinásobném množství anihydridu kyseliny octové po dobu několika hodin, s výhodou· po dobu 0,5 až 3 hodin. Tím’ je mož” no’ 'dehydratací' provésv při' ještě“’ nižší ’ 'teplotě.
. -Re zpracování reakční směsi se ’ v tomto případě část aniiyďridu ’ kyseliny . octové, použité jako rozpouštědla, odpaří, ’ ’ zbývající roztok s-e vlije do’ ledové vody, vzniklá ,směs se slabě zalkalizuje zředěným roztokem-zásady, ’ například ’ zředěným ’ louhem . sodným, a ’ ’paik še dokonale ’ vyextrahuje inertním_ organickým rozpouštědlem nemísícím se ’ s vodou, například halogenovaným uhlovodíkem, účelně'· dichlormethanem’ ’ nebo· ch!lo.rofor. mem. .. ' /
Místo-, anhýdrldu ’ kyseliny octové lze ’ ’při výše popsaném provádění dehydratace vinkanolu a/nebo epivinkanolu použít jako rozpouštědla i 80í% kyseliny mravenčí. Reakční směs se zpracuje stejně jako při dehydrataci prováděné ’ anhydridem kyseliny octové. Olejovitý ip-odukt získaný po odpaření rozpouštědla obsahuje kromě vyráběného’ vinkamenlnu i některé znečišťující vedlejší produkty; proto se surový olejovitý produkt rozpustí .v inertním organickém rozpouštědle, 'výhodně v některém etheru, například diethyliétheru, filtrací zbaví’ nerozpustných podílů - a čistý vinkamenin se izoluje odpařením filtrátu.
Vinkamenin, získaný v podobě oleje, se může reakcí s různými kyselinami ’ převést v příslušné adiční soli s 'kyselinami,· což jsou většinou dobře identifikovatelné ’ krystalické látky. Tímto způsobem je možno připravit adiční soli s kyselinami, například s halogenvodíkovými kyselinami, výhodně s kyselinou chlorovodíkovou,·’ s jednosytnými ne- bo ’ ’ vícesytnými karboxylovými kyselinami,
198378 například s kyselinou vinnou, dále s kyselinou plkrovou. Reakce к vytvoření soli se provádí v rozpouštědle, s výhodou v alifatickém alkoholu, například v ethanolu.
Vinkamenin je rovněž možno převést v kvartérní soli. Za tím účelem se vinkamenin nechá reagovat v inertním organickém rozpouštědle, s výhodou v alifatickém ketonu, například у acetonu, s alkylhalogenidem, například meihyljodidem. Kvartérní soli vinkameninu jsou většinou dobře krystaliizovatelné , sloučeniny. Z vinkameninu je možno za použití vhodných sloučenin známým způsobem připravit 1 molekulární sloučeniny; obzvláště dobře se к tomu hodí kyselina plkrplQnqvá.
Vlnkamerijň;. a jeho sqII, vyrobené způsobem· podle vyhálezu, mají cenné farmakologické ýlastnpšti,.; .
MemodynamícŘý účinek hydrochloridu vínkamenlnu. byl 'zkoušen na 8 narkotizováných psech; Zvířata byla narkotizována· 30 mg/kg íntravenózně aplikovaného Pentobarbitálu; účinná látka pak byla aplikována rovněž íntravenózně v dávkách 1 mg/kg. '
Byly zjišťovány tyto parametry: .· tepenný tlak (MABP), počat tepů (HR), průtok krkavlcí — arteria carotis interna (CBF), odpor proti průtoku v arteria carotis interna (CVR), průtok stehenní tepnou — arteria femoralls (FBF), odpor proti průtoku v arteria femoralis (FVR).
Hodnoty výše uvedených parametrů byly měřeny před aplikací účinné látky [ výchozí hodnota), jakož I 3, 5, 10 a 15 minut po ní; změny hodnot byly vyjádřeny v procentech. V níže uvedené tabulce jsou uvedeny průměrné hodnoty osmi pokusů a odchylky, a to 'v procentech, vztaženo na výchozí hodnotu.
| Minuty po· ajjlikaci 3 | ' 1 | 5 | 10 | 15 | ||||||||
| MABP | + 1,3 | ± | 2,5 | + 2,4 | ±’ | 3,11 | + 5,8 | •± | 6,1 | . +2,9· | ± | 2,1 3,1 |
| H.R | —8,9 | ± | 4,3 | —8,8 | ± | •4,4 | —9,0 | ± | 3,8 | • —6,5 | ± | |
| CBF . | + 0,3 | ± | 3,7 | -1,7 | ± | 3,0 | -4,8 | ± | 1,7 | -4,8 | + | 2,5 |
| CVR . . | + 0,7 | ± | 3,5 | + 3,1 | ± | 3,5 . | + 4,7 | ± | 1,7 | +6,2 | ±. | 3,0 |
| FBF | + 21,4 | ± | 10,0 | + 18,6 | + | 9,4 | + .16,4 | ± | 8,5. · | + 15,3 | -i | 6,9 |
| FVR .· | —13,0 | ± | 7,1 | —12,9 | ± | 6,2 | -7,9 | + | 6,3 . | -10.,7. | ± | 5,1 |
Z -výsledků uvedených v tabulce vysvítá, že' hydírochlorld vinkameninu snižuje počet .tepů a má přibližně 15 až 21% vasodilatáční účinek ná oblast femorálních cév.
Účinná dávka těchto sloučenin je při Intravenózní’ nebo orální aplikaci v rozmezí 1 až 5 mg/kg^ Tato dávka je vypočtena pro 1 den a lze ji podat najednou nebo v několika stejných dílčích dávkách během dne: Nejvhodnější r.dávka se v jednotlivých případech určí.p.pďle stavu pacienta a zkušenosti lékaře.' .
Vinkamenin a jeho soli, vyrobené způsobem podle vynálezu, se mohou jakožto účinné látky zpracovat smísením s obvyklými tuhými nebo· kapalnými farmaceutickými nosiči a/nebo ostatními farmaceutickými pomocnými látkami na léčebné prostředky, vhodné pro parenterální nebo enterální použití. Jako nosičů je možno použít například vody,. želatiny, laktózy, škrobu, pektínu, steairáitu hóíěčnatého,kyseliny stearové, mastku, rostlinných olejů, jako je například arašídový olej,.'olivový olej atd., tragantu, polyethylengiýkólů, vazelíny atd. Farmaceutické prostředky se mohou'připravit v obvyklých formách, například: jako tablety, dražé, tobolky, pilulky, čípky atd., nebo v kapalné formě,, jako olejové nebo· vodné suspenze, emulze,, sirupy, .měkké želatinové tobolky, injekčňí vodné nebo olejové roztoky atd. Tyto prostředky imohou rovněž obsahovat různé farmaceutické pomocné látky, například konzervační látky, stabilizátory, aromatické přísady atd., a popřípadě i další známé terapeuticky účinné sloučeniny. Prostředky podle .vynálezu se vhodně vyrábějí v dávkovačích jednotkách účelně přizpůsobených zamýšlenému terapeutickému použití. Tyto prostředky· se mohou vyrábět obvyklými metodami, například mletím, prosíváním, míšením, granulováním, lisováním, popřípadě rozpouštěním, a mohou se popřípadě podrobit dalším postupům, obvyklým ve farmaceutickém průmyslu, například sterilování.
Jako další známé terapeuticky účinné sloučeniny, které je možno kombinovat se sloučeninami vyrobenými způsobem podle vynálezu, přicházejí v úvahu například tiheofyllin, fehylbarbiturát, kyselina acetylsalicylová; dále: vitamíny, například vitamín E nebo P, jimiž je možno dosáhnout výrazného synergického účinku, jakož i vitamín C (kyselina askořbová) a jeho soli a komplexní deriváty, které například při orální aplikaci urychlují reserpci vinkameninu a tím umožňují dosažení rychlejšího· účinků. Vinkameninu je možno jako účinné látky . použít i v podobě pamoátu, čímž se dosáhne trvalejšího účinku; použitím dioktylsulfosukcinátové nebo laurylsulfátové soli je u orálně aplikovatelných prostředků možno paralyzovat hořkou chuť účinné látky. Prostředky mohou dále obsahovat určité anorganické soli, napříklaďmonoamoniumfosfát nebo· monoalkalifosfát, které při orální aplikaci příznivě ovlivňují ivzniik stabilních roztoků. Popřípadě je možno účinné látky
198378 použít v podobě alkyl-sulfonátu nebo· 2-ketoglutarátu.
Způsob podle vynálezu je. blíže objasněn dále uvedeným! příklady, které však jeho rozsah nikterak neomezují.
Přikladl
3,4 g )0,01 melu) kyseliny , .vtíkaaniinové se zahřeje· v sulfurační baňce v atmosféře dusíku· na · olejové nebo· kovové lázni na teplotu tání-j260 ЯС) a · vzniklá tavenina se udržuje na teplotě v · rozmezí 240 až 260¾ po 1 až 2 hodiny. Kyselina vinkaminová, . zahřátá na teplotu tání, uvolňuje ihned kysličník uhličitý, udržuje se však na uvedené teplotě 240 až · 260¾ po delší dobu, aby reakce proběhla· úplně. Tvorba vinkameninu, tedy převedení kyseliny vinkaminové ve vinkamenin, se sleduje chromatograficky na tenké desce silikagelu· (promývací · soustava — směs · 100 dílů Chloroformu· a 14 dílů methanolu). Reakci je možno považovat za skončenou, zm-izí-li z chromatogramu skvrna charakteristická pro· kyselinu vinkaminovou. · Zbytek taveniny se ·pak rozpustí v . rozpouštědle · nemísícím se s vodou, například v etheru, benzenu. · nebo dichlorethanu, a organický roztok se dvakrát promyje· vždy 10 jml · N. vodného louhu sodného, načež se jednou protřepe· · 10 ml destilované vody k odstranění popřípadě zbylé nezreagované kyseliny vinkaminové. Vodné fáze se · pak spojí a protřepou s polovičním objemovým množstvím organického, s· vodou· se nemísícího rozpouštědla. Oddělená organická fáze se spojí s průvodním organickým· roztokem, · vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje л filtrát se odpaří za sníženého tlaku. . .
Jako zbytek se získá 2,70 g vinkameninu (téměř kvantitativní výtěžek) v podobě bledě žlutého oleje. Tento· olejovitý produkt je možno· předestilovat · pouze· za vysokého· vakua při · velmi vysoké · teplotě. Teplota· varu za tlaku 1,33,10-2· Pa: 208 až .210 °C, [a]D = = 180° · (c = 1 % v chloroformu).
Pikrát vinkameninu je . dobře· krystalizovatelná sloučenina o teplotě' tání v rozmezí WOaž 172· °C. .
Molekulární · sloučenina s kyselinou pikrolonovou taje při vysoké · teplotěv rozmezí 218 až 220 °C. ·,
Analýza · prp . . C19H22N2:
vypočteno .
82,37 0/0· 'C, 7,83 % H, 10,07 PPo N,
Ή Й 1.Q 7OT ΓΥ
82,02 ю/o C, 7,80 % · H, 9,95 % N.
Příklad ·2
Postupuje · se podle příkladu 1, Jen se tavenina · výchozí látky zahřívá · při teplotě
240 až 260oC po· dobu tří hodin. Tím se zís8 ká 2,50 g vinkameninu · (9-0 % · teorie.) v podobě oleje, jehož· zbarvení je poněkud · tmavší než zbarvení! produktu ·ζ příkladu 1. .
Příklad 3 ,
Na olejové nebo kovové lázni se v sulfurační baňce v atmosféře dusíku zahřeje 3,24 gramu (0,01 moluj kyseliny apovinkaminové na teplotu tání a vzniklá tavenina· se zahřívá ·při teplotě 2S0 až 260 °C pm dobu · 1 až 2 hodin. Tak se tavenina rozpustí· v rozpouštědle nemísícím se s vodou, například · v etheru, benzenu nebo · -dichloretihanu, a · organický roztok se dvakrát protřepe vždy 10 ml N vodného louhu sodného a pak jednou 10 пй · destilované vody· k odstranění případného· zbytku nezreagované . kyseliny apovinkaminové. · Vodné fáze · . se spojí a protřepou. · polovičním objemovým množstvím organického, s vodou· se nemsícího rozpouš. tědla. Oddělená organická · fáze· se - spojí s původním organickým roztokem, vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje a filtrát · se odpaří za · sníženého tlaku.
Jako zbytek se získá 2,10· kg vinkameninu ,(76 %· teorie) · v podobě bledě žlutého· oleje. Pikrát tohoto· produktu taje při ·172° Celsia.
Přík.l.adá
Postupuje se podle příkladu · 3, · jenom · se ' tavenina výchozí látky zahřívá po ·3 hodiny při teplotě 250 až 260 °C. ·Získají se 2,0·0 g vinkameninu.
Příklad 5
1,418· g (0,005 molu) vinkanolu se zahřívá při te-pllotě v rozmezí ·220 · až 250¾ jednu hodinu · v atmosféře dusíku. Získaná ·tavenl-. na se · pak · rozpustí v etheru a vzniklý roztok se zpracuje postupem popsaným . v příkladu
1. Získá· se. -1988 g vn^k^tm^i^nh^u 933 % teorie) v podobě ·světit , žlutého oleje. Pikrát •tohoto produktu má identické Vlastnosti s pikrátem připraveným podle příkladu 1.
Příklad 6
Postupuje · · se podle příkladu 5, jen se zahřívání provádí po dobu · tří · hodin. Získá se 1,25 g olejovatého vinkameninu. (91 procent ttorit).
Příklad 7 . .
1,418 g (0,005 molu) surového vinkanolu se zahřívá jednu · hodinu · v atmosféře dusíku při teplotě v rozmezí 220 až 2150 °C. Vzniklá· tavenina se pak rozpustí v chloroformu •a roztok se zpracuje postupem, popsaným v příkladu · !., Získá se · 1,20 g ' · vinkameninu (87 ·β/ο teorie)1 v 'podobě svěCle · žlutého· oleje. · Pikrát tohoto · produktu, má identické ϊ 9.03 7 8 vlastnosti ...s · plkrátem připravenýiní . podle příkladu 1.
Příklad 8 .
Postupuje se jako v příkladu 7,jen se tavenlna výchozí látky zahřívá, po tři hodiny při teplotě v rozmezí 2'50 áž 260 °C. Získá se 1,215 g vinkameninu .{91 % teorie).
Příklad 9
Postupuje, se jako v příkladu 5, jen se místo etheru, jako .rozpouštědla použije dichlorethanu. Žíská se 1,26 g olejoviitého vinkaméninu:(91 % teorie).
Příklad. 10 '1,48 g (0,006 molu) vinkanolu se smísí s trojnásobným množstvím, tedy s 4,50< g kysličníku 'hlinitého, a směs se zahřívá jednu hodinu .při teplotě v rozmezí 186 až 200°C. Po ochlazení se reakční produkt extrahuje benzenem, organický roztok se vysuší bezvodým. síranem sodným, zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Získá se 1,20 g vinkameninu v podobě světle žluitéhó oleje. Filtrát tohoto .produktu má Identické vlastnosti s filtrátem připraveným podle příkladu 1.
Příklad 11
Postupuje se jako v příkladu 10, jen se místo 4,5 g přidá 7,5 g kysličníku hlinitého к 1,48 g vinkanolu, použitému jako výchozí látka. Výtěžek j.e 1,10 g. Jakost je stejná jako v příkladu 10.
P ř í к 1 a d 12
F
1,48 g (0,0'05 rnollu) vinkanolu se zahřívá •k varu jednu hodinu pod zpětným chladičem v 7,5 ml anhydridu kyseliny octové. Nadbytek rozpouštědla se pak zčásti odpaří a zbylý roztok se vlije do ledové vody. Přidánílm 20% louhu sodného se ,pak upraví pH vodné směsi na 8 až 9 a takto získaný alkalický roztok se čtyřikrát protřele stejnými díly dichtonmetbanu. Spojené dichlormethanové extrakty se pak protřepáním s malým množstvím vody zbaví zbytků sodného louhu, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Jako zbytek se získá 1,26 g surového vinkameninu (92. % teorie) v podobě oleje'. Pikrát tohoto produktu taje při teplotě v rozmezí 170 až 172 ^C.
P ř í к 1 a· d 13
Postupuje se jako v příkladu 12, jen se použije 14,8 g anhydridu kyseliny octové a reakční směs se místo dichlormethaneim protřepe chloroformem. Získá se 1,20 g olejovltého produktu.
Příklad 14.
1,47 g (0,005 molu) vinkanolu se. rozpustí v 8 g 80% kyselině mravenčí a vzniklý roztok ise zahřívá jednu hodinu pod zpětným chladič em. Nadbytek kyseliny se pak od destiluje za sníženého tlaku a zbytek se vlije do ledové vody. Reakční směs se dále zpracuje postupem popsaným v příkladu 12. Získá se 1,25 g olejovltého produktu. Tento produkt není jednotným vinkameniném, nýbrž obsahuje i určité . množství vlnkanu. Rozpustili se tento olej у dvojnásobném hmotnostním množství acetonu a ponechá-li se roztok v· chladničce, vyloučí se převážné množství vinkaminu z roztoku v krystalické formě.
Příklad 15s
1,47 g (0,005 molu) vinkanolu se zahřívá к varu pod zpětným chladičem po 8 hodin v 80’ ml 80% kyseliny mravenčí. Pak se reakční směs zpracuje postupem popsaným v příkladu 14. Získá se 1,20 g surového olejovitého produktu, který je možno přečistit popsaným způsobem.
Příklad 16
2,78 g (0,01 molu) vinkameninu se rozpustí v 9 ml bezvodého ethanolu а к roztoku se přidá l.ml ethainolického, 36,51% roztoku kyseiliny chlorovodíkové. Hydrochlorid vinkameninu se vyloučí přikapáním asi pětinásobného množství etheru. Nejprve se hydrochlorid vylučuje v podobě oleje, stáním v chladničce však vykrýstaluje.
Tím se získá 2,70 g hydrochlorídu vinkameninu o teplotě tání 246 až 247 °C, [a)D 20 = = —50? (с = 1 %, v chloroformu).
Analýza pro C19H22N2. HC.1 (molekulární hmota 316,83):
vypočteno
72,02. % C, 7,94 % H, 9,83 % N, 11,5 % Cl,
XIЯlez e no '72,15 % C, 7,98 % H, 9,10 % ri, 10,7 % Cl.
Příklad 17
1,3'9 g (0,005 molu) vinkameninu se rozpustí v 8 ml ethanolu а к roztoku se přidá roztok 0,375 g kyseiliny α-vinné ve 2 ml ethanolu. Z roztoku se v olejovité podobě vyloučí vínan vinkameninu. Tento· olejpvitý produkt je dobře rozpustný ve vodě.
Příklad 18
0,277 g (0,001 'molu) vinkameninu se rozpustí v 1,0 ml acetonu a při teplotě místnosti se přidá 0,5 m.1 (1,15 g, 0,008 molu) methyljodidu. Po krátkémi stání se na povrchu čirého roztoku nahromadí olejovité
6378 ' kapky; po krátkém míchání: počne- produkt krystalovat. Směs se ponechá jeden den -stát v- -chladničce;- za ikterou-žio -dobu- je krystaližaceE skončena; Krystalícký-produkt; se- -odfiltruje, -promyje- malým-· množstvím acetonu · a vysuší; - -tím- sé'získá O,42-g.vink-amieni-niuim- methyljod-idu. (7T'% teorie·)- -o' teplotě - tání 275- °C. ' .
Po - -překrystalování’ -·-& ethanolu- produkt jeví - optickou - -oŤáčiv.ost- [a^.]i-2P =» - —155°: (c = =- 1 %, v-ch-lOT^ÍOirmu);
Aiuaiýaa pro- C19HMN2. CHsj - (molekulová:. •heeioifca. 420),: ' . vypočteno. - - 57,38 % Q, - 5,8Q- % - H,, nalezeno 57,20 % C, 5,73 % Hí
Příklad 19 'PpuBjíí se--'tyto. látky· - v<uvedených - množstvích:
hydrochlorid vinkameninu 5g stearát hořečnatý 3.g mastek. / '5g bramborový-· škrob. . 40g mléčný· ckur 95'g;
Účinná látka- se - promísí se 3/4 množství bramborového škrobu a s mléčným cukrem. . Homogenní směs se prohněte s vodným roztokem, želatiny, načež se granuluje - - a suší. Suchý- granulát, se.· promísí - s-· .mastkem, zbylou- 1/4!'- - množství bramborového- škrobu a stearátem hořečnatým a ze- - získané směsí se vylisuje 1000 - tablet, - každá ' o - hmotnosti. 150 mg. - Tabl-ety se mohou k usnadnění' dávkování opatřit dělicím vrypem.
Tablety· -obsaiiujocí· hydrpchJprM· vinkameninu . '
Claims (11)
1. Způsob výroby vipKamenínu. vzorce-1, : ' (n jakož, i. jeho edičních- solís.- kyselinami,. kvartémích 'solí, a-molekulárních' sloučenin, - vyznačující se - - tím.;, že, se. sloučenina, obecné-, ho,- vzor, ce- IJ, kde A~B' znamená jednu ze - skupin vzorce ' ,a), (b), (c} nebo- (d),
HOOC LHz fa.) ·
I
HOOC LH (b);
I w CHZ.
(c) padě -v. - molekulární - sloučeninu,.nebo se.· -vinkamenin. uvolnil- -ze - -své? soli, popřípadě· se· převede, v; jinou; sůl.
'
2. - Způsob - podíle, bodu- ' 1,. vyznačující, - se tím, že se jako výchozí látky použije - kyseliny vlnkaminové.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující, se tím, že -se Jako . výchozí látky použije ' kyseliny a-povinkaminové. '
4. Způsob, podle- bodu 1, vyznačující, se tím„ že se jako.· - výchozí látky - použije vinkanhu.-nebo- eipivi.nk-a.nolu-. '
5. Způsob podle bodů 1 až' ' 4, vyznačující ’ se tím, ' že -se tepelné -zpracování provádí při teplotě v rozmezí 80 až 300 -°C po. - dobu, až 4 hodin. ..
6. Způsob; podle, bodů, 1 ážc 4, vyznačující se, tím, že. se? tepelné - zpracování: provádí-při teplotě- v. rozmezí.- 1DQ, až; 26070 - po dobu., 1 až - 3. hodin...
7. Způsob podle· bodů; l·. a-ž 4, -vyznačující .
se·, tím,- že- se-tepelné' zpracování - -provádí- v inertní- atmosféř.eŠ. · ’·.
'
8. Způsob, pod^,^ia· hodu,. 4- vyznačující. 'se tím,- žefse.tepelná zpracováními provádí v< přítomnosti'. déhýdraíačníh.o. katalyzátoru. '
9. Způsob - podle - bodli- 8- - vyznačující se tím, že- se. jako.- dehydratačiníh-o- katalyzátorů pairfije,ikysličníku.; hlinitého.,'
IQ. - Způsob - podle., bodu. 4, - .vyznačující se tím,, že- se- tepelné, zpracování, provádí. v<dehydratačně: působícím; •rozpouštědle,.
11. Způsob ' podlle bodu 1 - vysrnačujícíi se •tím·, že se jako rozpouštědla použije anhydridu kyseliny ' -octové.
13. Způsob podle bodu 10), vyznačující ' se tím,- že -se jako rozpouštědla,, použije - 75 až
85% - kyseliny, - mravenčí.
podrobí tepelnému zpracování a ' získaný vinkameíiln;- se, popřípadě, -převede. v, ediční sů, s- kyseUnou1- nebo, v, ' popří-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU76RI593A HU173511B (hu) | 1976-07-21 | 1976-07-21 | Sposob poluchenija vinkamenina, ego solejj i molekuljarnykh soedinenijj |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS196378B2 true CS196378B2 (en) | 1980-03-31 |
Family
ID=11000999
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS774844A CS196378B2 (en) | 1976-07-21 | 1977-07-20 | Mehtod of producing vincamenine |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5331700A (cs) |
| AT (1) | AT354646B (cs) |
| BE (1) | BE856990A (cs) |
| BG (1) | BG29875A3 (cs) |
| CH (2) | CH629803A5 (cs) |
| CS (1) | CS196378B2 (cs) |
| DD (1) | DD131024A5 (cs) |
| DE (1) | DE2733056C2 (cs) |
| FR (1) | FR2359149A1 (cs) |
| HU (1) | HU173511B (cs) |
| NL (1) | NL7708056A (cs) |
| SE (1) | SE7708250L (cs) |
| SU (2) | SU719507A3 (cs) |
| YU (1) | YU180177A (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2514357A1 (fr) * | 1981-10-08 | 1983-04-15 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de 20,21-dinoreburnamenine eventuellement substitues sur le cycle e, procede de preparation et application comme medicaments |
| LU84664A1 (fr) * | 1983-02-25 | 1984-11-08 | Onmichem S A | Alkyl-4-indolonaphtyridines et leur application therapeutique |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE772005A (fr) * | 1971-08-31 | 1971-12-31 | Omnium Chimique Sa | Procede de preparation du vincanol levogyre du vincanol dextrogyre, du vincanol racemique et derives indoliques nouveaux. |
| DE2538095A1 (de) * | 1974-09-06 | 1976-03-25 | Sandoz Ag | Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
-
1976
- 1976-07-21 HU HU76RI593A patent/HU173511B/hu unknown
-
1977
- 1977-07-04 AT AT474177A patent/AT354646B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-07-05 CH CH828577A patent/CH629803A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-07-07 BG BG036837A patent/BG29875A3/xx unknown
- 1977-07-15 SE SE7708250A patent/SE7708250L/xx unknown
- 1977-07-19 DD DD7700200166A patent/DD131024A5/xx unknown
- 1977-07-19 YU YU01801/77A patent/YU180177A/xx unknown
- 1977-07-20 NL NL7708056A patent/NL7708056A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-07-20 BE BE179498A patent/BE856990A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-20 FR FR7722309A patent/FR2359149A1/fr active Granted
- 1977-07-20 SU SU772504514A patent/SU719507A3/ru active
- 1977-07-20 CS CS774844A patent/CS196378B2/cs unknown
- 1977-07-20 JP JP8615677A patent/JPS5331700A/ja active Granted
- 1977-07-21 DE DE2733056A patent/DE2733056C2/de not_active Expired
-
1979
- 1979-02-19 SU SU792729451A patent/SU862827A3/ru active
-
1981
- 1981-08-31 CH CH558981A patent/CH631175A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2733056A1 (de) | 1978-01-26 |
| FR2359149A1 (fr) | 1978-02-17 |
| YU180177A (en) | 1982-08-31 |
| BE856990A (fr) | 1977-11-14 |
| CH631175A5 (en) | 1982-07-30 |
| SU862827A3 (ru) | 1981-09-07 |
| FR2359149B1 (cs) | 1982-06-11 |
| HU173511B (hu) | 1979-05-28 |
| DE2733056C2 (de) | 1982-08-12 |
| SU719507A3 (ru) | 1980-02-29 |
| BG29875A3 (en) | 1981-02-16 |
| NL7708056A (nl) | 1978-01-24 |
| DD131024A5 (de) | 1978-05-24 |
| CH629803A5 (en) | 1982-05-14 |
| JPS5331700A (en) | 1978-03-25 |
| SE7708250L (sv) | 1978-01-22 |
| ATA474177A (de) | 1979-06-15 |
| AT354646B (de) | 1979-01-25 |
| JPS5526142B2 (cs) | 1980-07-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR910007882B1 (ko) | 1-벤질-아미노알킬-피롤리디논의 제조방법 | |
| US4196209A (en) | Treating psychic disorders with piperidyl-indoles | |
| DE2718669C2 (cs) | ||
| JPS6340792B2 (cs) | ||
| CS264349B2 (en) | Process for preparing new derivatives of 1h,3h-pyrrolo-/1,2-c/thiazole | |
| BG100639A (bg) | Нова кристална форма на безводна 7-(/1 алфа,5 алфа,6 алфа/-6-амино- 3-азабицикло/3.1.0/хекс-3-ил)-6-флуоро-1-(2,4-дифлуорофенил)-1,4- дихидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилна киселина, метансулфоновокисела сол | |
| RS11304A (sr) | Novi kristalni polimorfni oblici lerkanidipin hidrohlorida i postupak za njihovo dobijanje | |
| US4585769A (en) | Benzenesulfonyl-lactams and their use as active substances of pharmaceutical compositions | |
| DE1795022C3 (de) | Lysergsäurederivate | |
| US4528289A (en) | Corynantheine derivates, processes for their preparation, and their use | |
| EP0180834A1 (de) | 4-Alkoxy-pyrido[2,3-d]pyrimidin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| CS196378B2 (en) | Mehtod of producing vincamenine | |
| WO1989005799A1 (en) | Novel tetrahydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| US4279914A (en) | Thrombocyte aggregation inhibiting composition and methods | |
| PL80112B1 (cs) | ||
| CH638215A5 (de) | Oxadiazolopyrimidin-derivate. | |
| EP1670766B1 (de) | Bicyclische Iminosäurederivate zur Behandlung von (unter anderem) Erkrankungen des Bewegungsapparates | |
| US4022778A (en) | 10-Aryl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino(1,2-α)indole and derivatives thereof | |
| JPH0242080A (ja) | ヘテロ四環ラクタム誘導体 | |
| US4478841A (en) | 3-[2-(Tetra- and Hexa- hydro-4-pyridyl)-ethyl]-indoles and their use as medicaments | |
| KR850000126B1 (ko) | 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| EP0001585B1 (de) | Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen | |
| CS195338B2 (en) | Process for preparing vincamine | |
| JP2676113B2 (ja) | 安定な結晶性の塩およびそれを含有するトロンボキサン受容体拮抗剤 | |
| JPH0211592A (ja) | 光学活性なジヒドロピリジンホスホン酸エステル |