CN219700617U - 一种抗菌引导骨再生膜 - Google Patents
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Abstract
本实用新型涉及一种抗菌引导骨再生膜。所述抗菌引导骨再生膜包括n层负载有RGD肽和/或抗菌药物的胶原蛋白膜，n≥3，且n为奇数；在所述抗菌引导骨再生膜的厚度方向上从两侧至中间位置的胶原蛋白膜的孔隙依次减小；n层胶原蛋白膜在厚度方向上从两侧至中间位置负载的RGD肽和/或抗菌药物的量呈依次增大的趋势。本实用新型中的抗菌引导骨再生膜具有抗菌性，在明显降低感染风险下能加速促进骨骼愈合，可以提升治疗效果。
Description
技术领域
本实用新型属于引导骨再生膜产品结构技术领域，尤其涉及一种抗菌引导骨再生膜。
背景技术
在过去的几十年中，在创伤、骨质疏松、关节和脊柱疾病以及整形外科等领域，对骨科植入物和医疗设备的需求呈现爆炸式增长。然而，骨科植入体相关感染是临床植入性医疗设备最严重的并发症之一。对于复杂的开放性骨折固定术，感染率高达30％。许多种类的细菌都可以在植入物表面定植，其中大部分病原体是葡萄球菌，约占骨科植入物感染的70％。植入体相关性感染一旦发生，全身性的抗生素治疗可能达不到效果，并且需要将种植体去除进行局部清创，给患者带来身体和经济上的负担。因此，尽早地杀灭病原细菌对于最大程度地降低感染风险至关重要。
然而，现有的引导骨再生膜在缺乏抗菌性能的同时，此外还存在促成骨功能较差、骨骼愈合速率较慢等问题。
综上，非常有必要提供一种新型的抗菌引导骨再生膜。
实用新型内容
为了解决现有技术中存在的一个或者多个技术问题，本实用新型提供了一种抗菌引导骨再生膜。
本实用新型提供了一种抗菌引导骨再生膜，所述抗菌引导骨再生膜包括n层负载有RGD肽和/或抗菌药物的胶原蛋白膜，n≥3，且n为奇数；在所述抗菌引导骨再生膜的厚度方向上从两侧至中间位置的胶原蛋白膜的孔隙依次减小；n层胶原蛋白膜在厚度方向上从两侧至中间位置负载的RGD肽和/或抗菌药物的量呈依次增大的趋势。
优选地，n为3或5。
优选地，位于中间位置的胶原蛋白膜包含的孔小而密；位于两侧的胶原蛋白膜包含的孔大而疏。
优选地，每层所述胶原蛋白膜的厚度相等。
优选地，所述抗菌引导骨再生膜在厚度方向上包括有3层胶原蛋白膜，依次为上胶原蛋白膜、中间胶原蛋白膜和下胶原蛋白膜；所述上胶原蛋白膜和所述下胶原蛋白膜的孔隙相等；所述上胶原蛋白膜和所述下胶原蛋白膜的孔隙大于中间胶原蛋白膜的孔隙。
优选地，所述上胶原蛋白膜和所述下胶原蛋白膜负载的RGD肽和抗菌药物的量小于中间胶原蛋白膜负载的RGD肽和抗菌药物的量。
优选地，所述抗菌引导骨再生膜在厚度方向上包括有5层胶原蛋白膜，依次为第一胶原蛋白膜、第二胶原蛋白膜、第三胶原蛋白膜、第四胶原蛋白膜和第五胶原蛋白膜；所述第一胶原蛋白膜和所述第五胶原蛋白膜的孔隙相等；所述第二胶原蛋白膜和所述第四胶原蛋白膜的孔隙相等；第一胶原蛋白膜的孔隙﹥第二胶原蛋白膜的孔隙﹥第三胶原蛋白膜的孔隙。
优选地，所述第一胶原蛋白膜、所述第五胶原蛋白膜各自负载的RGD肽和抗菌药物的量﹤所述第二胶原蛋白膜、所述第四胶原蛋白膜各自负载的RGD肽和抗菌药物的量﹤所述第三胶原蛋白膜负载的RGD肽和抗菌药物的量。
优选地，所述抗菌药物为替考拉宁。
优选地，所述抗菌引导骨再生膜负载抗菌药物的总量为1～2.5wt％。
本实用新型至少具有如下有益效果：
(1)本实用新型中的抗菌引导骨再生膜，具有梯度结构，所述抗菌引导骨再生膜包括在厚度方向上从两侧至中间位置孔隙依次减小的n层胶原蛋白膜，所述n层胶原蛋白膜各层均负载有RGD肽和/或抗菌药物，RGD肽的负载可以显著提高材料表面的ALP活性，促进干细胞向成骨细胞分化，可以促进材料与组织之间的相互作用，可以在需要与骨骼结合的部位促进骨整合，抗菌药物的负载则可以赋予引导骨再生膜优异的抗菌性能。
(2)在本实用新型的抗菌引导骨再生膜中，所述n层胶原蛋白膜在厚度方向上从两侧至中间位置负载的RGD肽和/或抗菌药物的量呈依次增大的趋势，梯度负载了RGD肽和/或抗菌药物，梯度负载RGD肽更有利于提高引导骨再生膜的促成骨作用，而梯度负载抗菌药物，则可以使得所述抗菌引导骨再生膜能够随着炎症反应及渗液的加重，梯度刺激释放大量的抗菌药物，当炎症反应较轻时，位于两侧的胶原蛋白膜上负载的相对少量抗菌药物能够先释放抑菌，随着炎症反应以及渗液加重，渗入中间位置，能够刺激位于中间位置的胶原蛋白膜负载的相对大量的抗菌药物释放，及时抑菌，这样可以明显降低感染的风险。
(3)本实用新型中的抗菌引导骨再生膜在可以有效抑制细菌附着的同时，还可以促进材料与组织之间的相互作用，可以在需要与骨骼结合的部位促进骨整合，本实用新型中的抗菌引导骨再生膜具有抗菌性、促成骨作用、促进血管生成和长期有效性等多种功能，可以在明显降低感染风险下加速骨骼愈合，可以明显提升引导骨再生膜的治疗效果。
附图说明
本实用新型附图仅仅为说明目的提供，图中各部分的比例、尺寸以及数量不一定与实际产品一致。
图1是本实用新型一些具体实施方式中的抗菌引导骨再生膜的结构示意图。
图2是本实用新型另一些具体实施方式中的抗菌引导骨再生膜的结构示意图。
图中：11：上胶原蛋白膜；12：中间胶原蛋白膜；13：下胶原蛋白膜；21：第一胶原蛋白膜；22：第二胶原蛋白膜；23：第三胶原蛋白膜；24：第四胶原蛋白膜；25：第五胶原蛋白膜。
具体实施方式
为使本实用新型的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本实用新型实施例，对本实用新型的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本实用新型的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本实用新型中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本实用新型保护的范围。
本实用新型提供了一种抗菌引导骨再生膜，图1是本实用新型一些具体实施方式中的抗菌引导骨再生膜(未示意出负载物)的结构示意图；图2是本实用新型另一些具体实施方式中的抗菌引导骨再生膜(示意出负载物)的结构示意图。
在本实用新型中，例如，如图1和图2所示，所述抗菌引导骨再生膜在厚度方向上包括n层胶原蛋白膜，n≥3，且n为奇数，所述n层胶原蛋白膜各层均负载有RGD肽和/或抗菌药物，即所述抗菌引导骨再生膜在厚度方向上包括n层负载有RGD肽和/或抗菌药物的胶原蛋白膜，胶原蛋白膜采用的材料为胶原蛋白海绵；在所述抗菌引导骨再生膜的厚度方向上从两侧至中间位置的胶原蛋白膜的孔隙依次减小；所述n层胶原蛋白膜在厚度方向上从两侧至中间位置负载的RGD肽和/或抗菌药物的量均呈依次增大的趋势；在本实用新型中，所述n层胶原蛋白膜各层均负载有RGD肽或者所述n层胶原蛋白膜各层均负载有抗菌药物或者所述n层胶原蛋白膜各层均负载有RGD肽和抗菌药物，例如可以将RGD肽或抗菌药物或RGD肽和抗菌药物均统称为负载物；在本实用新型中，所述n层胶原蛋白膜在厚度方向上从两侧至中间位置负载的RGD肽和抗菌药物的量均呈依次增大的趋势，指的是所述n层胶原蛋白膜在厚度方向上从两侧至中间位置负载的RGD肽的量呈依次增大的趋势以及负载的抗菌药物的量也呈依次增大的趋势。
本实用新型中的抗菌引导骨再生膜，具有梯度结构，所述抗菌引导骨再生膜包括在厚度方向上从两侧至中间位置孔隙依次减小的n层胶原蛋白膜，所述n层胶原蛋白膜负载有RGD肽和/或抗菌药物，RGD肽的负载可以显著提高材料表面的ALP活性，促进干细胞向成骨细胞分化，可以促进材料与组织之间的相互作用，可以在需要与骨骼结合的部位促进骨整合，能够进一步提升引导骨再生膜膜的促成骨性能，RGD肽别名H-甘氨酰-精氨酰-甘氨酰-天冬氨酰-天冬酰胺酰-脯氨酸-OH，广泛存在于生物体内，能够促进成骨细胞生长，抑制破骨细胞之间及破骨细胞与基质之间的黏附，从而促进骨组织再生；抗菌药物的负载则可以赋予引导骨再生膜优异的抗菌性能；在本实用新型的抗菌引导骨再生膜中，所述n层胶原蛋白膜在厚度方向上从两侧至中间位置负载的RGD肽和/或抗菌药物的量呈依次增大的趋势，梯度负载了RGD肽和/或抗菌药物，梯度负载RGD肽更有利于提高引导骨再生膜的促成骨作用，而梯度负载抗菌药物，则可以使得所述抗菌引导骨再生膜能够随着炎症反应及渗液的加重，梯度刺激释放大量的抗菌药物，当炎症反应较轻时，位于两侧的胶原蛋白膜上负载的相对少量抗菌药物能够先释放抑菌，随着炎症反应以及渗液加重，渗入中间位置，能够刺激位于中间位置的胶原蛋白膜负载的相对大量的抗菌药物释放，及时抑菌，这样可以明显降低感染的风险。
本实用新型中的所述抗菌引导骨再生膜包括的n层胶原蛋白膜的形成可以为：根据所述抗菌引导骨再生膜包括的n层胶原蛋白膜的孔隙大小关系，将胶原蛋白海绵配制成不同固含量的胶原凝胶，进行逐层铺膜，在铺设下一层胶原凝胶之前，先将上一层胶原凝胶用刮板刮平，然后将复合在一起的n层胶原凝胶依次进行冷冻干燥、交联、清洗与干燥，得到复合在一起的n层胶原蛋白膜；所述交联例如可以为在交联液中于冰浴条件下交联10～60min，所述交联液由1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和乙醇水溶液配制而成，所述乙醇水溶液为质量浓度(质量分数)为40～80％的乙醇水溶液，所述交联液中含有1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的浓度为2～30mmol/L；所述清洗例如为：用纯化水清洗三遍，质量浓度为70％的乙醇水溶液清洗三遍，每遍均用玻璃棒搅拌10s，而后用质量浓度为70％的乙醇水溶液浸泡过夜；所述干燥例如为：将清洗好的膜用多孔的不锈钢模具夹住，置于42℃鼓风干燥箱中干燥12h；具体地，当n为3时，例如可以将胶原蛋白海绵用水配制固含量为0.8～1.2％的胶原凝胶、1.4～1.8％的胶原凝胶和0.8～1.2％的胶原凝胶，然后采用这些胶原凝胶进行逐层铺膜；当n为5时，例如可以将胶原蛋白海绵用水配制固含量为0.8～1.2％的胶原凝胶、1.4～1.6％的胶原凝胶、1.8～2.2％的胶原凝胶、1.4～1.6％的胶原凝胶和0.8～1.2％的胶原凝胶，然后采用这些胶原凝胶进行逐层铺膜。由于各层胶原凝胶固含量不同，逐层铺膜，经交联、清洗与干燥可以得到梯度结构(两侧胶原蛋白膜固含量低，中间胶原蛋白膜固含量高)，固含量高的胶原凝胶经冷冻干燥可以得到孔隙小而密的胶原蛋白膜，固含量低的胶原凝胶经冷冻干燥后则得到的是孔隙大而疏的胶原蛋白膜，后续负载RGD肽和抗菌药物，因为胶原蛋白膜孔隙不同，负载含量也不同，能够形成梯度负载RGD肽和抗菌药物的结构，可随着炎症反应及渗液的加重，梯度刺激释放大量的抗菌药物。
对于所述RGD肽和抗菌药物的负载例如可以通过将复合在一起的n层胶原蛋白膜置于包含有RGD肽和/或抗菌药物的溶液中进行浸泡，经物理吸附的方式得到，或者所述n层胶原蛋白膜负载RGD肽和抗菌药物的方法例如也可以为：
(1)将复合在一起的n层胶原蛋白膜在多巴胺溶液中室温(例如室温15～35℃)浸泡24h，然后经清洗与干燥，得到第一改性胶原蛋白膜；
(2)将第一改性胶原蛋白膜置于包含三氯甲烷与三乙胺的混合液中并加入2-溴代异丁酰溴(BIBB)进行反应，得到第二改性胶原蛋白膜；
(3)用水将甲基丙烯酸-2-羟乙酯(HEMA)和配位剂混合均匀后依次加入第二改性胶原蛋白膜、卤化亚铜催化剂和卤化铜稳定剂进行反应，得到第三改性胶原蛋白膜；所述配位剂例如为五甲基二乙烯三胺(PMDETA)和/或2,2'-联吡啶(bpy)；
(4)用三氯甲烷将重铬酸吡啶盐(PDC)和乙酸酐混合均匀后加入第三改性胶原蛋白膜进行反应，得到第四改性胶原蛋白膜；
(5)往第四改性胶原蛋白膜中加入RGD肽溶液进行反应，然后再加入硼氢化钠(NaBH4)还原剂进行反应，得到第五改性胶原蛋白膜；
(6)将第五改性胶原蛋白膜铺展开并加入抗菌药物溶液进行反应，得到抗菌引导骨再生膜。
在一些具体操作中，所述RGD肽和所述抗菌药物例如通过聚合物层负载在所述n层胶原蛋白膜上，例如所述RGD肽可以通过还原席夫碱的作用偶联在所述n层胶原蛋白膜的聚合物层上，所述抗菌药物例如通过腙键化学键合在聚合物层，腙键具有pH响应性，使得所述抗菌引导骨再生膜对抗菌药物的释放例如也具有pH响应性。
根据一些优选的实施方式，n为3或5。
根据一些优选的实施方式，每层胶原蛋白膜的厚度相等。
根据一些优选的实施方式，位于中间位置的胶原蛋白膜包含的孔(孔隙)小而密；位于两侧的胶原蛋白膜包含的孔(孔隙)大而疏；本实用新型中对各层胶原蛋白膜包含的孔隙大小不做具体限定，术语“大”和“小”与“高”和“低”以及“密”和“疏”一样都是相对而言的。
根据一些优选的实施方式，所述抗菌引导骨再生膜在厚度方向上包括有3层胶原蛋白膜，依次为上胶原蛋白膜11、中间胶原蛋白膜12和下胶原蛋白膜13，例如，如图1所示；所述上胶原蛋白膜11和所述下胶原蛋白膜13的孔隙相等；所述上胶原蛋白膜11和所述下胶原蛋白膜13的孔隙大于中间胶原蛋白膜12的孔隙。
根据一些优选的实施方式，所述上胶原蛋白膜11和所述下胶原蛋白膜13各自负载的RGD肽和抗菌药物的量小于中间胶原蛋白膜12负载的RGD肽和抗菌药物的量；在本实用新型中，因为中间胶原蛋白膜12的孔隙小于所述上胶原蛋白膜11和所述下胶原蛋白膜13的孔隙，中间胶原蛋白膜12可负载的比表面积相对较大，从而使得在负载RGD肽和抗菌药物时，中间胶原蛋白膜12负载的RGD肽和抗菌药物的量大于所述上胶原蛋白膜11和所述下胶原蛋白膜13各自负载的RGD肽和抗菌药物的量。
根据一些具体的实施方式，例如，如图1所示，所述抗菌引导骨再生膜在厚度方向上包括有3层胶原蛋白膜，依次为上胶原蛋白膜11、中间胶原蛋白膜12和下胶原蛋白膜13，所述上胶原蛋白膜11和所述下胶原蛋白膜13的孔隙相等，所述上胶原蛋白膜11和所述下胶原蛋白膜13的孔隙大于中间胶原蛋白膜12的孔隙，所述上胶原蛋白膜11和所述下胶原蛋白膜13各自负载的RGD肽和抗菌药物的量小于中间胶原蛋白膜12负载的RGD肽和抗菌药物(替考拉宁)的量。
在具体操作中，该包括3层胶原蛋白膜的抗菌引导骨再生膜的形成例如可以为：
S1、将胶原蛋白海绵用水例如纯化水配制固含量(胶原蛋白海绵的质量百分含量)为1％的胶原凝胶、1.5％的胶原凝胶和1％的胶原凝胶，采用这些胶原凝胶进行逐层铺膜，在铺设下一层胶原凝胶之前，先将上一层胶原凝胶用刮板刮平，然后将复合在一起的3层胶原凝胶膜依次进行冷冻干燥、交联、清洗与干燥；具体地，所述交联例如为：将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和乙醇水溶液配制成含有1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的浓度为20mmol/L的交联液，其中乙醇水溶液为质量浓度为70％的乙醇水溶液，将复合在一起的3层胶原凝胶膜在冰浴条件下交联30min，然后进行清洗和干燥；所述清洗例如为：用纯化水清洗三遍，质量浓度为70％的乙醇水溶液清洗三遍，每遍均用玻璃棒搅拌10s，而后用质量浓度为70％的乙醇水溶液浸泡12h；所述干燥例如为：将清洗好的膜用多孔的不锈钢模具夹住，置于42℃鼓风干燥箱中干燥12h，得到复合在一起的3层胶原蛋白膜。
S2、将复合在一起的3层胶原蛋白膜在多巴胺溶液中室温浸泡24h，然后经纯化水和无水乙醇洗涤与40℃真空干燥，得到第一改性胶原蛋白膜；其中，多巴胺溶液的配制为：用体积比为80:10的Tris缓冲液与无水乙醇将多巴胺混合均匀，得到多巴胺浓度为1mg/mL的多巴胺溶液，所述Tris缓冲液的浓度为10mmol/L，pH＝8.5，Tris缓冲液采用市面上可以直接购买的产品或者通过现有方法配制而成；将100mL包含三氯甲烷和三乙胺的混合液，在4℃冰箱预冷2h，其中三氯甲烷与三乙胺的体积比为＝90:10，然后加入第一改性胶原蛋白膜，待第一改性胶原蛋白膜膜完全浸润后，往其中缓慢滴加8mL的2-溴代异丁酰溴(BIBB)，滴加完毕后，放入37℃恒温摇床中，150r/min反应12h；反应完成后，倒出反应液，用纯化水和无水乙醇交替清洗膜多次，再在40℃真空干燥，得到第二改性胶原蛋白膜；在锥形瓶中，加入50mL甲基丙烯酸-2-羟乙酯(HEMA)单体，100mL纯化水和1mL的五甲基二乙烯三胺(PMDETA)，混合均匀后加入第二改性胶原蛋白膜，完全浸润后，加入720mg CuBr和70mg稳定剂CuBr2，置于50℃水浴锅中进行反应，设置转速为400r/min，反应3h；反应完成后，倒出反应液，用纯化水和无水乙醇交替清洗膜多次，40℃真空干燥，得到第三改性胶原蛋白膜；在锥形瓶中，加入5g重铬酸吡啶盐，1g的乙酸酐和100mL三氯甲烷，
完全溶解后，加入第三改性胶原蛋白膜，置于37℃恒温摇床中，150r/min反应12h；反应完成后，倒出反应液，用纯化水和无水乙醇交替清洗膜多次，40℃真空干燥，得到第四改性胶原蛋白膜；在锥形瓶中，加入100mg RGD肽和100mL的浓度为10mM的Tris缓冲液(pH＝8.5)，将第四改性胶原蛋白膜置于其中，置于37℃恒温摇床中，150r/min反应6h后，再加入800mg硼氢化钠(NaBH4)，继续在37℃恒温摇床中、150r/min反应3h，反应完成后，倒出反应液，用纯化水和无水乙醇交替清洗膜多次，40℃真空干燥，得到第五改性胶原蛋白膜；在锥形瓶中，加入100mg替考拉宁(Teicoplanin，TP)和20mL的10mM的Tris缓冲液(pH＝8.5)，共混均匀，得到抗菌药物溶液，将第五改性胶原蛋白膜放在平底容器中，铺展开，并倒入配制的抗菌药物溶液，室温静置3h，然后再将其转移至37℃恒温摇床中，150r/min反应6h，反应完成后，倒出反应液，用纯化水和无水乙醇交替清洗膜多次，40℃真空干燥，最后在5MPa压力下辊压30s，得到抗菌引导骨再生膜。
根据一些优选的实施方式，所述抗菌引导骨再生膜在厚度方向上包括有5层胶原蛋白膜，例如，如图2所示，依次为第一胶原蛋白膜21、第二胶原蛋白膜22、第三胶原蛋白膜23、第四胶原蛋白膜24和第五胶原蛋白膜25；所述第一胶原蛋白膜21和所述第五胶原蛋白膜25的孔隙相等；所述第二胶原蛋白膜22和所述第四胶原蛋白膜24的孔隙相等；第一胶原蛋白膜21的孔隙﹥第二胶原蛋白膜22的孔隙﹥第三胶原蛋白膜23的孔隙。
根据一些优选的实施方式，所述第一胶原蛋白膜21、所述第五胶原蛋白膜25各自负载的RGD肽和抗菌药物的量﹤所述第二胶原蛋白膜22、所述第四胶原蛋白膜24各自负载的RGD肽和抗菌药物的量﹤所述第三胶原蛋白膜23负载的RGD肽和抗菌药物的量；在本实用新型中，第三胶原蛋白膜23的孔隙依次大于第二胶原蛋白膜22、第四胶原蛋白膜24各自的孔隙以及第一胶原蛋白膜21、第五胶原蛋白膜25各自的孔隙，第三胶原蛋白膜23可负载的比表面积相对较大，从而可以使得在负载RGD肽和抗菌药物时，所述第三胶原蛋白膜23负载的RGD肽和抗菌药物﹥所述第二胶原蛋白膜22、所述第四胶原蛋白膜24各自负载的RGD肽和抗菌药物﹥所述第一胶原蛋白膜21、所述第五胶原蛋白膜25各自负载的RGD肽和抗菌药物。
根据一些具体的实施方式，例如，如图2所示，所述抗菌引导骨再生膜在厚度方向上包括有5层胶原蛋白膜，依次为第一胶原蛋白膜21、第二胶原蛋白膜22、第三胶原蛋白膜23、第四胶原蛋白膜24和第五胶原蛋白膜25，所述第一胶原蛋白膜21和所述第五胶原蛋白膜25的孔隙相等；所述第二胶原蛋白膜22和所述第四胶原蛋白膜24的孔隙相等；第一胶原蛋白膜21的孔隙﹥第二胶原蛋白膜22的孔隙﹥第三胶原蛋白膜23的孔隙，所述第一胶原蛋白膜21、所述第五胶原蛋白膜25各自负载的RGD肽和抗菌药物的量﹤所述第二胶原蛋白膜22、所述第四胶原蛋白膜24各自负载的RGD肽和抗菌药物的量﹤所述第三胶原蛋白膜23负载的RGD肽和抗菌药物(替考拉宁)的量；所述抗菌引导骨再生膜负载抗菌药物的总量为2.15wt％；通过ALP检测技术定量分析了该包括5层胶原蛋白膜的所述抗菌引导骨再生膜表面上人骨髓间充质干细胞在7d和14d时的碱性磷酸酶活性，其在7d的ALP活性为2.5IU/L，在14d的ALP活性为9.1IU/L，而测得没有负载RGD肽和抗菌药物的复合在一起的n层胶原蛋白膜表面上人骨髓间充质干细胞在7d和14d时的碱性磷酸酶活性分别为1.4IU/L(7d)和7.1IU/L(14d)，而在孔板中进行ALP检测技术定量分析，没有放置任何引导骨再生膜的空白对照组在7d的ALP活性为1IU/L，在14d的ALP活性为5.7IU/L；在早期成骨过程中，细胞分泌的碱性磷酸酶(ALP)活性可以反映细胞的成骨分化水平，ALP活性越高，说明细胞的成骨分化水平越高。
在具体操作中，该包括五层胶原蛋白膜的抗菌引导骨再生膜的形成与上述形成包括3层胶原蛋白膜的抗菌引导骨再生膜的方法例如可以相同，只是在形成5层胶原蛋白膜时，将胶原蛋白海绵用水例如纯化水配制固含量(胶原蛋白海绵的质量百分含量)为1％的胶原凝胶、1.5％的胶原凝胶、2％的胶原凝胶、1.5％的胶原凝胶和1％的胶原凝胶，采用这些胶原凝胶进行逐层铺膜。
根据一些优选的实施方式，所述抗菌药物为替考拉宁，替考拉宁可以用于金葡菌及链球菌属等敏感菌所致的严重感染，如心内膜炎、骨髓炎、败血症及呼吸道、泌尿道、皮肤、软组织等的感染，抗菌活性高，半衰期长，而且还具有较低的毒副作用，由于替考拉宁独特的作用机制，很少出现耐替考拉宁的菌株；所有对青霉素类及头孢菌素类，大环内酯类，四环素和氯霉素，氨基糖苷类和利福平耐药的革兰阳性菌，仍对替考拉宁敏感。
根据一些优选的实施方式，所述抗菌引导骨再生膜负载抗菌药物的总量为0.025～2.5wt％，优选为1～2.5wt％。
根据一些优选的实施方式，所述抗菌引导骨再生膜对抗菌药物的释放具有pH响应性。
本实用新型未详细说明部分为本领域技术人员公知技术。
在本实用新型的描述中，除非另有明确的规定和限定，术语“第一”、“第二”、“第三”、“第四”和“第五”等仅用于描述的目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性，术语“上”、“下”等方位词是以附图所示的角度来进行描述的，不应理解为对本实用新型的限定；术语“连接”、“固定”、“负载”等均应做广义理解，例如，“连接”可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接，或电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连；对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本实用新型中的具体含义。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本实用新型的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本实用新型各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (8)
1.一种抗菌引导骨再生膜，其特征在于：
所述抗菌引导骨再生膜包括n层负载有抗菌药物的胶原蛋白膜，n≥3，且n为奇数；
在所述抗菌引导骨再生膜的厚度方向上从两侧至中间位置的胶原蛋白膜的孔隙依次减小；
所述n层负载有抗菌药物的胶原蛋白膜由在厚度方向上从两侧至中间位置孔隙依次减小的n层胶原蛋白膜置于包含抗菌药物的溶液中浸泡得到，使得n层胶原蛋白膜在厚度方向上从两侧至中间位置的胶原蛋白膜负载的抗菌药物的量呈依次增大的趋势。
2.根据权利要求1所述的抗菌引导骨再生膜，其特征在于：
n为3或5。
3.根据权利要求1所述的抗菌引导骨再生膜，其特征在于：
位于中间位置的胶原蛋白膜包含的孔小而密；
位于两侧的胶原蛋白膜包含的孔大而疏。
4.根据权利要求1所述的抗菌引导骨再生膜，其特征在于：
每层所述胶原蛋白膜的厚度相等。
5.根据权利要求1所述的抗菌引导骨再生膜，其特征在于：
所述抗菌引导骨再生膜在厚度方向上包括有3层胶原蛋白膜，依次为上胶原蛋白膜、中间胶原蛋白膜和下胶原蛋白膜；
所述上胶原蛋白膜和所述下胶原蛋白膜的孔隙相等；
所述上胶原蛋白膜和所述下胶原蛋白膜的孔隙大于中间胶原蛋白膜的孔隙。
6.根据权利要求1所述的抗菌引导骨再生膜，其特征在于：
所述抗菌引导骨再生膜在厚度方向上包括有5层胶原蛋白膜，依次为第一胶原蛋白膜、第二胶原蛋白膜、第三胶原蛋白膜、第四胶原蛋白膜和第五胶原蛋白膜；
所述第一胶原蛋白膜和所述第五胶原蛋白膜的孔隙相等；
所述第二胶原蛋白膜和所述第四胶原蛋白膜的孔隙相等；
第一胶原蛋白膜的孔隙﹥第二胶原蛋白膜的孔隙﹥第三胶原蛋白膜的孔隙。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的抗菌引导骨再生膜，其特征在于：
所述抗菌药物为替考拉宁。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的抗菌引导骨再生膜，其特征在于：
所述抗菌引导骨再生膜负载抗菌药物的总量为1～2.5wt％。
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