CS196359B2 - Process for preparing new derivatives of morpholine - Google Patents
Process for preparing new derivatives of morpholine Download PDFInfo
- Publication number
- CS196359B2 CS196359B2 CS772663A CS266377A CS196359B2 CS 196359 B2 CS196359 B2 CS 196359B2 CS 772663 A CS772663 A CS 772663A CS 266377 A CS266377 A CS 266377A CS 196359 B2 CS196359 B2 CS 196359B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- benzyl
- morpholine
- hydrogen
- formula
- oxo
- Prior art date
Links
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- -1 C1-C4 alkyl radical Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GVWRZZNYCOTWNN-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-(chloromethyl)morpholine Chemical compound C1COC(CCl)CN1CC1=CC=CC=C1 GVWRZZNYCOTWNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- LHXCUWOJEALYLZ-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;morpholine Chemical compound C1COCCN1.OC(=O)\C=C/C(O)=O LHXCUWOJEALYLZ-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N hydron;morpholine;chloride Chemical compound Cl.C1COCCN1 JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTYBIAFPXBJWHO-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-benzylmorpholin-2-yl)methyl]-5-chloro-3-phenylbenzimidazol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1N(C=2C=CC=CC=2)C2=CC(Cl)=CC=C2N1CC(OCC1)CN1CC1=CC=CC=C1 WTYBIAFPXBJWHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BSMBZELQNMXCFU-UHFFFAOYSA-N 1-(morpholin-2-ylmethyl)-3-propan-2-ylbenzimidazol-2-one Chemical compound O=C1N(C(C)C)C2=CC=CC=C2N1CC1CNCCO1 BSMBZELQNMXCFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDDUQCPKNKNLDI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-benzylmorpholin-2-yl)methyl]-3-methylbenzimidazol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1N(C)C2=CC=CC=C2N1CC(OCC1)CN1CC1=CC=CC=C1 BDDUQCPKNKNLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBMMXFXXBOKFKI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-benzylmorpholin-2-yl)methyl]-3-phenylbenzimidazol-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)N1CC(OCC1)CN1CC1=CC=CC=C1 RBMMXFXXBOKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSJFLHDHZYXJKR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-benzylmorpholin-2-yl)methyl]-3-prop-1-en-2-ylbenzimidazol-2-one Chemical compound O=C1N(C(=C)C)C2=CC=CC=C2N1CC(OCC1)CN1CC1=CC=CC=C1 MSJFLHDHZYXJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCMQLVDPKSUFDA-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(morpholin-2-ylmethyl)benzimidazol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1N(C)C2=CC=CC=C2N1CC1CNCCO1 QCMQLVDPKSUFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPIVPMWCISGVIN-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one Chemical compound O=C1NC2=NC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 SPIVPMWCISGVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIOWIFFUGVQJPB-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-benzylmorpholin-2-yl)methyl]-5-methoxy-1-methylbenzimidazol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(OC)=CC=C2N(C)C(=O)N1CC(OCC1)CN1CC1=CC=CC=C1 BIOWIFFUGVQJPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUGPRLHZAOPVIR-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 AUGPRLHZAOPVIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYEHNKXDXBNHQQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(O)=NC2=C1 PYEHNKXDXBNHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQNIMGRMJWPMIA-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-3-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C(COCC1)CCCl NQNIMGRMJWPMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCBSMOSFCAQPAI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-phenyl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)N1C1=CC=CC=C1 UCBSMOSFCAQPAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- PIPZGJSEDRMUAW-VJDCAHTMSA-N hydron;methyl (1s,15r,18s,19r,20s)-18-hydroxy-1,3,11,12,14,15,16,17,18,19,20,21-dodecahydroyohimban-19-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 PIPZGJSEDRMUAW-VJDCAHTMSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 1
- GQDDNDAYOVNZPG-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C[C]2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3N=C21 GQDDNDAYOVNZPG-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 1
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000949 yohimbine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Předmětem vynálezu' jě způsob výroby nových derivátů morfolinu obecného vzorce I
* (1) kde
Z znamená CH nebo N,
Ý ziiaméná atom vodíku, halogenu nebo > alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, . R znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek s .1 áž 4 atomy uhlíku, alkenylový zbytek se 2 až 4 atomy uhlíku, benzylový nebo fenýloVý zbytek, a _ .
Ri znamená atom vodíku nebo benzýlóvý zbytek. ·' '
Způsob podle vynálezu se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce II
kde
Z, Y a R mají výše uvedený význam, předběžně métalóvaná činidlem, jako jé alkoholát, hydrid nebo amid alkalického' kovu, kondenzuje s 2-halogenmethyl-4-benzylmorfolinem obecného vzorce III
X znamená atom halogenu, v prostředí polárního rozpouštědla, jako je hexamethyltrlamíd kyseliny fosforečné, di190359 methylsulfoxld, dlmethylformamid, za vznl· ku Sloučeniny obecného vzorce I, kde Z, Y a R mají výše uvedený význam a Ri znamená benzylový zbytek, kterážto sloučenina se popřípadě katalyticky hydrogenuje v kyselém prostředí, například v přítomnosti paládia na aktivním uhlí v prostředí kyseliny octové, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Z, Y a R mají výše uvedený význam a Ri znamená vodík:
Příprava adičních solí těchto sloučenin s netoxlckými kyselinami se provádí o sobě známým způsobem působením minerálních nebo organických kyselin na tyto sloučeniny.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II a ÍII se získají postupy popsanými v literatuře·
Sločeniny obecného vzorce I se vyznačují výhodnými vlastnostmi, využitelnými v lékařství, zejména účinkem na centrální nervovou soustavu.
Dále uvedené příklady vynález blíže objasňují, aniž by omezovaly jeho rozsah.
Příklad 1
Hydrochlorid 4-benzyl-2- (l-methyl-l-oxo-2,3-dihydro-3-benzimidazolyl-methyl) morfolinu
a) К roztoku 14,8 g (0,1 molu) 1-methyl-2,3-dihydro-benzÍmidazol-2-onu ve 200 ml dimethylformamidu se po malých dávkách přidá 2,6 g (0,11 molu) liydridu sodíku. Směs se zahřívá po 2 hodiny při teplotě 100 °C. Pak se к reakčnímu roztoku přidá roztok 22,5 g (0,1 molu) 2-chlormethyl-4-benzyl-morfólinu v 50 ml dimethylformamldu. V zahřívání pod zpětným chladičem se pokračuje po dobu 15 hodin. Pak se roztok vlije do vody, za studená zalkalizuje a extrahuje etherem. Organická fáze se promývá vodou až do neutrální reakce, načež se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo sé odpaří za sníženého tlaku.
b) Získaný olej se vyjme etherem, načež se přidá etherický roztok chlorovodíku až po kyselou reakci. Vyloučí se hydrochlorid. Překrystalováním z lsopropanolu se získá 20 gramů hydrochloridu 4-benzyl-2-(l-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzimidazolylmethyl)-morfolinu o teplotě tání 190 °C.
Příklad 2
a) 20 g (0,05 molu): hydrochloridu 4-béiizyl-2-(l-methyr-2-oxo-2,3-dÍhydró-3-beriz-i' imidazolylmethyljmorfolinu se· rozpustí ve 200. ml kyseliny octové. Získaný-lroztok se hydrogenuje vodíkem pod tlakem za míchání při teplotě místnosti v přítomnosti paládia na aktivním uhlí.
Po absorbování teoretického množství vodíku se roztok zfiltruje, za studená zalkallzuje a extrahuje etherem. Organická; fáze se promývá vodou až do neutrální reakce, načež se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo sé odpaří za sníženého tlaku.
b) Získaný olej se vyjme etherem, a při- dá se etherický roztok chlorovodíku až do neutrální Teak.ce. Vyloučí se hydrochlorid. Překrystalováním Z ethanolu se získá 10,5 g hydrochloridu 2-(l-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzimidazolylmethyl) morfolinu o teplotě tání 215 °C.' ,
Přikládá
Hydrochlorid 4-benzyl-2- (l-benzyl-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzimidazolylmethyl)-morfoUnu
Kondenzací 0,1 molu l-benzyl-2,3-dihyďrobenzimidazol-2-onu s 0,1 molem 2-chlormethyl-4-benzylmorfollnu se postupem, popsaným v příkladu 1, získá 20 g hydrochloridu 4-benzýl-2- (l-benzyl-2-oxo-2,3-dlhydro-3-benzlmidazoly lmethyl) -morfolinu o teplotě tání 196 °C.
Příklad 4
Hydrochlorid 4-benzyl-2- (l-methyl-5-methoxy-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzímldazolylmethyí)-morfolinu
Kondenzací 0,1 molu l-methyl-5-methoxy-. -2,3-dihydro-benzimldazol-2-onu s 0,1 molem 2-chlormethyl-4-.benzyl-morfolinem postupem, popsaným v příkladu 1, se získá 18 g hydrochloridu 4-benzyl-2- (l-methyl-5-methoxy-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzimidazolylmethyl)-morfolinu o teplotě tání 175 °C.
Příklad 5
Hydrochlorid 4-benzyl-2- (l-fenyl-2-oxo-2,3-dihydroimidazo [ 4,5-b ] -3-pyridiny lmethyl) morfolinu
Kondenzací 0,1 molu l-fenyl-2,3-díhydroimldázO(4;5-b]pyridin-2-onu s 0,1 molem. 2-chlormethyl-4-benzylmorfolinu postupem, popsaným v příkladu 1 se po· překrystalování ze směsí ethylacetátu a lsopropanolu (50/25) získá 19 g hydrochloridu 4-benzyl-2- (l-fenyl-2-oxo-‘2,3-dihýdro-imidazo[4,5-b]-3-pyridlnylmethyl)morfolinu o teplotě tání 214 °C.
Hydrochlorid 2- (l-methyl-2-oxo-2,3-dlhydro-3-benzimidazolylmethyl) -morfolinu
Příklad , .6 .
Maleinan 2- (1-fenyl-2-oxo-2,3-dihydroimidazo (4,5-b ] -3-pyridiny lmethyl) -morfolinu g hydrochloridu 4-benzyl-2-(l-fenyl-2-oxo-2,3-dihydro-lmidazo[ 4,5-o ] -3-pyridí- . nylmethyl)-morfolinu se zpracuje postupem, popsaným v odstavci.a] příkladu 2.
Získaný olej se . za tepla zpracuje rozpuštěním v isopropanolu. Přidá se teplý roztok kyseliny maleinové . v isopropanolu. Pomalu se. začne vylučovat sůl. Jejím překrystalováním z isopropanolu se získá 5 g maleinanu 2- (1-fenyl·) -2-oxo-2,3-dihydro-imodazo-[ 4,5-b]-3-pyridinylmethyl)-morfolinu o ’ teplotě tání 190 °C.
Příklad 7 ' ·
4-Benzyl-2- (l-lsopropenyl*2-oxo-2,3-dihydro-3-benzimidazolylmethy 1) -morf olin
Kondenzací 0,1 molu 14sopropenyl-2,3-dlhydro-benzlmldazolu-2-onu -s 0,1 molu 2-chlormethyl-4-benžylmorfolinú postupem, popsaným v odstavci a) . příkladu 1, se po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku získá 30 g- oleje, který . postupně ztuhne. Překrystalováním ze směsi isopropyletheru a isopropanolu (250/25) se získá 26,5 g 4-benzyl-2-(l-isopropeny--2-oxo-2,3-dihydro-3-benzimidazolylmethyl)-mořfolinu o tejflotě tání 117 °C.
Příklad 8
2-(,l-Is o propyl-2-oxo-2,3-dihydro-3-benz- . imidazolylmethýl) morf olin g 4-benzyl-2-l-(Isopropeny--2-oxo-2,3-d'ihy dг o-3-bbnzimldazoly ymethy 1) -morfolinu se zpracuje postupem, popsaným v odstavci a) příkladu 2. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá čirý olej, který pomalu vykrystaiuje. překrystalováním z. isopropyletheru še získá 14 . g· ' 2-(l-isopro'pyI-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzlmidazolylmethyl)-morfolinu o teplotě tání 95 °C.
Příklad 9
Hydrochlorid 4-benzyl-2- (l-fenyl-6-chlor-2-oxo-^·^,íЗ--^il^h^l^I^i^--^--^ε^t^2^ir^iil£^2^€^ll^ll^ε^tl^l^l) -morfolinu
Kondenzací 0,1 -molu l-fenyl-6-chlor-2,3-dihydro-benzimidazol-2-onu s 0,1 molem 2-chlormethyl-4-benzylmorf olinu postupem, popsaným v příkladu 1 se po promytí acetonem za tepla získá 28 g hydrochloridu 4-benzyl-2- (l-fenyl-6-chlor-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzimidazolylmethyl) morfolinu o teplotě tání 185 °C. .
Příklad 10 ·
Maleinan 2- (llfenyl-6-chlor-2-oxo-2,3ldihydl ro-3-benzimidazolylmethyl) morfolinu
g. hydrochloridu 4-benzýi-2- (1-feiiyl-6chlor-2-oxo-2,3-dihydi'o-3-benzimidazolyl- methyl)-morfolinu se zpracuje postupem, popsaným . v odstavci á) příkladu 2.
Po odpaření rozpouštědla za' sníženého tlaků se získá 20 g oltjovitéhO produktu, který se za tepla rozpustí v isoplopylalkoholu. K roztoku se přidá teplý roztok kyseliny maleinové v' isopropanolu. Pomalu se vyloučí sůl. Získá se 19 g maleinanu 2-(llfenyl·бlChlor-2-Όxo-2,3-cdlhydro-3lbenzimidazolylmethyl)lmolfolinu o teplotě tání 234 °C. ,
Příklad 11 ’
4-Benzyl-2- (1-f enyl-2-oxo-2,3-dihydřo-3lbtnžimidazolylmethyl) morf olin
Kondenzací 0,1 molu l^-fer^y^]^-2,3-dihydrotnzimldazol-2-onu s 0,1 molu 2-chlolmel thyl-4-benzylmorfolínu postupem, popsaným v odstavci a) příkladu 1, se po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku získá tuhý bleděrůžový produkt o teplotě tání kolem 90 °C, který se bez dalšího čištění použije v dalším stupni.
Příklad 12
Maleinan 2-(l-feny--2-oxo-2,3-dihydlo-3-benziinidazolylmethyl) morfolinu g 4-benzyl-2-(l-feny--2-oxo-2,3-dihydrc>-3--enzimidazolylmethyl) morfolinu se zpracuje postupem, popsaným v odstavcíia) příkladu 2. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 15 g olejovitého produktu, který se za tepla rozpustí v išopropylalkoholu. K roztoku se přidá teplý roztok kyseliny maleinové v isopropanolu. Pomalu se začne vylučovat sůl. Tím se získá
16,5 g maleinanu 2l(l-fenyl-2-oxo-2,3-dihydlo-3-benzímidazolylmethylj morfolinu o teplotě tání 200 °C.
Farmakologická účinnost derivátů morfolinu, připravených způsobem podle vynálezu, je doložena dále uvedenými výsledky.
I — Metoda
Skupinám deseti myších samečků EOPS, o hmotnosti 18 až 2Ó g (Elevage Iffa Credo) se orálně aplikují zkoumané sloučeniny. Půlhodiny po aplikaci se pokusným zvířatům subkutánně vstříkne 30 mg/kg hydlochlorldu yohimbinu. Mortalita se stanoví 24 hodiny po injekci yohimbinu. Zkoumané produkty se aplikují ve vodném ' roztoku v množství 0,5 mi na 20 g tělesné hmotnosti.
Jako srovnávací látky se použije imípraminu. . ,
II — Výsledky ' . ·
V níže uvedené’ tabúlce je uveden (v pro-
В 3 59 centech] počet zvířat, uhynulých po. 24 hodinách.
Z výsledků provedených farmakologických zkoušek vyplývá, že sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, se vyznačují protldepresivní účinností. U lidí je možno tyto sloučeniny .podávat v pilulkách obsahujících 50 mg účinné látky;, denní .dávka činí 50 až 150 mg. . ,
Ϊ9Β359
I cd
Ά
Λ příkladě. Imipramin co oo
CM o co o co
O‘O
CM in CM rH
CD CD r4 in
CM .O
CM o CM o CM o
o co oo o co o o rt< O
O Q O CD oo O rH o o CO co il
CO. CM rH CO co co CM ,19 8 359
Claims (5)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob výroby nových derivátů morfollnu obecného vzorce I po předcházejícím metalování kohdenzuje s
- 2-halogenmethyl-4-benzyl-morfolinem obecného vzorce III kdeZ znamená CH nebo N,Y znamená atom vodíku, halogenu nebo alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylový zbytek s 1 až 4 atomý uhlíku,R znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylový zbytek se 2 až 4 atomy uhlíku, benžylový nebo fenylový zbytek, aRi znamená atom vodíku nebo benžylový zbytek, jakož i jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s netoxickýml kyselinami vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II kdeY, Z a R mají výše uvedený význam, kdeX znamená atom halogenu, v prostředí polárního rozpouštědla za vzniku derivátu morfolinu obecného vzorce I, kde Z, Y a R mají výše uvedený význam a Ri znamená benžylový zbytek, kterážto sloučenina se popřípadě katalyticky hydrogenuje v kyselém prostředí za vzniku derivátu morfolinu obecného vzorce I, kde Z, Y a R mají výše uvedený .význam a Ri znamená vodík.2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako 2-halogenmethyl-4-benzylmorfollnu se použije 2-chlormethyl-4-benzylmorfolinu.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije polárního rozpouštědla ze skúpiny, zahrnující hexamethyltrlamid kyseliny fosforečné, dimethylsulfoxld a dímethylformamid.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že Jako metalačního činidla se použije alkoholátu, hydridu nebo amidu alkalického kovu.
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se hydrogenace provádí vodíkem za tlaku v přítomnosti paládia naneseného na aktivním uhlí v prostředí kyseliny octové.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB16235/76A GB1550656A (en) | 1976-04-22 | 1976-04-22 | Morpholine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS196359B2 true CS196359B2 (en) | 1980-03-31 |
Family
ID=10073639
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS772663A CS196359B2 (en) | 1976-04-22 | 1977-04-21 | Process for preparing new derivatives of morpholine |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4122175A (cs) |
| JP (1) | JPS52151179A (cs) |
| AR (1) | AR214314A1 (cs) |
| AT (1) | AT347961B (cs) |
| AU (1) | AU507294B2 (cs) |
| BE (1) | BE853782A (cs) |
| CA (1) | CA1072555A (cs) |
| CH (1) | CH599204A5 (cs) |
| CS (1) | CS196359B2 (cs) |
| DD (1) | DD129910A5 (cs) |
| DE (1) | DE2717439A1 (cs) |
| DK (1) | DK145301C (cs) |
| ES (1) | ES457996A1 (cs) |
| FR (1) | FR2348923A1 (cs) |
| GB (1) | GB1550656A (cs) |
| GR (1) | GR61359B (cs) |
| HU (1) | HU172654B (cs) |
| NL (1) | NL7704279A (cs) |
| NO (1) | NO145840C (cs) |
| PT (1) | PT66443B (cs) |
| SE (1) | SE7704584L (cs) |
| SU (1) | SU686617A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA772394B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9324018D0 (en) * | 1993-11-23 | 1994-01-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
-
1976
- 1976-04-22 GB GB16235/76A patent/GB1550656A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-04-13 GR GR53210A patent/GR61359B/el unknown
- 1977-04-15 PT PT66443A patent/PT66443B/pt unknown
- 1977-04-19 NL NL7704279A patent/NL7704279A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-04-19 FR FR7711749A patent/FR2348923A1/fr active Granted
- 1977-04-19 AR AR267266A patent/AR214314A1/es active
- 1977-04-19 NO NO771346A patent/NO145840C/no unknown
- 1977-04-20 ES ES457996A patent/ES457996A1/es not_active Expired
- 1977-04-20 CH CH488177A patent/CH599204A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-04-20 DD DD7700198510A patent/DD129910A5/xx unknown
- 1977-04-20 DE DE19772717439 patent/DE2717439A1/de not_active Withdrawn
- 1977-04-20 ZA ZA00772394A patent/ZA772394B/xx unknown
- 1977-04-21 DK DK175077A patent/DK145301C/da active
- 1977-04-21 BE BE2055847A patent/BE853782A/xx unknown
- 1977-04-21 AT AT277777A patent/AT347961B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-04-21 AU AU24485/77A patent/AU507294B2/en not_active Expired
- 1977-04-21 SE SE7704584A patent/SE7704584L/ unknown
- 1977-04-21 US US05/789,674 patent/US4122175A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-04-21 CS CS772663A patent/CS196359B2/cs unknown
- 1977-04-21 JP JP4633377A patent/JPS52151179A/ja active Pending
- 1977-04-22 HU HU77HE734A patent/HU172654B/hu unknown
- 1977-04-22 SU SU772475095A patent/SU686617A3/ru active
- 1977-04-22 CA CA276,779A patent/CA1072555A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL7704279A (nl) | 1977-10-25 |
| BE853782A (fr) | 1977-10-21 |
| PT66443A (fr) | 1977-05-01 |
| CA1072555A (en) | 1980-02-26 |
| CH599204A5 (cs) | 1978-05-12 |
| DK145301C (da) | 1983-04-25 |
| GR61359B (en) | 1978-10-26 |
| NO145840C (no) | 1982-06-09 |
| SE7704584L (sv) | 1977-10-23 |
| DE2717439A1 (de) | 1977-11-03 |
| JPS52151179A (en) | 1977-12-15 |
| HU172654B (en) | 1977-11-28 |
| DD129910A5 (de) | 1978-02-15 |
| DK175077A (da) | 1977-10-23 |
| DK145301B (da) | 1982-10-25 |
| ZA772394B (en) | 1978-03-29 |
| AU507294B2 (en) | 1980-02-07 |
| ATA277777A (de) | 1978-06-15 |
| ES457996A1 (es) | 1978-02-01 |
| FR2348923A1 (fr) | 1977-11-18 |
| AU2448577A (en) | 1978-10-26 |
| GB1550656A (en) | 1979-08-15 |
| AR214314A1 (es) | 1979-05-31 |
| AT347961B (de) | 1979-01-25 |
| FR2348923B1 (cs) | 1980-03-14 |
| NO771346L (no) | 1977-10-25 |
| NO145840B (no) | 1982-03-01 |
| PT66443B (fr) | 1978-09-22 |
| SU686617A3 (ru) | 1979-09-15 |
| US4122175A (en) | 1978-10-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK174161B1 (da) | Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
| DE69221059T2 (de) | Indolderivate und antiulcerose Zubereitungen | |
| US4430343A (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| US3466287A (en) | 1-((3-indolyl)-lower-alkyl)-4-substituted piperazines | |
| IE55156B1 (en) | Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines | |
| IL27956A (en) | History of pyridoindole and process for their production | |
| AU2012234230A1 (en) | Compounds for treatment of metabolic syndrome | |
| FI66868C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av imidazo(1,2-a)kinoxalinmetanoler anvaendbara saosom laekemedel | |
| JPS6230780A (ja) | １，７−ナフチリジン誘導体及びこれを含有する薬剤 | |
| DK152756B (da) | Imidazokinolinderivat til anvendelse som antireproduktionsmiddel | |
| US3983239A (en) | Hexahydro-γ-carboline derivatives and their salts | |
| US3579524A (en) | 2-aminoalkyl derivatives of phthalimidines | |
| IL32889A (en) | Pyrido(4,3-b)indole derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB1569251A (en) | Pyridobenzodiazepines | |
| EP0681583B1 (en) | Tricyclic heterocyclic compounds as 5-ht4 receptor antagonists | |
| NO327549B1 (no) | Benzo[G]kinolinderivater for behandling av glaukom og myopi | |
| GB1567313A (en) | 2,3-dihydro-3-hydroxy-1h-benz-(de)isoquinolin-1-one derivatives | |
| CS196359B2 (en) | Process for preparing new derivatives of morpholine | |
| US3629266A (en) | (phenyl piperidino alkyl)3 4-dihydrocarbostyrils | |
| JPS6119625B2 (cs) | ||
| CA1207774A (en) | 1-phenylindazol-3-one compounds, a method of preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| JP2726999B2 (ja) | イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| US3501484A (en) | Certain substituted 3 - (2-indolyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridines and derivatives thereof | |
| PL132131B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 1,2,4-oxadiazolin-5-one | |
| JPS6344749B2 (cs) |