CN221131706U - 一种在线连续浓缩洗滤系统 - Google Patents

Abstract

本申请提供一种在线连续浓缩洗滤系统，其包括：具有至少一个进口管路，一个进口泵，一个进口压力计，一个进口流量计，一个排放口；具有一个回流管路，一个回流压力计，一个回流压力调节阀；一个过滤组件，包括多个切向流过滤膜，一个进口端板，一个回流端板，多个中间端板，所述中间端板具有透过液出口管口；具有多个透过液出口管路，每个透过液出口管路具有一个透过流量计和一个透过液泵；通过使用透过液泵调节滤速，可以分别控制每一级膜的上下游流动工况，从而可以适用于生产参数有变动的生产应用。

Description

一种在线连续浓缩洗滤系统

技术领域

本说明书涉及生物制药下游纯化膜分离技术领域，具体涉及一种用于下游纯化工艺中在线连续浓缩或连续洗滤系统。

背景技术

超滤(UF)和微滤(MF)膜已成为生物分子制造过程中分离和纯化的关键。生物分子制造，通常采用一个或多个使用过滤的步骤。这些膜分离的特点在于高分离能力和简单性，只需要在进料和渗透液之间施加压差。这种将样品分成两个馏分的简单可靠的一级过滤使膜分离成为一种有价值的分离和纯化方法。

在一类膜分离中，分离的目的通常是去除小分子的溶质，浓缩溶液，从而保留膜前物质。在另一类膜分离中，目标通常是去除较大的污染物，收获膜后的透过物。在微滤中，保留的物质通常是颗粒，细胞器，细菌或其他微生物，而渗透的物种是蛋白质，胶体，肽，小分子和离子。在超滤中，保留的物质通常是蛋白质等大分子，而渗透的物质是肽，离子等小分子。

由于许多膜分离需要达到高浓度或高的溶液置换率，因此截留物通常会再循环回罐的入口进行进一步处理；此外，这些系统以间歇模式运行，导致不良影响，包括使进料溶液长时间(通常是几个小时)的加工条件下，溶液温度升高，大量泡沫导致高剪切力，药物分子聚集，等等。为了处理一些剪切敏感的、易分解的药物分子，利用串联切向流过滤膜的方式形成了变流道截面的单向流多级过滤模块，以减少处理时间。由于使用的是和间歇模式同样的切向流过滤膜，为了能在短时间内达到浓缩或洗滤的目标，相比于间歇式批次切向流过滤，连续流过滤实际处理效果是使料液处于更高的过膜压力下从而有更高的滤速以便在短短几级膜过滤后就达到需要的工艺目标。这类处理方式通常需要有固定的进料流速或压力，通过料液流经特定的膜组合流道形成的物料在特定流道内的流动特性，从而保持膜上游基本固定的流动工况，如切向流速和过膜压力，进而维持基本固定的滤速以保证完成工艺处理任务；然而，在工艺工况变化的情况下，如因为料液隔夜存放导致一些物理属性的变化，如粘度的变化，或处理量的变化，从而在过滤时，同样的进料流量下滤速、过膜压力等可能存在变化，从而导致无法在现有的多级膜组合的配置下完成工艺处理任务，需要重新通过小试试验摸索膜的合理多级组合以及进料压力等操作条件。

因此，需要开发一种新的连续浓缩洗滤系统，能够根据料液属性的变化、处理量的变化甚至产品种类的变化，具有可调整工艺处理参数的空间，使得每一级都可以调整到适合的工况下，而不是相互间影响，从而当料液属性变化、处理量变化或产品种类变化时，同样的系统能支持生产需求。

发明内容

为了解决背景技术中提出的问题，本说明书实施例提供一种在线连续浓缩洗滤系统，用于生物制药下游纯化工艺中的药物纯化膜分离，其包括：具有至少一个进口管路，由于过滤膜使用的是现有的切向流过滤膜，所以切向流过滤膜工艺中使用到的进料液都适用于本系统，如各种缓冲液，清洗液，注射水，等等，这些进料通过阀门切换使用；进口管路还包括：一个进口泵用于提供整个过滤的流量，一个进口压力计，一个进口流量计，一个排放口；具有一个回流管路，一个回流压力计，一个回流压力调节阀；一个过滤组件，包括多个切向流过滤膜，一个进口端板用于进料液的分配，一个回流端板用于回流液的分配，多个中间端板用于联通上下两级膜组及洗滤液进口，所述中间端板具有透过液出口管口；具有多个透过液出口管路，每个透过液出口管路具有一个透过流量计和一个透过液泵，通过透过液泵和透过流量计连锁控制滤速，在透过滤速可控的情况下，膜上游的工况即切向流也基本是可控的了。

优选的，用于连续洗滤时，所述中间端板还具有洗滤液进口管口，进口管口用于给每级过滤膜添加洗滤液。

优选的，用于连续洗滤时，所述中间端板的洗滤液进口管口的供液管路共用所述透过液泵，这样可以保证补料速度和滤速是一致的，从而从上一级膜流到下一级膜的切向流是恒定的。

优选的，用于连续洗滤时，还可以包括硅胶导流垫片，使用硅胶导流垫片可以根据试验结果来构建更长的流道。

优选的，用于连续洗滤时，使用双泵头蠕动泵作为透过液泵，双泵头蠕动泵可以保证每一级的洗滤液进料和滤出量一致。

优选的，进口端板、回流端板和中间端板的两端具有双凹形定位槽，这样同一块端板通过旋转或翻转可以匹配膜包的结构以用于不同的位置。

优选的，所述中间端板具有一个回流孔和一个透过孔，所述回流孔形成通孔连接两侧的切向流过滤膜的回流端，所述透过孔一端封闭，另一端通切向流过滤膜的透过端，从而使得每一级的透过液分别可控出料。

优选的，通过多个中间端板与多个切向流过滤膜的组合可以形成工艺所需要的流体过滤通道，该方式可以在现场快速搭建所需的过滤流道长度。

优选的，所述硅胶导流垫片具有一个连接回流液的回流通孔，两个连接透过液的透过通孔，通过回流通孔可以延长膜上游侧的流道长度。

与现有技术相比，本说明书实施例采用的上述至少一个技术方案能够达到的有益效果至少包括：

通过调整滤速和进口流量或进口压力等工艺参数，可控的控制每一级的滤速，从而保持每一级膜上游的切向流恒定也即膜上游的流动工况恒定或在适度的范围内，当料液属性变化、处理量变化或产品种类变化时，同样的系统能支持生产需求。通过上述单向流连续过滤系统有利于保持大分子生物药品活性和结构，提高药物生产的收率和药效。

附图说明

为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。

图1示出了根据本发明的在线连续浓缩工艺方案；

图2示出了根据本发明的在线连续洗滤工艺方案；

图3显示了一种根据本发明的在线连续浓缩的过滤组件组合方式；

图4显示了根据本发明的在线连续浓缩过滤组件的中间端板结构；

图5显示了根据本发明的在线连续浓缩过滤组件的进口端板的结构；

图6显示了一种根据本发明的在线连续洗滤过滤组件组合方式；

图7显示了另一种根据本发明的在线连续洗滤过滤组件的组合方式；

图8显示了根据本发明的在线连续洗滤过滤组件的中间端板结构；

图9显示了根据本发明的在线连续洗滤过滤组件的硅胶导流垫片结构；

具体实施方式

下面结合附图对本申请实施例进行详细描述。

以下通过特定的具体实例说明本申请的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本申请的其他优点与功效。显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。本申请还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本申请的精神下进行各种修饰或改变。需说明的是，在不冲突的情况下，以下实施例及实施例中的特征可以相互组合。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。

要说明的是，下文描述在所附权利要求书的范围内的实施例的各种方面。应显而易见，本文中所描述的方面可体现于广泛多种形式中，且本文中所描述的任何特定结构及/或功能仅为说明性的。基于本申请，所属领域的技术人员应了解，本文中所描述的一个方面可与任何其它方面独立地实施，且可以各种方式组合这些方面中的两者或两者以上。举例来说，可使用本文中所阐述的任何数目和方面来实施设备及/或实践方法。另外，可使用除了本文中所阐述的方面中的一或多者之外的其它结构及/或功能性实施此设备及/或实践此方法。

还需要说明的是，以下实施例中所提供的图示仅以示意方式说明本申请的基本构想，图式中仅显示与本申请中有关的组件而非按照实际实施时的组件数目、形状及尺寸绘制，其实际实施时各组件的型态、数量及比例可为一种随意的改变，且其组件布局型态也可能更为复杂。

另外，在以下描述中，提供具体细节是为了便于透彻理解实例。然而，所属领域的技术人员将理解，可在没有这些特定细节的情况下实践所述方面。

目前，在制药和生物技术行业，用于基因治疗等药物分子剪切敏感、易分解，通常需要使用连续流过滤的方式以减少生产处理时间，当前生物制药下游连续纯化的设备配置上主要存在着以下的问题：

现有的处理模式需要和产品物性深度关联，通过过滤组件和物料在过滤组件上形成的和组合流道相关的流动特性共同决定生产工况，每一级之间相互影响；当产品处理量发生变化、产品物性发生变化时，现有系统不能在原有过滤组件上保持原有的流动工况，从而不能支持生产需求，需要重新进行试验摸索对应的过滤组件。

发明人经过了广泛和深入的试验，提供了一种用于药物分子剪切敏感等生物制药下游连续纯化的在线连续浓缩洗滤系统，通过每级可调节的操作参数，提高了系统可操作、可适用范围。

本发明解决的技术问题，为基因治疗等高价值易破坏、易分解的生物药下游连续纯化生产提供了可选系统，提高了应对批量变化、物性变化导致不同工况的适用性。

更具体的，本发明采用的解决方案包括：通过采用透过液泵和透过液流量计连锁控制每级透过液量，使得膜上游每一级的切向流流动工况单独可控、不相互影响，使得每级的滤速和过滤组件的流道组合特点脱离关系，从而提高了系统运行的可调节性能。

以下结合附图，说明本申请各实施例提供的技术方案。

图1给出了连续浓缩的方案，包括了多个进料口，每个进料口通过阀门XV401,XV703,XV704,XV705进行切换供料；包括了进料泵PU101,进料泵可以采用多种形式，如隔膜泵，转子泵；包括了进料压力计PT101,进料流量计FIT201,用于控制进料流量和进料压力，XV702作为系统的最低点排放口用于系统的最终排放干净；过滤组件包括了下端板1，多个切向流过滤膜2，中间端板3，上端板4；多个透过液管路，每条透过液管路上分别包含了蠕动泵(PU301，PU302，PU303，PU304，PU305，PU306)，流量计(FIT301，FIT302，FIT303，FIT304，FIT305，FIT306),多个透过液管路合并流出系统；回流管路包括了回流端压力计PT201,回流压力调节阀XV205。

图2给出了连续洗滤的方案，包括了多个进料口，每个进料口通过阀门XV401,XV703,XV704,XV705进行切换供料；包括了进料泵PU101,进料泵可以采用多种形式，如隔膜泵，转子泵；包括了进料压力计PT101,进料流量计FIT201,用于控制进料流量和进料压力，XV702作为系统的最低点排放口用于系统的最终排放干净；过滤组件包括了下端板1，多个切向流过滤膜2，中间端板3，上端板4；多个透过液管路，每条透过液管路上分别包含了蠕动泵(PU301，PU302，PU303，PU304，PU305，PU306)，流量计(FIT301，FIT302，FIT303，FIT304，FIT305，FIT306),多个透过液管路合并流出系统；每个中间端板具有洗滤液进料口5，以及洗滤液进料管路6，每个洗滤液进料管路共用同一级的透过液泵，所有洗滤液进料管路汇集成一条总的进口管线；回流管路包括了回流端压力计PT201,回流压力调节阀XV205。

图3是一种连续浓缩的过滤组件组合方式，下端板11为进料端板，具有物料入口12，透过液出口10，连接切向流过滤膜回流端的回流孔14，连接切向流过滤膜透过端的透过孔13，切向流过滤膜15、16、17、25、26、27、35、36、45、46、55、65；中间端板20、30、40、50、60，每块中间端板两端具有双凹形定位槽21，具有联通前后两级切向流过滤膜回流端的回流孔22，具有每一级透过液出口23、31、41、51、61；上端板70具有回流口72，透过液口71。所有端板可以采用符合要求的塑料材质制造。

图4是连续浓缩系统过滤组件中间端板的详图，中间板20具有联通两侧的回流孔22，具有联通一侧的透过孔29，透过孔29的另外一侧封闭，透过液出口23，通过孔29连接透过液出口23，具有定位双凹形定位槽21，凹槽21在中间板旋转或翻转使用是仍能定位在夹具螺杆上。

图5是连续浓缩洗滤系统过滤组件的进口端板10，具有联通切向流过滤膜回流端的回流孔14，孔14另一端封闭；具有联通切向流过滤膜透过端的透过孔13，孔13另一端封闭；孔14连接进料口12，孔13连接透过液口11；具有双凹形定位槽18、19，用于旋转或翻转使用时仍能在原夹具上定位；回流端板类似结构。

图6是一种连续洗滤系统的过滤组件组合形式，进料端板10，进料口12，透过口11，连通切向流过滤膜回流端的回流孔14，透过孔13；切向流过滤膜15、17、25、27、35、37、45、47、55、57、65、67；中间端板20、30、40、50、60，具有定位双凹形定位槽23，联通两侧切向流过滤膜回流端的回流孔24、34、44、54、64，具有联通回流孔的洗滤液进口22、32、42、52、62，具有联通一侧切向流过滤膜透过端的透过孔(图上未示出)，以及与透过孔连接的透过液出口21、31、41、51、61；具有回流端板70，连接切向流过滤膜回流端的回流孔及回流管口72，透过管口71。

图7是另一种连续洗滤系统的过滤组件组合形式，进料端板10，进料口12，透过口11，连通切向流过滤膜回流端的回流孔14，透过孔13；切向流过滤膜15、17、25、27、35、37、45、47、55、57、65、67；硅胶导流垫片16、26、36、46、56、66，用于在每一级形成折返流动以增加流道长度；中间端板20、30、40、50、60，具有定位双凹形定位槽23，联通两侧切向流过滤膜回流端的回流孔24、34、44、54、64，具有联通回流孔的洗滤液进口22、32、42、52、62，具有联通一侧切向流过滤膜透过端的透过孔(图上未示出)，以及与透过孔连接的透过液出口21、31、41、51、61；具有回流端板70，连接切向流过滤膜回流端的回流孔及回流管口72，透过管口71。

图8是连续洗滤系统的过滤组件的中间端板20的详图，包括了双凹形定位槽23，连接两侧切向流过滤膜回流端的回流孔24，以及连接24的回流口22，连接切向流过滤膜透过端的透过孔29，29另一侧封闭，连接29的透过口21。

图9是硅胶导流垫片26，具有连接切向流过滤膜回流端的回流通孔29，连接切向流过滤膜透过端的透过通孔28、281。

上述进口端板、回流端板、中间端板可以有可以由任何合适的材料制成，这些材料可以承受与分离/纯化方法相关的操作压力。对于制药和生物技术应用，最好由适合GMP的材料组成，例如符合联邦法规177(CFR 177)和美国药典VI(USP VI)的聚合物。合适的聚合物，也是可燃的，通常由合适的弹性体或橡胶材料(例如丙烯单体橡胶，EPDM)制成。使用可燃材料的优点是可以通过焚烧轻松处理。

合适的聚合物优选由可以通过伽马辐照和/或其他手段(例如化学灭菌或高压灭菌)灭菌的材料组成，因为在处理生物流体和/或制药/生物技术产品时，最大限度地减少微生物污染很重要。

使用上述设计，当生产不同的产品时，可以快速更换过滤组件的端板，从而可以满足交叉污染的清洁验证要求。

本发明的在线连续浓缩洗滤系统及其过滤组件在制药和生物技术产品的开发和制造中特别有用，它可以用于高附加值的不稳定的生物料液的分离、纯化。这种生物液体的典型例子包括生物工艺溶液和/或悬浮液、血液、血浆、发酵和细胞培养产品。可能存在于此类液体中的感兴趣的化学和生物化合物的实例包括蛋白质、肽、抗体、疫苗、糖蛋白、凝集素、药物、碳水化合物、脂质和化学中间体。

说明书中的各个实施例均采用递进的方式描述，各个实施例之间相同相似的部分互相参见即可，每个实施例侧重说明的都是与其他实施例的不同之处。尤其，对于后面说明的方法实施例而言，由于其与系统是对应的，描述比较简单，相关之处参见系统实施例的部分说明即可。

以上所述，仅为本申请的具体实施方式，但本申请的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本申请揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本申请的保护范围之内。因此，本申请的保护范围应以权利要求的保护范围为准。

Claims (9)

1.一种在线连续浓缩洗滤系统，其特征在于，包括：具有至少一个进口管路，一个进口泵，一个进口压力计，一个进口流量计，一个排放口；具有一个回流管路，一个回流压力计，一个回流压力调节阀；一个过滤组件，包括多个切向流过滤膜，一个进口端板，一个回流端板，多个中间端板，所述中间端板具有透过液出口管口；具有多个透过液出口管路，每个透过液出口管路具有一个透过流量计和一个透过液泵。

2.根据权利要求1所述的在线连续浓缩洗滤系统，其特征在于，用于连续洗滤时，所述中间端板还具有洗滤液进口管口。

3.根据权利要求2所述的在线连续浓缩洗滤系统，其特征在于，用于连续洗滤时，所述中间端板的洗滤液进口管口的供液管路共用所述透过液泵。

4.根据权利要求2所述的在线连续浓缩洗滤系统，其特征在于，用于连续洗滤时，还可以包括硅胶导流垫片。

5.根据权利要求1所述的在线连续浓缩洗滤系统，其特征在于，用于连续洗滤时，使用双泵头蠕动泵。

6.根据权利要求1所述的在线连续浓缩洗滤系统，其特征在于，进口端板、回流端板和中间端板的两端具有双凹形定位槽。

7.根据权利要求1所述的在线连续浓缩洗滤系统，其特征在于，具有一个回流孔和一个透过孔，所述回流孔形成通孔连接两侧的切向流过滤膜的回流端，所述透过孔一端封闭，另一端通切向流过滤膜的透过端。

8.根据权利要求1所述的在线连续浓缩洗滤系统，其特征在于，通过多个中间端板与多个切向流过滤膜的组合可以形成工艺所需要的流体过滤通道。

9.根据权利要求4所述的在线连续浓缩洗滤系统，其特征在于，硅胶导流垫片具有一个连接切向流过滤膜回流端的回流通孔，两个连接切向流过滤膜透过端的透过通孔。