CS195856B1

CS195856B1 - Nové antineoplasticky účinné deriváty kyseliny β-4-pentoxybenzoylakryInvé a způsoby jejich výroby

Info

Publication number: CS195856B1
Application number: CS51876A
Authority: CS
Inventors: Viktor Zikan; Hana Vesela; Miroslav Semonsky
Original assignee: Viktor Zikan; Hana Vesela; Miroslav Semonsky
Priority date: 1976-01-27
Filing date: 1976-01-27
Publication date: 1980-02-29

Description

Vynález se týká nových antineoplasticky účinných derivátů kyseliny /3-4-pentoxybenzoylakrylové obecného vzorce I

C_SH ₇ Ο-ΛΑ-COCX = CYCOOR “ (I 1 v němž substitnonty X a Y, které Jsou různé, značí buď atom bromu, nebo atom vodíku, a to ve vzájemné poloze trans nebo cis a R značí ethylskupinu nebo atom vodíku, a způsobů jejich výroby. Uvedené látky jsou potenciálními cytostatiky, tlumí růst experimentálních nádorů u myší a krys, resp. prodlužují dobu přežití zvířat s experimentálními nádory ve srovnání s neléčenými kontrolami. Tak například ethylester kyseliny jS-4-pentoxybenzoyl-a-bromakrylové (směs trans- a cis-isomerů), podávaný myším kmene H s nádorem S 180, v denní dávce 100 mg/kg per os, po dobu 10 dnů, počítáno 3. dnem po transplantaci nádoru, tlumil jeho růst o 30 %. U krys kmene Wistar s ascitickým Yoshidovým nádorem vedla aplikace ethylesteru kyseliny jS-4-pentoxybenzoyl-a-bromakryloivé (směs trans- a cis-isomerů) v dávce 100 mg/kg a příslušné trans-kyseliny v dávce 200 mg/kg, v obou prípa2 dech denně per os po dobu 8 dnů, začínaje

2. dnem po implantaci nádoru, k prodloužení doby života léčených zvířat o> 34 %.

Podle vynálezu se nové deriváty obecného vzorce I mohou připravovat několika cestami. Například derivát obecného vzorce I, ve kterém X značí atom bromu, Y atom vodíku a R ethylskupinu, lze získat tak, že se kondenzuje ethylester kyseliny glyoxylové s trif enyl (4-pentoxybenzoyl )fosforanem, v prostředí netečného organického rozpouštědla typu aromatického uhlovodíku, například benzenu, při teplotě bodu varu reakční směsi. Vzniklý ethylester kyseliny /3-4-pentoxybenzoyl-j3-bromakrylové, který je směsí asi 70 až 75 % trans- a 25 až 30 % cis-isomerů, se z reakční směsi získá chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím benzenu jako elučního činidla. Výchozí trifenyl{4-pentoxybenzoyl)brommethylenfoisforan se získá ze známého 4-pentoxyacetofenonu (E. Profft, Arzneimitt.-Fortsch 8, 269 1958) přes «-bromderivát, který reakcí s trifenylfosfinem poskytuje trif enyl (4-pentoxybenzoyl) methylf osf oniumbromid, resp. trifenyl-(4-pentoxybenzoyljmethylenfosforan a ten bromací žádanou látku.

Zmýdelněním získaného ethylesteru kyseliny /M-pentoxybenzoyhjS-bromakrylové, vý195856 hodně varem se směsí kyseliny octové a zředěné kyseliny sírové, se získá energeticky stabilnější kyselina cis-/3-4-pentoxybenzoyl-/3-bromakrylová, která je totožná s toutéž látkou, získanou jiným, již dříve popsaným způsobem (M. Semonský se sp., Pharmazie 26, 286, 1971] z χ-4-pentoxyfenyl-a,/3-dibrom-A-a,/3-krotonlaktonu.

Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X značí atom vodíku, Y atom bromu a R etihylskupinu, se podle vynálezu připravuje tak, že se známý 4-pentoxyfenylglyoxal (H. Sdhubert se sp., J. Praikt. Chem. 33, 265,

1966] kondenzuje se známým trifenylkarbethoxyhrommethylenfosforanem (B. B. Denney, T. S. Ross, J. Org. Chem. 27, 298, 1962], v prostředí netečného organického rozpouštědla, typu aromatického uhlovodíku, například benzenu, při teplotě bodu varu reakční směsi. Běžným zpracováním reakční směsi, výhodně chromatografíí na sloupci silikagelu, s použitím benzenu jako elučního činidla, se získá žádaný ethylester kyseliny /3-4-pentoxybenzoyl-a-bromakrylové, který je směsí asi 79 % trans- a 21 % cis-isomeru.

Zmýdelněním tohoto esteru, s výhodou opět varem se směsí kyseliny octové se zředěnou kyselinou sírovou, se získá příslušná trans-j3-4-pentoxybenzoyl-a-bromakrylová kyselina (vzorec I, X = Η, Y = Br, R = = H).

Další podrobnosti způsobů podle vynálezu vyplývají z příkladů provedení.

Příklad 1

Ethylester kyseliny /3-4-pentoxybenzoyl-/3-bromakrylové (směs 70 až 75 % trans- a 25 až 30 % cis-isomeru)

K roztoku 4 g (0,0073 mol] trifenyl (4-pentoxybenzoyl jbrommethylenfosf oránu ve 100 ml benzenu se přidá roztok 0,75 g (0,0073 mol) ethylesteru kyseliny glyoxylové ve 30 ml benzenu a směs se vaří 4 hodiny v atmosféře dusíku. Po stání přes noc se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a odparek (5,26 g) se rozdělí chromatografíí na sloupci silikagelu (80 g), za užití benzenu jako elučního činidla. Zpracováním spojených předních frakcí se získá 2,44 g produktu (90 %) s n_D ²⁰ = 1,5550, který je směsí asi 70 až 75 % trans- a 25 až 30 % cis: H,Br-isomeru.

Výchozí triíenyl (4-pentoxybenzoyl) br ommethylenfosřoran se připraví takto:

K roztoku 75 g (0,36 mol) 4-pentoxyacetofenonu ve směsi 90 ml dioxanu a 140 ml etheru se přikape za míchání při teplotě 20 °C 58,2 g (0,36 ml) bromu a reakční směs se míchá 45 minut. Pak se přidá 90 ml etheru a 90 ml vody, směs se protřepe a organická vrstva se oddělí. Po vysušení síranem sodným se rozpouštědla oddestilují za sníženého tlaku a odparek se překrystaluje z cyklohexanu. Získá se 35,1 g 4-pentoxy-á>-bromacetofenonu s t. t. 33 °C.

K roztoku 31 g (0,109 mol) předešlé látky ve 165 ml benzenu se při teplotě 20 °C přilije roztok 29 g (0,11 mol] trifenylfosfinu ve 100 ml benzenu. Reakční směs se míchá 5 minut a pak nechá stát 3 hodiny při 0 °C. Vyloučený trifenyl (4-pentoxybenzoyl)methylfosfoniumbromid se odsaje, výtěžek

35,4 g (60 %), t. t. 70 až 72 °C, po krystalizaci z vodného methanolu je t. t. 87 až 89 st. Celsia.

K suspenzsi 10 g (0,0183 mol) této látky ve 25 ml ethanolu se během 10 minut, za míchání při teplotě 20 °C, přikape roztok 0,64 g (0,028 g) sodíku ve 25 ml ethanolu. K reakční směsi se pak za míchání přikape 150 ml chloroformu, míchá se ještě 10 minut, vyloučený bromid sodný se odsaje a filtrát odpaří za sníženého tlaku. Odparek (8,5 g, 100 %] surového trifenyl(4-pentoxybenzoyljmethylenfosforánu poskytne krystalizací z ethylacetátu 6 g produktu s t. t. 178 až 180 °C.

Roztok 9,32 g (0,02 mol) získané sloučeniny v 60 ml dichlormethanu se ochladí na —70 °C a při této teplotě se k němu za míchání během 10 minut přikape 3,34 g (0,021 mol) bromu ve 20 ml tetrachíormethanu. Směs se míchá ještě 10 minut za chlazení, potom 1 hodinu při teplotě místnosti. Po oddestilování rozpouštědel za sníženého tlaku se odparek (14 g) rozpustí za míchání při 20 °C v 50 ml směsi acetonu s vodou (4:3), zalkalizuje se 1 M NaOH na fenolftaleín, zředí 50 ml vody a odstaví při 0 °C přes noc. Vyloučený surový trifenyl(4-pentoxybenzyol jbrommethylenfosf orán se odsaje (9,3 g, 85 «/o, t. t. 120 až 122 °C) a překrystaluje z vodného acetonu, t. t. 122 až 124 °C.

Příklad 2

Kyselina cis-(3-4-pentoxybenzoyl-/J-bromakrylová

Směs 2 g (0,0054 mol) ethylesteru kyseliny j3-pentoxybenzoyl-f3-bromakrylové (směs trans- a cis-isomerůj, 35 ml ledové kyseliny octové a 10 ml 33% kyseliny sírové se vaří 1 hodinu. Po ochlazení se reakční směs zředí 200 ml vody a vytřepe 5x po* 100 ml etheru. Spojené etherické výtřepky se protřepou 2x s 30 ml vody, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek (1,8 g), 97%, t. t. 90 až 95 °C) krystalizací z cyklohexanu poskytne produkt s t. t. 102 až 104 °C.

Příklad 3

Ethylester kyseliny j3-4-pentoxybenzoyl-a-bromakrylové (směs asi 79 % trans- a 21 proč. cis-isomeru)

K roztoku 10,1 g (0,042 mol) monohydrátu 4-pentoxyfenylglyoxalu ve 200 ml benzenu se přidá roztok 18 g (0,042 mol) trifenylkarbethoxybrommetíhylenfosforanu ve 400 ml benzenu a reakční směs se vaří 4 hodiny v atmosféře dusíku. Po 24 hodinách ©tání 20 °G se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a odparek (28 g) se rozdělí chromatografií na sloupci silikagelu (80 g), za použití benzenu jako elučního činidla. Zpracováním jednotných čelních frakcí se získá 15 g (96,4 °/o) produktu o n_D ²⁰ = 1,5555, který je směsi asi 79 % transa 21 % cis-isomeru.

Příklad 4

Kyselina trans-/3-4-pentoxybenzoyl-a-bromakrylová

Směs 2 g (0,0054 mol) ethylesteru kyseliny /3-4-pentoxybenzoyl-a-bromakrylové (z předešlého příkladu), 35 ml ledové kyseliny octové a 10 ml 33% kyseliny sírové se 1 hodinu mírně vaří. Po ochlazení se reakční směs zředí 200 ml vody a vytřepává 5x po 1OO ml etheru. Spojené ettoerické podíly se protřepou 2x s 30 ml vody, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek (1,88 g, 98 %) s b. t. 85 až 86 °C poskytne krystalizací z cyklohexanu produkt s t. t. 87 až 89 °C, který je jednotným trans: H,Br-isomerem.

Claims

1. Nové antineoplasticky účinné deriváty kyseliny /2-4-pentoxybenzoylakrylové obecného vzorce I ch o cocx=cycoor ⁵ 11 \—./ _(l} v němž substituenty X a Y, které jsou různé, značí buď atom bromu, nebo atom vodíku, a to ve vzájemné poloze trans nebo cis a R značí ethylskupinu nebo atom vodíku.

2. Způsob výroby nových antineoplasticky účinných derivátů kyseliny /3-4-pento'xybenzoylakrylové obecného vzorce I, ve kterém X značí atom bromu, Y atom vodíku a R ethylskupinu, podle bodu 1, vyznačující se tím, že se kondenzuje ethylester kyseliny glyoxyloivé s trifenyl(4-pentoxybenzoyl)bromimethylenfosforanem, v prostředí netečného organického rozpouštědla typu aromaynAlezu tického uhlovodíku, například benzenu, při teplotě bodu varu reakční směsi.

3. Způsob výroby nových antineoplasticky účinných derivátů kyseliny /2-4-pentoxybenzoylakrylové obecného vzorce I, ve kterém X značí atom vodíku, Y atom bromu a R ethylskupinu podle bodu 1, vyznačující se tím, že se kondenzuje 4-pentoxyfenylglyoxal s trifenylkarbethoixybrommethylenfosforanem, v prostředí netečného organického rozpouštědla typu aromatického uhlovodíku, například benzenu, při teplotě bodu varu reakční směsi.

4. Způsob výroby nových antineoplasticky účinných derivátů kyseliny /3-4-pentoxybenzoylakrylové obecného vzorce I, ve kterém X značí atom vodíku, Y atom bromu a R atom vodíku, podle bodu 1, vyznačující se tím, že se derivát kyseliny /3-4-;pentoxybenzoylakrylové obecného vzorce I, ve kterém X značí atom vodíku, Y atom bromu R ethylskupinu, zmýdelní, s výhodou směsi kyseliny octové se zředěnou kyselinou sírovou, například v koncentraci 20 až 35 %.

Severografia, n. p., závod 7, Most