CN218932173U - 用于生产线的模块化可配置生物反应器系统 - Google Patents

用于生产线的模块化可配置生物反应器系统 Download PDF

Info

Publication number
CN218932173U
CN218932173U CN202220160610.8U CN202220160610U CN218932173U CN 218932173 U CN218932173 U CN 218932173U CN 202220160610 U CN202220160610 U CN 202220160610U CN 218932173 U CN218932173 U CN 218932173U
Authority
CN
China
Prior art keywords
culture dish
bioreactor system
modular configurable
sleeve
dish
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202220160610.8U
Other languages
English (en)
Inventor
马修·怀特
扎卡里·科普斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Deka Products LP
Original Assignee
Deka Products LP
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Deka Products LP filed Critical Deka Products LP
Application granted granted Critical
Publication of CN218932173U publication Critical patent/CN218932173U/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M21/00—Bioreactors or fermenters specially adapted for specific uses
    • C12M21/08—Bioreactors or fermenters specially adapted for specific uses for producing artificial tissue or for ex-vivo cultivation of tissue
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M27/00—Means for mixing, agitating or circulating fluids in the vessel
    • C12M27/02—Stirrer or mobile mixing elements
    • C12M27/08—Stirrer or mobile mixing elements with different stirrer shapes in one shaft or axis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M23/00—Constructional details, e.g. recesses, hinges
    • C12M23/02—Form or structure of the vessel
    • C12M23/06—Tubular
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M23/00—Constructional details, e.g. recesses, hinges
    • C12M23/28—Constructional details, e.g. recesses, hinges disposable or single use
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M25/00—Means for supporting, enclosing or fixing the microorganisms, e.g. immunocoatings
    • C12M25/14—Scaffolds; Matrices
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M27/00—Means for mixing, agitating or circulating fluids in the vessel
    • C12M27/14—Rotation or movement of the cells support, e.g. rotated hollow fibers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M29/00—Means for introduction, extraction or recirculation of materials, e.g. pumps
    • C12M29/10—Perfusion
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M29/00—Means for introduction, extraction or recirculation of materials, e.g. pumps
    • C12M29/26—Conditioning fluids entering or exiting the reaction vessel
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M39/00—Means for cleaning the apparatus or avoiding unwanted deposits of microorganisms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M41/00—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation
    • C12M41/12—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation of temperature
    • C12M41/18—Heat exchange systems, e.g. heat jackets or outer envelopes
    • C12M41/22—Heat exchange systems, e.g. heat jackets or outer envelopes in contact with the bioreactor walls
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M41/00—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation
    • C12M41/30—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation of concentration
    • C12M41/34—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation of concentration of gas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M41/00—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation
    • C12M41/44—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation of volume or liquid level
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M41/00—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation
    • C12M41/48—Automatic or computerized control
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/069—Vascular Endothelial cells

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Sustainable Development (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Clinical Laboratory Science (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Computer Hardware Design (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Thermal Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

一种用于生产线的模块化可配置生物反应器系统，该系统用于在受控环境中可重复地执行与组织生长相关的过程，该可配置系统可以是工业生产线的一部分。该系统可以适应各种尺寸和形状的培养皿，并可以将细胞在培养皿中维持在期望温度，从而实现一种可产生一致且可重复结果的即插即用系统。该系统包括气体管理、流体管理，并且同时控制多个过程，并且可以自动可操作地与各种能够实现与组织相关的过程的支持技术相结合。该系统可以与生产线上下游的支持技术进行通信，从而能够实现全自动过程控制、集中式数据历史化和集中式控制。

Description

用于生产线的模块化可配置生物反应器系统
相关申请的交叉引用
本实用新型申请要求于2021年1月20日提交的标题为“System and Method forThermal Maintenance of a Bioreactor(用于生物反应器的热维护的系统和方法)”(代理人案号AA436)的美国临时专利申请第 63/139,408号的权益，其公开内容整体上通过引用并入本文。
技术领域
本公开涉及一种可配置系统，并且具体地涉及可配置生产系统。在可配置生产系统中，想法是能够在系统中添加和移除即插即用组件，而几乎不需要对系统进行重组，以及能够与上游和下游设备和技术进行稳健通信。即插即用是工业系统的一个特别关注点，工业系统适应可更换组件的可操作联合，可更换组件的占位面积、特性和热要求因组件类型而异。当前系统可以通过与生产线的其他组件进行上游和下游通信来改进。用于组织处理的生产线的组件示例可以包括但不限于包括细胞解冻系统、生物反应器系统和组织维持系统。沿着生产线的组件之间的标准过程和通信能够根据期望输出添加和移除组件。因而，本教导的生产线考虑了多种组件，包括本文列出的那些组件和其他组件，同时、顺序地或以由配方确定的、动态的和/或用户选择的顺序操作。
背景技术
在考虑生产线的生物反应器系统时，例如，可以通过提供自动培养基转换、灭菌、去细胞灌注过程、集成的电和机械刺激以及多用途生物反应器部件来改进结果。存在其他改进的可能性。包括本教导的系统的用于组织处理的生产线的使用示例包括但不限于细胞扩增、去细胞化、内皮细胞的灌注、再细胞化以及再细胞化组织的成熟。该列举决不限制本公开或本教导的系统的使用。
细胞扩增是细胞有目的的生长以产生组织或疾病疗法。细胞可以可有效用于人间充质基质细胞(hMSC)(成体干细胞)和人诱导多能干细胞(hiPCS)(通过重编程人多能干细胞(hPCS)的体细胞获得) 的细胞扩增过程。这些细胞类型可以自我更新并分化成特定的细胞类型，具体取决于它们的效力。可以使用生物反应器(培养皿)从而能够进行细胞扩增，特别是因为它们可以提供3D、搅拌、可扩展、均质化的环境。可以在生产线上找到的生物反应器类型可以包括搅拌罐、固定床、中空纤维、旋转池、旋转床和摇摆运动生物反应器，具有一次性或耐用组件，或组合。传感器可以与生物反应器和控制器相关联，以建立温度、酸/碱水平、通气、搅拌速度和培养基流速的操作范围。在生产线上实现细胞扩增的可重复性所需的是生物反应器系统的一致内部控制，以及生物反应器系统的状态和其他特性与其他生产线组件的通信。
去细胞化导致活组织被从细胞外基质(ECM)骨架去除，同时在 ECM的结构中保留细胞保存和稳态线索。骨架可以被物理或化学去细胞化。去细胞化中使用的化学物质包括表面活性剂，如十二烷基硫酸钠(SDS)，其通过破坏磷脂细胞膜来裂解细胞，酸，如过乙酸，以及碱，如氢氧化钠，其溶解细胞膜。物理去细胞化可以包括诸如冷冻/解冻、高静水压力和超临界二氧化碳等方法。所有去细胞化过程都涉及洗涤过程。为了确定去细胞化是否成功，可以检查去细胞化后剩余的 ECM的各个方面，以确定例如细胞是否被去除、遗传物质是否已被消除、基质中的蛋白质是否已被保留，以及任何机械性能是否已被保留。更具体地，在一些系统中，去细胞化后的ECM不得达到预先选择的片段长度的双链DNA的预先选择的阈值，并且没有可见的核材料。可能需要包括弹性模量和拉伸强度在内的机械性能，以满足某些预先选择的标准。去细胞方法的成功可以通过组织免疫原性的降低来确定，特别是遗传物质和抗原。免疫原性的不充分降低可导致组织的体内排斥。需要一种生物反应器系统，其包括内部控制以达到期望的去细胞结果，并且包括稳健的通信系统，以向生产线的其他组件提供去细胞化的状态和其他特性。
在再细胞化中，用细胞播种骨架以形成器官。完整的器官再生要求在播种细胞之前必须重新建立薄壁组织、脉管系统和支持组件。许多类型的细胞已被考虑用于器官产生。例如，来自骨髓或脂肪组织的间充质干细胞扩增到足够数量可以分化成各种细胞类型，并且已经发现骨架促进间充质干细胞分化。诱导的多能干细胞可以促进使用源自患者的细胞来提供用于再细胞化的细胞来源。支持细胞，如成纤维细胞，可以增强某些类型的细胞功能，因此增强再细胞化。成功播种途径可能依赖于器官。例如，可以通过输尿管或肾动脉重新播种肾骨架，在一些研究中已经显示肾动脉途径产生比输尿管途径更高的细胞分布和保留。再细胞化需要生物反应器控制系统来管理温度、气体、pH值和压力等特性。成功的再细胞化引起形成完整组织或器官所需数量的特定类型的细胞。需要一种生物反应器系统，该系统包括内部控制以达到所需的再细胞化结果，并且包括稳健的通信系统，通信系统向生产线的其他组件提供再细胞化的状态和其他特性。
在被设计成通过供应营养物、去除废物、控制培养皿内的温度和顶部空间气体混合物来重复控制哺乳动物细胞生长的系统中，为了利用实现细胞生长所需的系统的异步技术过程，模块化设计可能是有益的。此外，这样的系统可以通过同时操作多个细胞培养皿站来提供进一步的效率。主要技术差距涉及与小组织的自体和同种异体过程所需的培养皿的相对大小有关的问题。需要能够在不牺牲监测和控制扩增过程的能力的情况下产生各种数量的细胞的培养皿。高效地使用某些商业生物反应器系统需要较大的最小体积来覆盖当前传感器。由于膨胀培养皿底部存在死体积，所以在各种类型的培养皿中，死体积的范围从几十到数百毫升不等，因此收获不同体积的细胞也变得困难。为了实现高效自动化生产自体和同种异体组织工程结构的目标，需要为更小的工作体积设计新的一次性培养皿和传感器。同样地，需要扩大到更大的培养皿，例如，100升或更大。进一步需要一种可以包括一次性和耐用组件的系统。可能需要一次性组件，诸如用于供应培养基、再循环培养基、处理废物、播种细胞以及将流体和细胞从一个生产线组件移动到下一个生产线组件的管道，以及培养基储液器和单次使用的传感器。例如，耐用组件可以包括系统底盘、用户界面、培养基冰箱、废物容纳系统、气体管理系统、气动控制块以及生产线上的其他组件或子组件。耐用或一次性的组件包括但不限于膨胀和成熟生物反应器。
另一技术差距涉及与泵和阀的使用有关的问题。在当前系统中，泵和阀门安装数量固定，限制了系统的灵活性，并且如果特定应用需要更多或更少的泵和阀门，则需要购买不同的系统。另一技术差距涉及对灵活配置系统的控制。例如，在具有多个同时操作的生物反应器的系统中，当前系统假设每个生物反应器都在执行相同的操作，例如，生长细胞。这些系统中的监测表明细胞可能以不同的速度生长，但这种并行操作需要相同的基本控制功能。需要一种系统，其中每个生物反应器可以在操作的同时被单独控制。这样的系统可以使得能够同时制备细胞和骨架以设计复杂的器官，并将结果提供给生产线上的其他组件。例如，具有多个生物反应器的系统可以同时使骨架去细胞化，并制备多种类型的细胞以对骨架进行再细胞化。每个生物反应器及其相关联的泵和阀门，可以接受通过监测生物反应器内容物的情况来引导的定制控制流量和定制气流。对于每个生物反应器，可以激活各种不同的泵、阀门和传感器，以在本示例中同时实现组织生长和骨架制备。
现有系统，诸如Zoo Ning，Industrial scale optical bioreactor(工业规模的光学生物反应器)，CN201045139Y，转让给烟台海上传奇生物科技有限公司的实用新型，2009年4月9日授予，2014年9月19 日到期(Ning)，描述了一种由简单玻璃构成的生物反应器以适应大规模工业生产。Wang等人，Development of Novel Bioreactor ControlSystems Based on Smart Sensors and Actuators(基于智能传感器和致动器的新型生物反应器控制系统的开发)，Frontiers in Bioengineering and Biotechnology,8:7,doi:10.3389/fbioe.2020.00007,2020年2月4日 (Wang)，描述了生物反应器控制技术的最新趋势，包括层次结构的控制系统，一种网络化控制系统的形式，其中一组设备和控制软件排列在层次树中，树中的链接由计算机网络实现。Wang描述了一种基于并行分布式智能传感器和致动器的生物反应器的平面组织控制系统的改进，作为生物反应器过程控制的简洁解决方案。德国Sartorius 15Cell Culture Generation 2等实验室配置可以由操作员在过程开始和过程中进行更改。该系统包括一次性培养皿和自动化工作站，均安装在生物安全柜中。并行监测多个生物反应器培养物。该系统包括自动液体处理器，可以为培养皿提供培养基、进料和试剂，并有助于在线或离线采样。其他设备，诸如德国Eppendorf公司的Parallel Bioreactor Systems，允许先进的生物过程控制和自动化。该系统提供对参数的精确控制、用户定义的配置文件、自动化功能和可配置的解决方案，以适应微生物、光养、哺乳动物和人类细胞以及干细胞应用的要求。该系统可以并行控制多个耐用或一次性生物反应器，保持期望温度曲线，控制搅拌、pH和DO，以及空气、N2、O2和CO2的TMFC 气体混合。
然而，需要但目前未提供的是在封闭系统生物反应器中具有至少一个集成可编程逻辑控制器(PLC)的工业控制系统。这样的系统可以实现生物反应器PLC和生产线上的其他控制器之间的通信。需要一种具有集成传感器的系统，一种适应培养皿大小和形状的变化的系统，并且允许的MFC数量少于生物反应器的数量。需要一种能够适应在生物反应器骨架的一侧生长一种类型的细胞，在另一侧生长另一种类型的细胞，并且能够组合这两种类型的细胞的系统。
实用新型内容
本教导的系统克服了本文概述的技术差距。本教导的系统通过适应具有小组织的各种尺寸和工艺的细胞培养皿，高效地自动化自体和同种异体组织的生产。本教导的培养皿可以产生不同数量的细胞而不牺牲监测和控制扩增过程的能力。培养皿包括头板，头版可以适应各种器官类型的管道需求。本教导的培养皿被构造成适应传感器放置，使得细胞体积覆盖传感器。培养皿可以是一次性的，以便能够收获各种体积的细胞，因而减小培养皿底部的死细胞体积。培养皿也可以是耐用的。培养皿可以按比例缩小以容纳少量细胞，例如但不限于0.1-3l，或按比例放大至更大培养皿，例如高达1000l。该系统还可以容纳可基于特定应用分配的可变数量的泵和阀门。该系统包括至少一个控制器，该控制器被配置成控制可变数量的阀门和泵、可变数量和尺寸的培养皿以及与期望过程相关联的流体和气体。由于培养皿可以配置有不同类型的细胞、组织和/或骨架，因此控制器被配置成控制在培养皿中并行执行的各种过程。该系统被配置成在每个培养皿站同时操作时单独地控制它们。例如，具有多个培养皿站的系统可以同时对骨架进行去细胞化，还可以制备多种类型的细胞以对骨架进行再细胞化。每个培养皿及其相关联的泵、阀门和气体系统都可以经历通过对培养皿内容物的监测而引导的定制控制流。对于每个培养皿，可以激活各种泵、阀门和传感器，以同时实现例如组织生长和骨架制备等。本教导的系统包括压力控制的循环流动，以及流动反馈和监测。流动路径可以随着系统操作而改变。本教导的系统的另一特征是气体控制系统，其被配置成允许比培养皿的数量更少的质量流量控制器(MFC)，因为每个培养皿被给予接收气体的时间窗口。与在MFC和培养皿之间具有一一对应关系的系统相比，该特征能够减少气体消耗、排出更少的气体并减少浪费的气体。又另一特征是该系统可以适应在培养皿骨架的一侧生长一种类型的细胞，在另一侧生长另一种类型的细胞，并且可以组合两种类型的细胞。本教导的系统的使用可以包括但不限于包括细胞培养、培养基调节(即，将培养基的温度调节至期望值，以及设置培养基的pH和DO水平)、骨架的去细胞化和再细胞化、产生血液、血液成分、基因治疗的病毒、重组蛋白、药物、疫苗、过敏原、基因、抗体、发酵、医药化合物、化妆品和食品，以及将原材料转化为有用的副产品。本教导涵盖了其他应用。
附图说明
本公开的前述特征将通过参考以下描述并参考附图而更容易理解，其中：
图1A是包括本教导的系统的可配置工业生产系统的示意性方框图；
图1B是本教导的系统的示意性方框图；
图1C是图1的系统的实施方式的示意性方框图；
图1D至图1G是图1C的实施方式的组件；
图2A是本教导的系统的装置的实施方式的透视图；
图2B和图2C是图2A的实施方式的组件的透视图；
图3A至图3E是包括下游再循环系统的本教导的实施方式的示意图；
图3F和图3G是本教导的叶轮锥的透视图；
图4是包括商用培养皿的本教导的组合件的第一侧的透视图；
图5是包括商用培养皿的本教导的组合件的第二侧的透视图；
图6是包括商用培养皿的本教导的组合件的底部和顶部的透视图；
图7是包括商用培养皿的本教导的组合件的第一侧的分解透视图；
图8是包括商用培养皿的本教导的组合件的第二侧的分解透视图；
图9是本教导的培养皿套筒和热套筒的构造的分解透视图；
图10A是本教导的培养皿套筒和热套筒的第一构造的透视图；
图10B是本教导的培养皿套筒和热套筒的第二构造的透视图；
图11是本教导的热套筒的构造的透视图；
图12是本教导的培养皿夹和商用培养皿的分解透视图；
图13是本教导的培养皿夹的透视图；
图14是本教导的气体管理系统的示例使用的示意性方框图；
图15A至图15F是本教导的气体管理系统的实施方式的组件的透视图；
图16是本教导的例证性控制器过程的流程图；
图17A是用于心脏去细胞化的本教导的系统的例证性使用的示意性方框图；
图17B是用于使用本教导的系统对心脏去细胞化的例证性阀配置的示意图；
图18A至图18C是示出本教导的系统可以被用于对心脏去细胞化的方式的示意图；以及
图19A至图19C是本教导的实施方式的示意性方框图，其中骨架的多个区域被播种在同一生物反应器中。
具体实施方式
本教导的系统可以遵循特定于至少一个培养皿的内容物的过程，以在受控环境下产生期望结果。该系统可以适应各种尺寸和形状的培养皿、各种配置和数量的阀门、泵和传感器，以及各种类型和数量的流体和气体，因而实现可以产生一致和可重复结果的即插即用系统。
现在参考图1A，本教导的系统可以是工业控制系统的组件，其示例在图1A中示出，其中来自每个组件的信息可由系统的其他组件访问。工业系统组件受益于遵守行业认可的标准，诸如以太网/IP协议和 ANSI/ISA-88.01-1995(ISA-88)。以太网/IP协议(Ethernet/IP protocol) 或以太网工业协议(Ethernet Industrial Protocol)是一种工业网络协议，允许将以太网用作控制协议。与以太网/IP相关联的对象库和设备配置文件可实现复杂设备之间的即插即用互操作性，并支持同一网络上的实时I/O消息传递、配置和诊断。Ethernet/IP提供信息和控制消息服务 (参见Brooks，EtherNet/IP：工业协议白皮书，IEEE，EFTA 2001，2001 年10月)。ISA-88包含用于构建生产过程和开发设备控制的模型和术语。ISA-88被组织成三个模型——软件(程序)、硬件(物理)和在硬件上执行软件时完成的材料更改(过程)。每个模型都组织成协议级别。跨模型，协议级别协同操作以产生批次。例如，程序模型包括四个协议级别——程序、单元程序、操作和阶段。物理模型包括两个协议级别——过程单元和单元，以及可选的设备和控制级别。程序模型级别与物理模型级别相结合，产生过程模型的级别——过程、过程阶段、过程操作和过程动作。遵守工业开发的标准(诸如ISA-88)可以增加与其他企业标准(诸如ANSI/ISA/95)集成的便利性。本教导的系统使用诸如ANSI/ISA-88之类的标准，以通过在有限时间段内使用一件或多件设备使一定量的输入材料经受有序的处理活动集来提供用于生产材料批次的一致过程和术语集。参见 https://www.plcacademy.com/isa-88-s88-batch-control-explained/)。该标准提供了将本教导的系统用作独立系统或与更大系统集成的灵活性。系统中的至少一个集成可编程逻辑控制器(PLC)可以与生产线上的其他控制器进行通信。例如，用于生产有限数量(批次)细胞的工业系统可以包括，例如，但不限于，细胞解冻系统251、接收解冻细胞的培养皿系统，以及接收来自在培养皿系统中发生的任何过程的结果的孵化系统255。本公开设想了工业控制系统的其他组件。标准通信系统 257实现了示例性工业控制系统的组件之间的数据和控制共享，如本文关于以太网/IP所述的。例如，解冻控制器259可以通过标准通信系统257将解冻操作的状态传达给生物控制器106，使得控制器106可以调度它期望对解冻细胞执行的过程。同样地，控制器106可以与解冻控制器259交换其状态，使得可以在培养皿系统准备好时交换解冻的细胞。控制器106可以将其状态和关于其正在执行的过程的其他信息提供给孵化器控制器263，并且可以将其自身的信息提供给控制器106。组件可以由系统控制装置协同控制，系统控制装置可以通过跟踪组件之间的标准通信来监视和命令组件。
现在参考图1B，本教导的系统是用于批量生产的自动化培养皿系统。在物理级别，本教导的系统可以包括但不限于，包括诸如传感器、阀门、马达/编码器、泵、培养皿、气体管理和控制器的组件。这些组件分为子系统，诸如但不限于流体处理系统、培养皿系统、气体管理系统以及控制系统。控制系统，本文可互换地称为PLC，可以根据ISA-88标准组织在程序模型的协议级别中。协议级别从协议中的最低级别到最高级别包括设备模块和使用设备模块来创建控制逻辑、阶段和配方(或操作)的控制模块。设备模块在设备与PLC 106之间建立通信。设备模块是适应故障、操作阈值、启动/停止控制、设备将执行的任何基本功能的逻辑。控制模块可以与需要协同工作以执行功能的一个或多个设备接合。与控制模块相关，但也被定义为配方一部分的状态，是阶段。阶段执行特定的功能。例证性阶段包括将一定体积的液体添加到培养皿中。阶段指令打开阀门、启动泵、累计流量直到达到预先选择的流体体积、停止泵并关闭阀门。本教导的例证性阶段包括但不限于将培养基泵入培养皿、去除培养基、加热培养皿的内容物、搅拌培养皿的内容物、收获细胞和再循环培养基。配方是多个阶段的组合，形成完整的过程。
继续参考图1B，ISA-88指出，配方包含五类信息--标题、设备要求、处方、程序和其他信息。程序类别组合其他类别，提供配方程序元素的多级层次，并包含逻辑。控制配方定义了单批特定产品的制造并反映了过程控制。在一些配置中，PLC可以结合批处理服务器和人机界面(HMI)来执行配方。例如，HMI可以向操作者显示配方执行的结果，并且可以从操作者接收对流程和配置信息的修改。在一些配置中，商业上可获得的应用可以提供HMI和批处理服务器的实现。例如，Rockwell的批处理服务器软件可以在服务器上执行，并且可以驱动HMI并在PLC上启动配方的执行。PLC 能够周期性地访问传感器数据以理解培养皿中的当前条件。在一些配置中，访问周期是例如大约100ms，但是本公开内容设想了其它周期。传感器数据的值可以激活PLC的手动或自动反应。例如，在经由比例积分微分(PID)回路和气体控制来维持pH/溶解氧(DO)的配置中， PLC打开/关闭阀，并且设定气体流速。控制基于维持培养皿中的设定点。在去细胞化过程期间，泵速率基于当前压力读数而变化，目的是保持恒定压力。PLC基于配方采取行动，该配方调出特定阶段。阶段是顺序操作，其不能前进到下一步骤，直到满足(在继续进行之前需要满足的)当前步骤允许条件。在一些配置中，流体处理操作是涉及阀、泵、流量传感器或液位传感器的顺序操作或配方驱动操作。通过例如但不限于去噪、数据异常值检测、缺失数据填补和数据聚合来验证和故障检查传入的传感器数据。传入的传感器数据被用在状态流或序列中以向电机、泵和阀输出命令来例如根据配方以特定顺序激活那些设备。可以动态地改变配方，并且也可以(手动地或自动地)动态地改变配方中的触发所依赖的值。
继续参考图1B，除了用于放气的MFC之外，单独的培养皿不共享任何相同的资源或设备。对于每个培养皿存在单独但相同的逻辑，这就是为什么它们可以同时运行相同或不同的过程的原因。由于不需要恒定的放气来维持培养皿中的pH/DO设定点，因此每个培养皿获得接收气体的时间窗口。该过程(细胞成熟、扩增、去细胞化、再细胞化)确定pH和DO设定点。PLC监测时间并读取第一培养皿的传感器数据，并通过打开阀以期望的速率向第一培养皿提供气体。在第一培养皿的时间窗口结束时，第一培养皿的气阀关闭，第二培养皿的气阀打开且PLC从第二培养皿读取传感器数据且将所需气体混合物提供到第二培养皿。每个培养皿具有其自己的阀、流量传感器和用于流体输送的泵。PLC可以同时在每个培养皿上执行不同的配方。
现在参考图1C，本教导的系统的示例性实施方式包括由控制器 106控制的培养皿系统和气体管理系统107。在存在多个培养皿系统的配置中，每个培养皿系统与其他培养皿系统相同地配备，并且可以被用来执行各种任务。每个培养皿系统包括培养皿503、流体处理系统 108和培养皿控制系统111。本教导设想了其他配置。培养皿503包括带盖容器，其配备有传感器、至少一个流体入口、至少一个流体出口和至少一个气体入口。盖可以接收适合于由培养皿站执行的任务的管道。例如，如果心脏被再细胞化，则盖可以容纳将降主动脉、肺动脉和肺静脉与培养皿系统外部的容器(receptable)和/或营养源联接的管。同样，如果肾脏被再细胞化，则盖可以容纳将动脉、静脉和尿道与培养皿系统外部的容器和/或营养源联接的管。流体处理系统108包括被用来使流体移动通过培养皿503的内容物的至少一个泵、阀和传感器。培养皿控制系统111通过监测与培养皿503的内容物相关联的传感器数据来维持培养皿503的内容物的各种特性的设定点。培养皿控制系统111将这些设定点和传感器数据提供给控制器106并从控制器接收命令。控制器106访问配方或其他形式的命令结构，其执行实现培养皿系统应该执行的任务。控制器106可以适应配方的改变，无论是手动输入还是动态确定。气体管理系统107由所有培养皿系统共享，每个培养皿系统接收维持培养皿的内容物的稳态所需的气体混合物。本教导的系统可以控制和监测流体的接收和循环以及向流体提供气体，以实现关于培养皿的内容物的期望结果。在一个方面，控制器106可以同时控制在多个培养皿站503中的每一个中执行的过程。在一个方面，控制器106可以包括可以控制(一个或多个)培养皿站503的多个处理器。在一个方面，单个气体管理系统107可以控制单一气体的流动。在一个方面，单个气体管理系统107可以控制多种气体的流动。在一个方面，单个气体管理系统107可以向单个培养皿站503提供气体。在一个方面，单个气体管理系统107可以向多个培养皿站503提供气体。在一个方面，多个气体管理系统107可以向单个培养皿站503 提供气体。在一个方面，多个气体管理系统107可以向多个培养皿站503提供气体。培养皿503可以包括但不限于包括本教导的可配置培养皿组合件。
继续参考图1C，在一个方面，本教导的系统可以使支架去细胞化。在一个方面，本教导的系统可以再细胞化支架。在一个方面，本教导的系统可以提供细胞可以成熟并且组织可以生长的环境。在一个方面，本教导的系统可以适应培养皿的尺寸，例如但不限于0.1-1000L。在一个方面，本教导的系统可用于产生生物制药产品，例如但不限于疫苗、血液、血液组分、过敏原、基因、用于基因治疗的病毒、化妆品和蛋白质。
再次参考图1B，流体处理系统108使培养基和其他流体移动通过培养皿503的内容物。流体的类型、流体的压力和流体的流速由以下因素的组合确定，例如但不限于与期望结果相关联的预选过程、产生期望结果所需的各种特性的预选设定点、动态特性确定和用户输入。在一些配置中，系统访问指示将产生期望结果的操作的配方。每个操作的特征在于被执行以实现过程中的步骤的一组阶段或命令。在流体处理系统108中，一个操作可以包括访问实现该步骤所需的流体类型。另一个操作可以包括为PLC 106配置各种特性的设定点，例如循环流体的pH、循环流体的溶解氧(DO)含量和循环流体的温度。又一个操作可以包括配置至少一个泵以使流体移动通过培养皿503并经过传感器。流体控制可以由流速或压力来控制。流体处理系统108的部件可以包括但不限于直列式流量和压力传感器、液位传感器、用于引导流体的泵和夹管阀。
现在参考图1D，本教导的流体处理系统108(图1B)的实施方式可以包括与步进电机621和电机驱动器623可操作地联接的每个培养皿601的至少一个流体泵619。电机驱动器623可以通过例如 EthernetIP连接625与PLC 631通信，并且可以支持标准电机移动，例如电机的启动、停止、方向、速率、报警和状态。泵619可以使流体 611循环通过培养皿601，并且可能通过限制流体与管道的内孔接触的管道循环到废物615。泵压力传感器617可以使得能够基于培养皿601 内的组织上游的在线压力读数来控制流体611到培养皿601的流速。在本配置中，如果压力读数在围绕预选设定点的预选范围之外，例如高或低5mmHg，则泵速度按预选百分比改变，取决于压力值而更高或更低。例如，泵速度可以改变10％，或者更高以增加压力，或者更低以降低压力。可以在预先选择的时间量(例如，5秒)内评估新压力，并且可以重复该过程。如果压力读数在预选范围内，则不进行泵速度改变。该功能的压力设定点由配方确定。泵压力传感器617将来自泵 619的出口压力转换成电信号，变速泵使用该电信号来调节泵的速度。在一些配置中，高切断压力开关可以防止泵619输出极压。泵压力传感器617可以安装在泵的入口上，以监测效率并提高泵619的效率和可靠性。
现在参考图1E，本教导的培养皿或封闭的培养皿系统包括可配置的培养皿组件系统，其为培养皿601提供加热、定位和结构支撑，并且还提供了一种用于包括培养皿的方法，培养皿的尺寸适合于给定过程，用户所需的操作最少。本教导的系统可以例如但不限于培养和产生各种细胞类型，以及真菌和细菌培养物。该系统可以被用来通过培养的细胞产生病毒和蛋白质。该系统可以被配置用于各种形状、尺寸和类型的培养皿，包括但不限于耐用和一次性的玻璃和塑料培养皿。培养皿的示例性类型可以包括但不限于包括搅拌培养皿、填充床、滚瓶、透氧培养板、微流体载玻片或基于水凝胶的培养皿。本教导的培养皿系统包括与PLC通信的集成传感器，如本文其他地方所述。
继续参考图1E，本教导的可配置培养皿组件系统可以是柔性配置的一部分以适应各种过程。给定的细胞扩增过程可能需要特定的培养皿体积以扩增至所需数量的细胞，而替代过程可能需要不同的培养皿体积。可以确定培养皿的尺寸以适合期望的过程，无需改变任何东西，但是可能改变柔性配置的培养皿套筒，包括加热元件、电连接/布线、控制逻辑、校准和培养皿的定位调节。如果用户想要将培养皿尺寸从例如2L改变为0.5L，则仅需要简单的更换部件，而不需要更多操作。在一些配置中，用户可以简单地移除2L培养皿套筒并将其替换为 0.5L培养皿套筒，每个培养皿套筒具有相同的外径。在拧紧围绕培养皿套筒的热套筒的外侧上的夹具并确保0.5L培养皿套筒固定之后，组件重新配置完成并准备好利用0.5L培养皿操作。这可以针对各种尺寸 (包括但不限于例如0.5L、1L、2L、3L和高达100L)进行。商业培养皿可以被安装到组件的适配环。适配环安装到温度控制环或热套筒中，该温度控制环或热套筒具有紧固零件以确保两个部件之间的良好热接触。热套筒可以控制进入培养皿套筒的热能的量。组件可以包括使热套筒内的培养皿稳定的培养皿夹具。如果需要不同尺寸的培养皿，则可以将不同尺寸的培养皿安装到适当尺寸的培养皿套筒中，并安装到与其他尺寸培养皿相同的热套筒中。因此，无论培养皿尺寸如何，基础系统都保持相同。夹具式加热环可以稳定培养皿。血管夹具可以可选地包括伸缩设备。伸缩设备可以适应各种不同培养皿的各种高度，并且改变特定培养皿的高度。该组件可以可选地包括在培养皿套筒和围绕培养皿套筒的环境之间的热中断件、当热套筒达到至少一个预选阈值温度时进行感测的电切断器，该电切断器禁止热能传递到培养皿套筒，以及将热套筒固定到培养皿套筒的至少一个带夹。热套筒可以可选地包括膨胀/收缩间隙。组件可以可选地包括将热套筒在位置上固定到培养皿套筒的稳定销、至少一个温度控制元件以及填充培养皿套筒的内径与培养皿的外径之间的空间的导热材料。
继续参考图1E，用于在受控环境中处理细胞的本教导的可配置培养皿组件可以包括但不限于包括围绕培养皿的至少一部分的培养皿套筒。培养皿套筒可以被配置用以将热能传递到培养皿。该组件可以包括与培养皿套筒可操作地联接的热套筒。热套筒可以控制进入培养皿套筒的热能的量。该组件可以包括使热套筒内的培养皿稳定的培养皿夹具。可选地，该组件可以包括使流体移动通过培养皿的流体处理系统，以及与热套筒可操作地联接的传感器控制系统。培养皿控制系统111可以提供使得能够控制进入培养皿套筒的热能的量的数据。血管夹具可以可选地包括伸缩设备。伸缩设备可以适应各种不同培养皿的各种高度，并且改变特定培养皿的高度。该组件可以可选地包括在培养皿套筒和围绕培养皿套筒的环境之间的热中断件、当热套筒达到至少一个预选阈值温度时进行感测的电切断器，该电切断器禁止热能传递到培养皿套筒，以及将热套筒固定到培养皿套筒的至少一个带夹。热套筒可以可选地包括膨胀/收缩间隙。组件可以可选地包括将热套筒在位置上固定到培养皿套筒的稳定销、至少一个温度控制元件以及填充培养皿套筒的内径与培养皿的外径之间的空间的导热材料。
继续参考图1E，培养皿601可以包括热控制、搅拌控制和传感器，以控制培养皿601的内容物的特性，诸如温度、pH、pO2、搅拌和压力。在一些过程中，37℃的温度对于细胞维持是最佳的。略高于或低于37℃的温度会影响细胞活力和细胞代谢。通过温度传感器659实现维持所需温度，温度传感器659读取培养皿601的内容物的温度值，然后向培养皿控制器系统111发送信号以通过控制加热/冷却设备(如果存在的话)来调节温度是必要的。
继续参考图1E，液位传感器613可以监测培养皿601中的液位。液位可以被用来控制在流体输送过程期间添加的流体的量，并且如果液位太高或太低则产生警报。假设未被培养皿601中的流体611占据的空间中的蒸气的密度远小于流体611的密度，则液位传感器的类型包括但不限于包括玻璃液位计、浮子、置换器、起泡器、差压变送器、称重传感器、磁性液位计、电容变送器、磁致伸缩液位变送器、光学、振动、超声波、激光液位变送器和雷达液位变送器。在一些配置中，液位传感器可以通过例如模拟输入模块627向PLC 631提供4-20mA电流回路形式的换能器输出信号。
继续再进一步参考图1E，作为液位传感器613的替代，或者除了液位传感器613之外，流体流量计605可以测量进入和离开培养皿 601的流量，例如，以mL/min为单位。可以在培养基转移期间使用求和函数，以通过对泵送周期内的流量进行积分来计算转移的流体的总体积。流体流量计的类别包括但不限于差压、速度、正排量、质量流量和明渠。差压流量计包括孔板、文丘里管、流量喷嘴和可变面积转子流量计。速度流量计包括皮托管、量热流量计、涡轮流量计、涡流流量计、电磁流量计、超声多普勒流量计和飞行时间流量计。容积式流量计可以使用往复式活塞式流量计、章动盘式流量计和旋转叶片式流量计。质量流量计包括热流量计和科里奥利流量计。液位传感器613 或流量计605可以通过计算从培养皿601移除或添加到培养皿601的流体的量来支持剂量控制603。剂量控制603可以跟踪添加的量，并且当达到期望的设定点时停止添加更多的流体。剂量包括启动/停止泵、报告低于或超过公差、警告和报告递送状态的能力，可能在预先选择的情况下。定量给料设备分为两个主要类别-重量定量给料设备和体积定量给料设备。定量给料设备的选择基于流体的流量和流体的期望流速。定量给料可以是自动的、可编程的或连续的，并且可以由例如定量给料阀来控制。在一些配置中，剂量控制603可以通过向液位传感器613或流量计605处理添加指令来实现。
继续参考图1E，在一些配置中，系统可以包括热控制。在一种布置中，系统可以包括主动加热和被动冷却。至少一个温度控制机构可以位于培养皿系统本身中，至少一个温度传感器可以位于培养皿外部以感测温度控制机构的温度，并且至少一个温度传感器可以位于培养皿内部以感测培养皿内容物的温度。在一些配置中，培养皿的内容物的期望温度在34℃-39℃的范围内。在一些配置中，温度阈值可以包括培养皿的内容物的65℃的温度。在一些配置中，温度控制可以用级联PID回路完成，内回路控制温度控制机构，外回路控制培养皿的内容物的温度。在一些配置中，温度控制机构可以由110V供电。在这种配置中，可以使用固态继电器，使得24V输出卡可以脉波调制温度控制机构。在本教导中，对设定点的热控制是主动地和被动地实现的。在一些配置中，主动地实现培养皿的内容物的升温，而被动地实现内容物的冷却。本教导设想了其他配置，例如，主动冷却和被动升温，以及主动冷却和升温。在一些配置中，设定点是预选值，诸如例如但不限于37℃。在一些配置中，升温可以限于预选温度，例如40℃。传感器将培养皿631的内容物的温度报告给培养皿控制系统111，并且那些传感器数据触发热控制。在一些配置中，温度探针659被安装至培养皿601的顶板。温度探针659读取培养皿601中的流体的温度。加热器RTD 657被安装到加热器655，加热器655加热培养皿601中的流体。来自传感器RTD 659和加热器RTD 657的数据由PLC 631通过培养皿控制系统111经由被设计成接收此类数据的RTD I/O卡629接收。在一些配置中，通过级联PID回路来执行温度控制，内回路控制加热器655的温度(PWM)，而外回路控制培养皿601的内容物的温度。PID的输出驱动到加热器655的功率输入。本公开设想了热控制的其他方法。例如，数字温度传感器或硅基线性热敏电阻可以被用来测量传感器和培养皿601的内容物的温度。
继续参考图1E，培养皿601可以包括需要移动以进行适当生长的组织。例如，取决于具体过程和期望的结果，培养皿601的内容物可能需要搅拌以改善气体灌注和可能的热控制。搅拌培养皿601的内容物的其他原因可以包括产生气泡的均匀分散、产生小气泡、通过将气泡驱动到培养皿的底部来最大化气体在流体中的保留时间、将营养物从培养皿的顶部重新并入到培养皿601的内容物中，以及在整个内容物中提供均匀的营养物和温度分布。搅拌设备包括例如由有刷或无刷DC电机663驱动的机械搅拌设备。机械搅拌设备按流体混合的流动方向(例如，轴向、径向、混合和分布式流动)进行分类，并且可以包括例如螺旋桨和叶轮。螺旋桨尺寸和螺距是基于应用选择的特征。示例性叶轮包括桨距叶片(用于轴向流动)、拉什顿(用于径向流动)、成角度的桨距叶片(混合流动)和螺旋(分布式流动)。在一些配置中，搅拌器661可以包括附接到联接到步进电机663的轴的船用螺旋桨，该组合被用于支持诸如细胞过程的应用。在一些配置中，PLC 631 通过使用通过通信介质和协议(诸如但不限于EthernetIP 625)传送的命令和接收的数据来控制电机663并监测其状态。螺旋桨的速度和方向基于应用来选择。
继续再进一步参考图1E，使用培养皿601的应用的成功可以依赖于对系统的各种特性和培养皿601的内容物的监测。如本文所述，传感器可以有利地定位以测量正在进行的过程的各方面。例如，浊度、 pH、DO、葡萄糖和乳酸水平可以通过向培养皿控制系统111提供数据的在线传感器669来测量。这种传感器可以是侵入性的、微创的或非侵入性的。来自传感器的数据可以通过例如但不限于串行连接665(图 1C)、USB连接(未示出)、EthernetIP连接625(图1C)或无线地从培养皿控制系统111提供给PLC 631。在一些配置中，当流体循环通过系统的管道和培养皿601时，可以收集葡萄糖和乳酸盐水平。
继续参考图1E，本教导的可配置的培养皿组件系统可以是柔性配置的一部分，以适应特定的细胞培养过程。给定的扩增过程可能需要特定的培养皿体积以扩增到所需数量的细胞，而替代过程可能需要不同的培养皿体积。可以确定培养皿601的尺寸以适合期望的过程，无需改变任何东西，但是可能改变柔性配置的培养皿套筒。加热元件、电连接/布线、控制逻辑、校准和培养皿的定位调整可以在培养皿601 的物理尺寸变化时保持不变。如果用户想要将培养皿尺寸从例如2L改变为0.5L，则仅需要简单的更换部件，而不需要更多操作。在一些配置中，用户可以简单地移除2L培养皿套筒并将其替换为0.5L培养皿套筒和培养皿601，每个培养皿套筒具有相同的外径。在拧紧围绕培养皿套筒的热套筒的外侧上的夹具并确保0.5L培养皿套筒固定之后，组件重新配置完成并准备好利用0.5L培养皿操作。这可以针对各种尺寸 (包括但不限于例如0.5L、1L、2L、3L和高达100L)进行。商业培养皿可以被安装到组件的适配环。适配环安装到温度控制环中，该温度控制环具有紧固零件以确保两个部件之间的良好热接触。如果需要不同尺寸的培养皿，则可以将不同尺寸的培养皿安装到适当尺寸的培养皿套筒中，并安装到与其他尺寸的培养皿相同的热套筒中。因此，无论培养皿尺寸如何，基础系统都保持相同。夹具式加热环可以稳定培养皿。
现在参考图1F，气体管理系统107(图1B)可以包括用于每个质量流量控制器(MFC)608或功能等效设备的气体供给609，其组合质量流量传感器和控制阀，并且将气体的流速控制到期望的量而不受使用条件或气体压力变化的影响。基于被控制的气体类型的数量，MFC 608可以是模拟的或数字的。气体供给609可以包括一种或几种类型的气体，所选择的类型由本教导的系统实现的过程的期望结果确定。气体管理系统107(图1B)可以包括气体歧管607，气体歧管607接收来自所有选择的气体供给源的气体并将单个气体流供给到培养皿，该培养皿转而接收所选择的气体。PLC 631(图1C)选择要提供给培养皿 101(图1B)(在本文中也称为生物反应器)的气体类型，以实现将实现期望结果的气体平衡。该系统可以包括多个MFC 608和相关联的气体供给，但不一定包括与培养皿站601(图1C)的数量相同数量的MFC 608和气体供给。如本文其他地方所述，气体管理系统107(图1B)管理来自可用MFC608/气体供给609的气流，以满足培养皿601(图1C) 的补充的需要，而不管每个部件的数量如何。在一个方面，MFC 608 被用来测量流过封闭导管的气体的总质量流速。在一个方面，气体管理系统107(图1B)可以包括与各种类型的气体相关联的压力调节器和过滤器，以定制用于MFC 608的气流。在一个方面，压缩空气可以经受组合过滤器，可能从压缩空气流中过滤颗粒和各种类型的气体。本教导设想了用于提供给系统的所有类型的气体的组合和其他类型的过滤器。在一个方面，氧气、氮气和二氧化碳以由PLC 631(图1C) 指示的各种量提供给培养皿。在一个方面，气体管理系统107(图1B) 可以包括具有自动切换的气体歧管，从而确保连续的气体供给。切换可以机械地或气动地实现，并且可以在切换已经发生时警告系统，使得可以连接新的气体供给。该系统可以包括气体混合器块，以向培养皿601(图1C)提供可用气体的混合物。PLC 631(图1C)访问和处理指示以从诸如但不限于配方、用户输入和传感器输入的来源实现期望的结果。
现在参考图1G，在本教导的整个系统中定位的传感器可以提供模拟和数字输入/输出，该模拟和数字输入/输出可以通过串行、并行或通信端口到达PLC 631。传感器的输入/输出(I/O)可以通过提供PLC 631 的接口的商用或定制I/O卡启用。I/O卡可以经由背板连接到PLC 631，并且可以由PLC 631配置。I/O也可以通过诸如以太网IP卡625等通信卡启用，从而启用通信协议的使用。此类设备通信通过连接到PLC 631的端口的以太网交换器路由。在一些配置中，PLC 631直接连接到 I/O卡的块和连接器。在一些配置中，电信号可以包括但不限于包括 4-10mA电流回路(模拟)、RS-485(串行)或0-24V(数字)。在一些配置中，以太网连接使用RJ45连接器，并且串行连接使用DB-9连接器。取决于传感器，PLC 631可以启用例如缩放和数据发送/接收协议的配置。PLC 631包括基于系统的预期用途围绕传感器构建控制回路的代码。传感器可以是被动的，或者可以基于压力控制例如泵。传感器可以检测例如但不限于组织的温度、流体的压力、流体的温度和流体的特性。传感器可以安装在整个系统中，例如，与生物反应器601 (图1C)和流体611(图1C)相关联的温度传感器，以及整个系统中的流体压力传感器。传感器可向PLC 631(图1C)提供数据，并可能通过有线或无线方式接收来自PLC 631(图1C)的命令，这两种方式都被保护免受外部或中间人干扰。一些传感器可以是一次性的，其配置成与流体611接触(图1C)，而其他传感器可以是耐用的，其配置成无接触读取数据。例如，点传感器可以安装在生物反应器601(图 1C)的外部。在一些配置中，非接触式流体压力传感器617(图1C) 可以在线安装在任何位置，例如，但不限于，通过鲁尔锁端安装在用于路由流体611(图1C)的管道上。在一些配置中，与PLC 631(图 1C)通信的传感器可以沿流体路径感测0-60psi。来自传感器的信号(例如但不限于4-20mA电流回路、模拟电压或数字电压)可以通过例如模拟输入模块627从传感器通信到PLC 631(图1C)。
现在参考图2A至图2C，示出了本教导的系统的硬件的实施方式。示出了四种培养皿实施方式707。还示出了流体处理系统108(图 1B)的元件的实施方式，包括与如图1B和图1E所示的培养皿实施方式707相关联的流体输送外壳715。具体地，流体输送外壳(FDE)715包括阀701、泵703和管引导件713。此处其他地方示出了流体流管线。还示出了线缆/套筒通气管705，其至少在White等人的2020年11月 18日提交的题为“线缆/管套筒和通气管”的美国专利申请第29/758774 号以及White等人的2021年11月9日提交的题为“线缆/管套筒和通气管”美国专利申请第17/522003号中被更全面地描述，两者都并入参考。示出了连接器组713A。传感器与PLC之间的电子连接通过连接器组713A布线。示出了废物收集器708以及人机界面显示器711。在本实施方式中，培养站可移动以用于沿装配线定位。不需要清洁室，因为培养皿707的内容物或其相关液体和内管基本上不暴露于环境。每个生物反应器通道(即，培养皿组件707、阀门701和泵703)可基于预期结果进行不同配置。在一些配置中，FDE可机械堆叠，并与互锁板和闩锁配合在一起。每个生物反应器通道可与预先选择数量的FDE相关联，并且均可具有唯一的配置。每个FDE可包括多个泵703、阀 701和管道布线引导件713。在一些配置中，本教导的系统可以容纳多种泵尺寸和流体阀。阀和泵的尺寸和数量可基于期望结果进行混合和匹配。
现在参考图3A至图3E，示出了用于细胞成熟的本教导系统的流体和气体管线及部件的示例性实施方式的示意图。图3A至图3B示出了本文其他地方描述的气体管理系统的部件。在该实施方式中，压缩空气801(图3A)经过空气过滤器(例如生物过滤器)和调节器806(图3A)路由到气动块809(图3B)。氮气803(图3A)、氧气805 (图3A)和二氧化碳807(图3A)通过压力阀802(图3A)和压力调节器804(图3A)通过过滤器810(图3B)路由到热MFC 811(图3B)。 MFC 811(图3B)被(被控制器)命令供应气体体积，该气体体积将为生物反应器821(图3D)中发生的特定活性产生正确的气体混合物 812(图3C)。
现在参考图3C至图3D，示出了本文其他地方描述的流体管理系统的部件。图3C示出了流体源供应和泵送部件。在一些配置中，生长培养基813(图3C)、缓冲溶液815(图3C)和胰蛋白酶(trypsin) 817(图3C)是可能的流体，其可由泵819(图3C)选择性地泵送到生物反应器821(图3D)中。在本示例中，容器814(图3C)悬挂在负载传感器820(图3C)上，该负载传感器可在输送流体(例如，生长培养基813(图3C))时测量输送流体的体积。可通过使用由负载传感器820(图3C)向控制器提供的数据来控制期望输送的流体量。例如，通过冰箱816A(图3C)维持生长培养基813(图3C)的质量。注意，缓冲溶液815(图3C)和胰蛋白酶817(图3C)的输送体积可以例如通过本文描述的负载传感器820(图3C)测量。从源提供的流体由泵819(图3C)泵送，由控制器控制。泵819(图3C)可包括例如非接触式泵，该非接触式泵提供温和的泵送作用以避免溶血，同时具有高吸程。这种泵可以泵送泥浆，是可逆的，并且可以提供准确的剂量。流体中的流体压力和空气的测量由例如但不限于内联压力传感器816(图3C)和内联气泡传感器818(图3C)进行，并提供给控制器以用于泵819的监测和未来控制(图3C)。
现在参考图3D，向生物反应器821提供气体和液体，并从那里泵送以提供细胞成熟过程的产物，以满足生产线下游的需要。例如，图 3D至图3E示出了一种可提供再循环以实现孵化的配置。如图3B所示提供的气体混合物由气体过滤器822(图3D)过滤，当气体混合物进入生物反应器821(图3D)时从气体混合物中移除病毒和微生物。过滤可以通过例如但不限于为不需要的颗粒、惯性分离器或静电分离技术或组合而定尺寸的过滤器来完成。还向生物反应器821提供流体。例如，当它们被添加时，生物反应器821向大气通气。当逸出的空气离开生物反应器821时，它被排气调节器826冷却，使得流体冷凝。该系统的配置使得重力将冷凝液拉回到生物反应器821(图3D)，使得只有空气被排放到大气中。这样，过滤器824保持干燥并允许空气的连续流动，此外，培养皿保持水合状态。示例性冷却器828(图3D) 可包括但不限于包括珀耳帖装置。过滤器824(图3D)用于防止污染物从大气进入生物反应器821，排出的空气必须通过过滤器824。因此，过滤器824(图3D)可以被构造用以移除预期在生物反应器821(图 3D)的环境中的污染物，并且还可以保护环境免受污染。例如，在一些配置中，可以移除小到0.2微米的污染物。例如，示例性过滤器可由聚丙烯和PTFE制成，并可允许系统内的压力与外部大气压力相等。例如，此类过滤器可以是双向的、疏水的和可高压灭菌的。如本文其他地方描述的，可以测量生物反应器821(图3D)中流体的液位并将其提供给控制器以监控系统的操作。可以测量生物反应器821(图3D) 的内容物的特性，例如但不限于图3D所示的pH和DO传感器。
继续参考图3D，生物反应器821(图3D)的内容物的温度可由热维持装置830、生物反应器热传感器834(图3D)、生物反应器内容物热传感器836(图3D)和这些数据路由到的控制器的组合来控制。取决于所需工艺，生物反应器821(图3D)的内容物内的反应可以是吸热的、放热的或静态的。因此，热维持装置830(图3D)必须能够升高或降低内容物的温度，或维持静态热状况。例如，热维持装置830 (图3D)可以采取盘管中的热交换器、加热毯或夹套再循环系统的形式。生物反应器热传感器834(图3D)可以与生物反应器内容物热传感器836(图3D)一起提供控制器所需的数据，以对内容物提供热控制。
现在参考图3D和图3F，生物反应器821(图3D)可以是耐用的，并且例如由不锈钢或玻璃制成，或者可以是一次性的，其由聚合材料制成，可能被预消毒。生物反应器821(图3D)的材料规格可影响热控制，并且在寻求所需内容物温度时，控制器可考虑该材料规格。取决于在生物反应器821(图3D)内执行的过程，生物反应器821(图 3D)的内容物可能需要运动，该运动可通过例如搅动(推进)、抽吸 (推动)、搅拌、使用挡板或通过提供气流和移除诸如二氧化碳等废物来提供。运动可以由顶部或底部驱动装置驱动，例如机械驱动或磁驱动。搅拌器832(图3D)是提供这种运动的一种方式。叶轮可以包括诸如轴向和径向流体流动等特性，并且螺旋桨可以包括各种形状，诸如倾斜叶片或船用螺旋桨。可以基于应用情况选择适当类型的螺旋桨/叶轮。叶轮锥形结构件852(图3F)经由轴腔856(图3F)安装在叶轮轴上，与叶轮的顶面重合。锥形结构件852(图3F)防止在搅拌完成时细胞等沉淀在叶轮的平坦面的顶部，并允许细胞等滚下叶轮并沉淀在培养皿的底部，在那里它们可以被浸入管收集。锥形结构件852 (图3F)包括孔854(图3F)以容纳一个固定螺钉，该螺钉构造用以将锥形结构件852(图3F)保持在叶轮轴上的适当位置。锥形结构件852(图3F)包括叶轮轴周围的紧密配合，且没有平坦区域。叶轮翅片 880(图3G)以一角度缠绕在锥形结构件852(图3G)周围，以促进细胞滑动到培养皿底部，以便在收获期间被管捕获。
继续参考图3D，在当前配置中，可在进入和离开生物反应器821 (图3D)的流体管线中从系统中的流体中采集样品。本教导的系统考虑不同位置处的进一步采样端口。泵838可在系统中启用再循环，如图3D至图3E所示，例如一个系统，其中生物反应器821(图3D)的内容物被泵送至下游以启用由该系统产生的细胞的使用或泵送至废物 823(图3D)。在所示配置中，收获的细胞和培养基可泵送至下游，并且来自下游过程的培养基可再循环至生物反应器821(图3D)。当前配置包括延伸到生物反应器821(图3D)中以执行各种功能的管，并且它们延伸的量可取决于所需功能进行调节。例如，当搅拌器832 未激活时，细胞和微载体将沉淀到生物反应器821的底部。一个管可以延伸到混合物中，但不延伸到生物反应器821的底部，并且可以用于移除细胞而不移除培养基。另一个管可进一步延伸到混合物中，并可用于移除细胞以用于下游过程，例如其他生物反应器的接种。长管的另一用途是在添加新鲜培养基或不同类型的培养基之前，从生物反应器821中完全移除培养基。
现在参考图3E，示出了下游过程。在示例性配置中，培养箱851 (图3E)容纳生物反应器859(图3E)。向培养箱851(图3E)提供二氧化碳857(图3E)，以为生物反应器859(图3E)建立环境。在培养箱851(图3E)中，生物反应器859(图3E)由马达861旋转，作为本教导的系统所创建批次的消费者可能做的示例。由本教导的系统创建的细胞和培养基853(图3E)也提供给生物反应器859(图3E)。培养基和可能的其他输出855(图3E)再循环到生物反应器821(图 3D)。可监测流入(至生物反应器859(图3E))和流出流体的特性。例如，可以测量和调节流入流体内的压力和气泡，以确保细胞将顺利到达其目的地，并且可以在重新进入生物反应器821(图3D)之前测量和调节流出培养基中的pH、DO和气泡。本教导的系统考虑了可以测量的其他类型的特征。
现在参考图4至图6，培养皿系统101(图1B)可以包括能够使用各种尺寸的培养皿和在培养皿周围建立各种环境的特征。培养皿系统101(图1B)可以包括将培养皿保持在位以例如维持与热管理系统的接口的特征。
继续参考图4至图6，可在培养皿系统101中容纳各种尺寸的培养皿(图1B)。图6和图7所示的示例性实施例示出了捕获在培养皿夹120中的培养皿102(本文参照图13详细示出和描述)。培养皿102 可以包括市售生物反应器或定制设计的生物反应器。本教导的系统可以容纳各种尺寸的培养皿，因此培养皿102是一个示例。培养皿夹120 (图13)的伸缩套筒123和柱125可以使培养皿夹120(图13)的高度能够延伸/收缩，以适应各种培养皿的高度。示例性培养皿102的高度指示伸缩柱125的轻微延伸，该伸缩柱由设置在腔132中的紧固件锁定在位。
继续参考图4至图6，培养皿夹120(图13)可以稳定培养皿套筒115(图10)并将培养皿102拉入培养皿套筒115(图10A)中，并因此拉入热套筒117(图11)，以确保培养皿102与热套筒117(图 11)之间的导热性。培养皿夹可以确保培养皿相对于培养皿套筒和温度管理系统的位置得以维持，以实现培养皿的内容物的均匀温度控制。
继续参考图4至图6，温度管理系统可以配置成保持培养皿的内容物的期望温度。在一些配置中，温度管理可部分或完全与培养皿102 集成。在一种布置中，培养皿套筒115(图10A)可以实现培养皿102 与热套筒117(图11)之间的导热性。可以通过围绕培养皿102的盖 204的配件将培养皿102固定到培养皿夹120(图13)。配件可以包括多个互连部件，这些部件可以构造成适应盖204的尺寸。例如，该配件可包括可安装在伸缩柱125上的培养皿夹环架129，并为支架底座 128提供安装表面。盖204可以搁置在培养皿夹环架129上，并由至少一个可操作地与支架底座128联接的头板支架127竖直地夹紧。在一些配置中，支架底座128和头板支架127可以形成为单个部件。在一些配置中，支架底座128和培养皿夹环架129可以形成为单个部件，或者可以是单独的部件。在一些配置中，培养皿夹环架129、支架底座 128和头板支架127可以形成为单个部件，或者可以是单独的部件。在一个布置中，有三个头板支架127。至少基于培养皿102的期望位置安全性，可以将更多或更少的头板支架127安装在适当配置的培养皿夹环架129上。培养皿夹120可以通过盖环118与培养皿培养皿套筒115 (图10A)可操作地联接。
继续参考图4至图6，热隔断件121可在培养皿套筒115(图10A) 与环境之间提供热绝缘。培养皿套筒115(图10A)可以由热套筒117 包围，并且热套筒117可以通过例如但不限于条带143与培养皿套筒 115(图10A)牢固联接。热套筒117可以包括可以使热套筒117在束带143夹紧时符合要求的卷紧槽口。热套筒117相对于培养皿套筒115 (图10A)的位置可以通过使用例如容易插入的紧固件129A(图4) 来维持，例如但不限于定位销、螺钉、螺栓或开口销。选择紧固件129 以允许在培养皿套筒115(图10A)在竖直轴线上膨胀/收缩时浮动。
继续参考图4至图6，热套筒117可以包括热控制器件131和热传感器155(图5)。热控制器件131可包括加热垫、加热条、加热带和/或热套。例如，热套筒117和热控制器件131可以通过支架脚147、支架152、紧固件151和紧固件145固定到安装平台(未示出)。支架脚147和支架152可以是单个部件或通过例如紧固件可操作地联接的单独部件。热传感器155(图5)可以用于禁用热控制器件131。热传感器155(图5)可以包括例如但不限于具有手动或自动复位的热开关、热保险丝或正温度系数热敏电阻。
现在参考图7至图9中，以部分分解的形式示出了实施本教导的特征的示例性系统的部件。培养皿102被示出为与培养皿夹120(图 13)可操作地联接，这是将培养皿102组装成操作配置的第一步骤。可以在进行温度管理之前将培养皿夹120(图13)和培养皿102降低到培养皿套筒117中并夹紧在位。盖环118可以在热隔断件121降至内部几何结构116中，并在位于培养皿套筒面114上的紧固腔128A处紧固至培养皿套筒115(图10A)。培养皿套筒115(图10A)和热套筒117可以构造用以接纳培养皿102，即，捆绑在一起并安装在安装表面上。当培养皿102移入内部几何体116中时，可以夹紧带143，并且可以插入紧固件129A。
现在参考图9，以分解形式示出了能够在实现本教导的特征的系统中使用各种尺寸的培养皿的配置。为了最小化定制要求，热套筒117 可以是培养皿套筒115的单独部件。然而，由热套筒117和培养皿套筒115执行的功能可以由单个部件执行。例如，单个部件可包括一个腔，该腔可以通过实现添加维持培养皿在热/培养皿部件内的位置所需的填充材料量来服务于所有尺寸的培养皿。填充材料可包括可以通过例如条带143的夹紧而压靠在培养皿上的任何导热材料。热套筒117 可以包括间隙133，该间隙可以使空间需要容纳培养皿套筒115的热膨胀和热套筒117在培养皿套筒115周围的夹紧。例如，热断路器可以安装在紧固件腔137处。
现在参考图10A，培养皿套筒115可以包括内径表面116，在一些配置中，该内径表面可以被构造成与培养皿102(图12)的几何形状相匹配。例如，如果培养皿102(图4)包括锥形几何形状104(图12)，则内径表面116可以锥化以匹配培养皿102(图12)。培养皿套筒115的厚度可以取决于培养皿的尺寸而变化。培养皿102(图12)的温度维持可通过将热套筒117(图11)定位在培养皿套筒115周围并将培养皿套筒115定位在培养皿102周围以通过培养皿夹120(图13)将整个结构固定在位来实现。热套筒117(图11)可以容纳任何尺寸的培养皿102，因为其直径不随培养皿102的直径变化。相反，在一些配置中，培养皿套筒115的内部几何形状116不同。培养皿套筒115可以包括可以接纳热可压缩环(未示出)的热环腔112。热环可以以任何合适的方式从热环腔112向下紧固到腔116的内表面。培养皿套筒115 被设计成易于移除，热套筒117留在原位。
现在参考图10B，在一些配置中，培养皿套筒115A可以包括可以用于各种培养皿尺寸和形状的通用形状。通用形状的培养皿套筒115A 可以与可以确保培养皿102(图12)与培养皿套筒115A之间的均匀齐平交接的符合要求的导热材料(未示出)组合。
现在参考图11，热套筒117可以与热修改器件131和引线(未示出)可操作地联接以为热修改器件131供电，例如，热修改器件131 可以是商用加热器。热修改器件131将热量传导到热套筒117，然后热套筒将热量传导到培养皿套筒115(图10A)。在一些配置中，热套筒117可以包括间隙133，该间隙可适应热套筒117的膨胀和收缩。在一些配置中，间隙133可由锥形边缘135包围，从而形成平坦的安装表面。在一些配置中，例如，角支架(未示出)可以在支架的一个支腿上在连接点138处附接到热套筒117。角支架的另一个腿可用于将热培养皿117固定到安装底座(未示出)。在一些配置中，热断路传感器 155(图9)可以在附接点137处附接到热套筒117。在一些配置中，如果断路传感器155可以被设定成确保热套筒117不超过例如60℃。在一些配置中，培养皿中的内容物的期望温度为37℃。本教导的系统的一个目标是尽可能快地加热培养皿的内容物，而不将内容物的温度升高到预先选择的阈值以上，诸如37℃。如果断路传感器155(图9) 的温度超过预先选择的阈值，则其打开电源电路以切断至热修改器件 131的电力。在一些配置中，热套筒117包括温度传感器，该温度传感器使得传感器控制系统105(图1B)能够使用感测温度修改器件131 的温度的传入传感器数据来调节至温度修改装置131的电力。对热套筒117的温度并因此对培养皿101(图1B)的内容物的高度控制的目的是在不损坏内容物的情况下尽可能快地使内容物达到预先选择的温度。热套筒117可以包括应力消除切口139，该应力消除切口可以允许热套筒117在必要时膨胀、收缩和弯曲以符合要求。热套筒可包括腔 141，该腔可以接纳稳定装置，例如但不限于定位销、螺钉、开口销或螺栓。条带143可以使用例如但不限于条带卷紧件157夹紧。
现在参考图12，示出了在联接之前的培养皿夹120和培养皿，并且以分解形式示出了培养皿夹120。支架底座128可以在托架228处与培养皿夹环架129可操作地联接。支架底座128和托架228的尺寸设定成围绕盖204，并且培养皿夹环架129的尺寸设定成适应盖204的直径。其他配置是可能的。例如，托架228可以包括滑动腔，该滑动腔可以使支架底座128能够定位于不同尺寸的盖。更进一步，培养皿夹环架129可以包括水平柔性但竖直刚性的材料，其可随培养皿的直径而膨胀/收缩，但为支架底座128和伸缩柱125提供刚性安装平台。伸缩套筒123可以在安装腔229处安装到盖环118。可替代地，伸缩套筒 123和盖环118可以形成单个部件。其他变化是可能的，例如，一些伸缩套筒123可以紧固到盖环118，而其他伸缩套筒被制造为盖环118的一部分。
现在参考图13，培养皿夹120可以包括热隔断件121、伸缩套筒 123、连接到培养皿夹环架129的伸缩柱125以及可能弹簧安装到培养皿夹环架129上的头板支架127。伸缩柱125和伸缩套筒125可以协调地操作，以使培养皿夹120能够延伸/收缩，从而适应不同高度的培养皿。具体地，培养皿可以被拉向由热套筒117(图11)提供的温度控制器件，以实现培养皿的内容物的有效温度控制。通过将紧固件穿过滑动腔132插入热套筒117(图11)，可以确保期望的培养皿高度。设定期望高度可用于使用不同高度的培养皿，以确保有足够的培养皿与热套筒接触，但仍保持培养皿足够高以便在系统运行时目视检查流体内容物。紧固件可以基于培养皿的高度设定培养皿夹的高度。可以调节培养皿夹，以使其与培养皿环充分接触。随着时间的推移，期望将一些培养皿暴露，以查看培养皿中的内容物。可调节培养皿夹，以将培养皿保持在培养皿套筒的底部上方，以完成培养皿的暴露部分的目视检查。在培养皿套筒的底部与培养皿之间，从培养皿、培养皿套筒和热套筒散发的热量可以被收集，以维持培养皿周围的热均匀性。在一些配置中，如果热套筒与培养皿侧面接触1-2英寸或更大，则热套筒可以维持培养皿的内容物的期望温度。在一些配置中，热隔断件(未示出)可位于培养皿套筒的底部。培养皿夹120可以与热隔断件121 可操作地联接。热隔断件121由不促进安装培养皿夹120的基座表面与最终培养皿的内容物之间的热传导的材料构成。热隔断件121通过盖环118与培养皿套筒115(图10A)可操作地联接。盖环118覆盖热隔断件121，以为培养皿组件提供干净的交接部。为了安全地定位培养皿102(图12)以供操作使用，将培养皿套筒115(图10A)放置在热套筒117(图11)中，热套筒(图11)可以先前固定到基座底盘结构并联接到电源和数据I/O设备。在一些配置中，为了使用不同的培养皿，例如，为了使用较小尺寸培养皿，移除了培养皿夹120和培养皿培养皿套筒115(图10A)，并且可以用适当尺寸的套筒替换培养皿套筒 115(图10A)，但热套筒117(图11)及其数据和电源连接保持在位。更换培养皿无需更改热管理系统。
再次参考图1B，pH和DO是培养物中的细胞的扩增和成熟的重要性能因素。细胞扩增发生在组织培养皿中，在组织培养皿中，细胞被生长培养基(一种含有生长因子、血清和其他添加剂的物质)包围。细胞扩增是由单个细胞产生细胞的过程。通过气体管理系统107控制添加气体(诸如氧气、氮气和二氧化碳)维持pH值水平和DO量以及其他细胞特性。
现在参考图14，在一些配置中，本教导的气体管理系统可以包括可配置数量的活性MFC，该数量可能不同于可配置数量的活性生物反应器，即，每个生物反应器不需要所有气体的MFC补充。当不需要恒定的气体覆盖时，每个活性生物反应器都有一个时隙，在该时隙内它可以接收所需的气体混合物。在没有向生物反应器提供气体时的时间期间，气体可以沉淀到生物反应器的内容物中。向特定生物反应器的后续气体供应之间的时间间隔(如果有的话)是可配置的，MFC的数量、活性生物反应器的数量以及在生物反应器的时隙内提供给特定生物反应器的气体的数量和类型也是可配置的。例如，这些变量在配方中设定，并由PLC启用。本教导考虑了许多可能的气体供应组合。
继续参考图14，气体管理系统控制跨多个培养皿的气体源。在一些配置中，控制暴露于培养皿的内容物中的例如但不限于氧气、氮气和二氧化碳的量的传感器和质量流量控制器(MFC)是气体管理系统的主要特征。在一些配置中，当控制器控制并监控多个培养皿时，MFC 至少部分地取决于来自与特定培养皿相关联的传感器的数据接收气体混合物。取决于系统的配置，传感器可安装到培养皿或其他地方。在一些配置中，喷射可用于将气体引入培养皿的内容物。在一些配置中，气体管理由PLC底盘上的数字输出卡驱动的电子电磁阀启用。在一些配置中，MFC经由以太网IP与PLC 301通信，并且传感器经由RS-485 (串行协议)与PLC 301通信。在一个方面中，网关用于将串行协议转换为以太网IP。本公开考虑了其他通信方法和协议。
继续参考图14，气体管理能够用于调节培养皿的内容物的pH 值。例如，一些细胞系在7.0-7.4的pH范围内茁壮成长。培养皿的内容物的添加剂最初能够将内容物的pH值设定到期望范围。例如，培养基能够包括碳酸氢盐缓冲液。随着培养皿的内容物将葡萄糖转化为乳酸，产生二氧化碳，从而改变pH并且使培养基变得更酸性。添加气体二氧化碳能够增加溶解的二氧化碳并降低pH。添加空气或氮气能够减少溶解的二氧化碳并增加pH值，除非乳酸在培养基中积聚，在此情况下可以向内容物添加碱性溶液以增加pH值。在一个方面中，培养皿中的pH的设定点是通过覆盖二氧化碳以降低pH和氮气以允许pH升高来实现的。PID回路将所期望的(可变)气体流速驱动到MFC。在一个方面中，一种气体，例如但不限于二氧化碳或氮气，是一次活性的，这取决于pH是高于还是低于所期望的设定点。
继续参考图14，溶解在血液中的氧气(DO)被培养皿中的细胞消耗并且需要由气体管理系统补充。例如，一些类型的细胞培养是在氧饱和度范围为20-50％的DO情况下执行的。在一些配置中，能够至少基于培养皿的内容物中的DO的传感器读数与预选设定点的比较在控制器的控制下自动地添加空气或氮气和氧气。在一个方面中，培养皿中的DO的设定点是通过覆盖氧气以增加培养皿中的溶解氧百分比或者覆盖氮气以降低培养皿中的溶解氧来实现的。在一个方面中，双向控制使用具有每个MFC的PID回路来实现。在一个方面中，氮气、空气和/或氧气的添加是基于如由浸没在培养皿的内容物中的传感器所测量的DO的量与期望的设定点之间的差。当DO超过设定点时，能够通过喷雾器向培养皿添加氮气以从培养皿的内容物中剥离一些氧气。在一个方面中，培养皿的内容物能够简单地消耗氧气直到达到设定点为止。
继续参考图14，气体管理系统107能够通过在一些配置中使用与生物反应器不同数量的MFC来实现紧凑物理占地面积和最优设备成本。MFC能够测量并控制液体和气体的流动。常用MFC的类型被设计和校准以在特定范围的流速下控制特定类型的液体或气体。本教导的描述不限于当前可用的MFC的限制。例如，能够想象不限于处理特定类型的气体或一定范围的流速的MFC。本描述设想了自校准MFC。在一个布置中，MFC能够包括能够可编程地处理多种气体和压力或流速输入从而产生精确且可重复的输出的装置，诸如例如但不限于Brooks SLA 5800系列，通过管道系统和过滤器连接以在独立外壳中实现期望的占地面积和成本。所需MFC的数量是配置所需要的气体源的数量的函数。在一个方面中，MFC能够包括一个用于O2的MFC、一个用于 N2的MFC、一个用于CO2的MFC和一个用于压缩空气的MFC，但是具有任何种类的源气体的任何数量的MFC是可能的。配置中的培养皿的数量是正在扩张的细胞培养物的数量或正在维持的组织的数量的函数。在一个方面中，MFC能够在预定时间间隔上将可能混合的气体递送到多个生物反应器。对于所有生物反应器使用单组MFC以混合气体混合物并且然后对每个生物反应器做顺序、定时和/或间歇性覆盖或喷射使所需MFC的数量最小化并且使气体消耗、排放和浪费最小化。
继续参考图14，在布置中，控制器106能够通过指示气体管理系统107以与控制回路误差成比例的各种流速向培养皿305提供气体来维持设定点303。比例取决于流速，并且在气体之间不同。例如，对于氮气和氧气，比例高于二氧化碳。控制回路误差是根据每个生物反应器专用的PID回路计算出的。PID回路303能够用于将所期望的(可变)流速驱动到MFC。控制器301向包括MFC的气体管理系统107 发送基于PID回路误差的设定点。例如：
气体流速＝C*控制回路误差
其中C＝f(流速,气体的类型)并且
控制回路误差＝设定点–实测数据
比例控制器被设定成对特定细胞类型起作用。能够通过从细胞类型开始并向后工作凭经验确定PID调谐参数。在布置中，能够在没有积分或微分方面的情况下使用比例控制。在布置中，能够通过单独地或相结合地使用比例、积分或微分控制中的任一种来实现稳态控制(与设定点的低偏差)。
继续参考图14，培养皿305中的pH的设定点是通过覆盖实现 pH降低(更酸性)的CO2和实现pH增加的N2来维持的。充气能够维持稳定的pH，直到葡萄糖和乳酸的水平成为压倒性的pH驱动因素为止。在一段时间之后，由于葡萄糖消耗和乳酸产生，将需要培养基交换以维持pH设定点，如通过引用整体地并入本文的Michl等人, “Evidence-basedguidelines for controlling pH in mammalian live-cell culture systems,COMMUNICATIONS BIOLOGY|2:144| https://doi.org/10.1038/s42003-019-0393-7/www.nature.com/commsbio (2019)中描述的。当pH量度<7.2时，培养基交换可能是必要的。在布置中，如果连续充气未能改变细胞培养的特性，则将开始立即更换培养基。在布置中，还能够监测葡萄糖和乳酸。
继续参考图14，能够通过覆盖O2以增加DO％或者覆盖N2以降低DO％来实现培养皿305中的溶解氧(DO)的设定点。设定点的值过程是特定的，取决于正在扩张的细胞或正在生长的组织的类型。一些细胞或组织在富氧环境中茁壮成长，然而其他细胞或组织在缺氧环境中茁壮成长，如通过引用整体地并入本文的Place等人,“Limitations of oxygendelivery to cells in culture:An underappreciated problem in basic andtranslational research”,Free Radical Biology and Medicine,113: 311-322(2017)中讨论的。附加地，气体转移定律规定有多少氧气被溶解到溶液中，并且最终到达细胞。在布置中，配方能够用于根据各种测量参数的当前值来调节pH和DO设定点，该配方可被控制器106利用，从而使得系统能够适应源自细胞类型的各种pH和DO设定点。类似于pH的控制，将针对每个设定点使用两个PID回路303来实现双向控制。双向控制提供对关于设定点的正负误差的响应，例如，当低于设定点时添加氧气，而当高于设定点时添加氮气。
继续参考图14，在一个方面中，系统能够包括同时生长细胞和组织的多个培养皿305。由于可能一次使用多个培养皿，所以部署了将特定气体混合物递送到每个培养皿305的控制策略。当pH值和DO水平的变化速率足够慢以致不需要恒定气体覆盖时，能够在一定时间段期间将气体覆盖在培养皿305中，然后能够中断气体注入，同时进行气体到培养皿中的扩散。能够将预选时间的休眠期构建到过程中以说明需要超过预选气体递送时间的过程/内容。当正在递送气体时，PID 回路为诸如但不限于pH和DO的被监测特性规定设定点。在一个方面中，每个培养皿包括单独和/或专用PID回路。周期性地提供气体覆盖是一种成功的策略，至少部分地因为受影响特性具有相对慢的变化速率。到一个培养皿的气体递送的隔离是通过使MFC下游的电磁阀动作来控制混合气体的方向而实现的。
继续参考图14，控制器106能够指示气体管理系统107在特定时间帧内向特定培养皿305供应气体，可能是可用气体的混合物。必要时，控制器106然后能够指示气体管理系统107改变混合物，以容纳第二培养皿305的内容物，然后指示气体管理系统107将气体递送到第二培养皿305。能够针对系统中的每个培养皿305重复此过程。取决于培养皿的内容物的特定要求和/或取决于参数测量结果，培养皿305 能够用进一步的气体注入、可能不同的混合物再访问。能够通过基于定时时间表使特定电磁阀动作来实现到一个培养皿305的气体递送的隔离。MFC设定点和阀状态的协调能够由控制器中的顺序例程驱动。序列给予每个培养皿一定时间段以通过pH/DO传感器(图1C)读取 pH/DO，递送气体，并且继续移动到下一培养皿。这种分时使得能实现对硬件组件的共享，并且使气体消耗、排放和浪费最小化。
现在参考图14，例如，如果有六个培养皿305，并且每个培养皿需要递送气体五分钟，则访问培养皿305并且向它们供应气体的周期将需要三十分钟。在气体扩散速率与循环时间相同的培养皿305中，控制器106能够指示气体管理系统107向该培养皿305供应更多气体。在示例性过程中，每个MFC的设定点能够取决于每个培养皿305的pH 和DO PID回路303的误差输出而每五分钟改变一次。控制器106计算来自每个培养皿305中的PID回路/探针的误差以设置用于校正下一气体窗口上的气体。
继续参考图14，离开培养皿的气体管线中的液体的冷凝可能污染气体管理设备。在一个方面中，空气干燥器能够用于从液体杂质中剥离传入气体。在一个方面中，诸如例如珀耳帖加热系统的加热系统能够防止离开生物反应器的气体管线中的液体冷凝。在示例性珀尔帖加热系统中，一个接合处被冷却然而另一个接合处被加热，并且在包括两个不同导体或半导体的材料的电路中维持电流。在例如铜传递到铋的接合处发生温度增加，然而在例如铋传递到铜的接合处发生温度降低。在一个方面中，珀尔帖加热系统包括热电加热器和风扇。在一个方面中，控制器通过与控制器相关联的数字输出来向风扇和热电加热器提供命令。
现在参考图15A-15F，示出了示例性气体管理系统的组件。具体地，收容MFC和气体歧管的外壳被示出在图15A中。护罩905和基座901形成保护本教导的气体管理系统的外壳。从护罩905延伸的是附接到混合歧管917(图15D)的减压阀907。在护罩905(图15B) 被部分地移除情况下，示出了分配歧管915(图15B/C)。进入MFC 入口的气体能够被微粒过滤器918(图15C)过滤。分配歧管915(图 15B/C)根据如由PLC 106(图1B)所指定的特定过程所需要的类型和数量来接收气体。每个气体阀组并入到MFC 925(图15E)、微粒过滤器918(图15E)和止回阀的连接。在系统中存在与源气体相同数量的气体阀组。来自每个气体阀组(MFC)的气体在混合歧管917(图 15D)中混合并且通过分配歧管915(图15D)被分配到所期望的生物反应器。分配歧管915(图15D)是从气体混合器到生物反应器的出口。分配歧管915(图15F)使得能够根据PLC 106(图1B)命令分配源气体。分配歧管915(图15F)包括诸如气动歧管固定件933/935(图15F)、示例性5站单元937(图15F)和示例性2通常闭电磁阀931(图15F) 的特征。本教导的系统设想了容纳更多或更少气体源的更大或更小单元。
现在参考图16，控制器(PLC)106(图1)从与培养皿、流体管理系统和气体管理系统相关联的传感器接收数据，并且使用那些数据来控制系统功能以实现期望的结果，诸如例如包括但不限于组织生成、支架去细胞化和支架再细胞化。PLC 106(图1B)被有线(或无线地)集成以在不需要命令转换的情况下控制系统的其他部分。PLC 106(图1B)能够检测传入传感器数据中的故障，并且在验证完成之后，使用该数据来实现状态变化，例如，以用于选取给电机、泵和阀的输出命令序列。在一些配置中，状态变化和/或命令序列的顺序能够由配方驱动。配方它本身能够通过用户输入来改变或者由PLC 106(图1B) 基于系统中的条件改变。本教导设想了能够改变配方或者控制能够继续进行的其他方式。
继续参考图16，本教导的PLC 106(图1B)遵循能够由本教导的系统执行的针对每个培养皿站(包括培养皿503(图1B)、流体处理系统108(图1B)和培养皿控件111(图1B))的所有过程的一般流程。PLC 106(图1B)能够同时地管理在本教导的培养皿中运行的不同过程。因此，方法950的版本能够针对每一个培养皿在PLC 106 (图1B)中运行。方法950能够包括但不限于包括接收951对要发起的过程的选择。示例性过程包括但不限于包括细胞成熟、器官去细胞化和器官再细胞化。选择能够例如由用户通过例如但不限于安全远程通信线路、本地硬连线线路或安全无线连接来做出。HMI 630(图1C) 是用户能够选择期望过程的一个方式。与HMI 630(图1C)相关联的显示器能够提供每个培养皿的状态信息。取决于例如活动培养皿的数量，或者取决于活动或不活动培养皿的总数，能够将显示器划分成多个部分。替换地，HMI 630(图1C)能够包括多个监测器，每个监测器支持一个活动培养皿。更进一步，过程可以是彼此相关的，所以过程选择能够自动地或半自动地发生，其中用户在过程运行继续进行之前批准选择。例如，去细胞化过程能够自动地或半自动地开始再细胞化过程。方法950能够包括访问953与所选过程相关联的配方。当对于所选过程有多个可能的配方时，可能需要用户输入来挑选所期望的配方。替换地，PLC 106(图14)能够基于由系统中的一个或多个生物反应器运行的先前或并发过程来选择并访问最适当的配方。取决于与过程和配方相关联的特性，能够提供用户交互来验证选择。
继续参考图16，方法950能够包括访问或计算或接收或提示与所选过程和/或所选配方相关联的参数955。例如，能够提供温度、pH 和DO的设定点。用户能够键入需要的值，或者选择使用默认值，或者用户能够完全在循环之外，因为系统能够基于系统中的先前或并发活动选取默认值或者计算值。方法950能够包括使用参数来发起957所选配方。配方发起建立处理循环，该处理循环贯穿配方移动，直到所有阶段都已完成为止，然后检查进一步配方，并且最后返回到开头以接收过程选择。在处理循环中，方法950能够包括根据配方运行959 阶段，例如，运行用于打开阀、泵送培养基、或者激活搅拌器的指令。在本教导的系统中，ISA-88阶段模块的元件通过例如但不限于打开阀、启动泵、用传感器累计流量直到达到预选量为止、停止泵并且关闭阀的程序来提供。本教导的阶段控制基于预选准则仲裁设备的所有权。例如，在一些配置中，当运行自动化阶段时，所有装置都被设置为由 PLC控制，除非在序列内存在手动步骤。基本上所有设备都在自动化阶段和配方期间归PLC所有。在一些配置中，操作员在特定情况下取得感兴趣装置的所有权。当操作员已完成对设备的使用时，阶段恢复并且PLC取得装置的所有权。在一些配置中，可能的模式包括操作员、外部和维护。本教导设想了其他可能的模式。这些模式与能够锁定设备的所有权的用户相关联。所有者用户必须先释放锁，然后控制器才能将所有权授予给另一用户。在本教导的系统中，多个阶段能够同时地运行。例如，加热阶段能够与搅拌阶段和再循环阶段同时地运行。在一些配置中，每个培养皿具有专用设备和专用软件，从而使得对不同的培养皿内容物实现同时不相关的操作。
继续参考图16，来自系统中的传感器的数据能够指示例如阶段何时完成，或者PLC106(图1B)能够在已经过预选时间量之后移动到下一阶段。配方能够指定如何处理每个阶段，或者能够将其留给由 PLC 106(图1B)进行的计算，可能基于随着过程正在继续进行而收集的传感器数据。方法950能够包括从与在其中运行过程的培养皿站相关联的传感器接收961数据，并且必要时基于传感器数据调节963 特性和参数。已在本文中提供了许多此类示例。调节培养皿的内容物的热分布依靠培养皿站中和周围的这种数据感测。特别地，传感器数据可以指示阶段完成。如果965在配方中有更多阶段，则方法950能够包括返回到步骤959并且从那个点起运行。如果965在配方中没有更多阶段要运行，并且如果967存在与过程相关联的其他配方，则方法950能够包括返回到步骤953并且从那个点起运行。如果967没有其他配方，则方法950能够包括返回到步骤951并且从那个点起运行。
在一些配置中，在表I中陈述了用于培养细胞的示例性阶段。
表I
在一些配置中，在表II中陈述了用于对支架去细胞化的示例性阶段。
阶段 动作 配置要求
清除血 从歧管中清除血 指定体积(mL)和压力(mmHg)
溶解x 在1-x遍中破坏细胞膜 指定时间(分钟)和压力(mmHg)
移除碎屑 从歧管中移除碎屑 指定时间(分钟)和压力(mmHg)
洗涤 洗涤歧管 指定体积(mL)和压力(mmHg)
灭菌 对歧管灭菌 指定体积(mL)和压力(mmHg)   
表II
现在参考图17A-17B、图18A-18C和图19A-19B，示出了系统对心脏去细胞化的各种应用以及各种组件布局。参考图17A，示出了本教导的系统在去细胞化期间关于心脏的简化流体流动图。特别地，诸如形式为培养基的营养物的溶液351由阀353选择并且由泵355泵送经过传感器357选择性地到废物359或降主动脉361。随着流体通过心脏371扩散，它们从肺动脉继续进行363到废物359或通过心脏371 再循环返回。流体通过肺静脉365离开心脏371至压力容器367并且继续至废物359或再循环。压力容器是以高于或低于大气压存储液体或气体的防漏容器。压力容器367对流出生物反应器369的流体施加背压。在一些配置中，背压能够由通过生物反应器369上方的水头高度处的间接压力产生。本教导设想了使用压力容器367和其他配置来产生背压的其他方法。在一些配置中，压力容器367是排气的，并且流出物流向废物359。本教导设想了其他配置。在一些配置中，压力容器367能够在肺静脉/左心室内维持固定压力以鼓励更高百分比的流量通过冠状动脉离开心脏并离开肺动脉。此压力能够使心脏维持在充气状态下。本教导设想了其他配置，诸如压力控制回路。取决于用于施加压力的气体的类型和所需要的压力量，能够使用各种形状的压力容器。例如，压力容器的类型包括但不限于包括圆柱形、圆锥形、球形、水平或垂直的，它们能够由各种形状的封头盖住。例如，非球形压力容器需要封头。封头的类型能够包括例如半球形和浅形(碟形)封头(半椭圆形或准球形)。
现在参考图17B，对于特定去细胞化配置，溶液351能够包括但不限于包括缓冲溶液(PBS)、蒸馏去离子(DI)水(SDS)中的去污剂十二烷基硫酸钠、高渗NaCl、低渗氯化钠(NaCl)、肝素化PBS 和具有过乙酸的PBS。其他去细胞化溶液能够包括但不限于包括去氧胆酸钠(SD/SDC)、去污剂三硝基甲苯X-100、诸如3-[(3-胆酰胺丙基) 二甲基铵]-1-丙磺酸盐(CHAPS)的两性离子溶液、胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)和脱氧核糖核酸酶(DNAse)。SDS是已知使蛋白质变性的去污剂。过乙酸被用于最终支架的灭菌。变性蛋白质涉及蛋白质分子内的许多弱键合或键例如氢键的破坏。这些键负责蛋白质的有序结构，使得变性蛋白质具有更松散、更随机的结构，并且是很可能不溶解的。PBS是用于帮助维持恒定pH的磷酸盐缓冲溶液，即含有磷酸氢二钠、氯化钠以及可能氯化钾和磷酸二氢钾的水基盐溶液。去离子水能够用于产生可预测且可重复的结果，因为它缺少来自例如像铁、钙和硫酸盐一样的矿物盐的离子。此配置中的阀353包括常闭电磁阀和手动阀的混合物。在一些配置中，手动阀能够与诸如例如但不限于低渗NaCl、海拉素化PBC和PBC/过乙酸的某些源流体相关联。在一些配置中，手动阀能够用于帮助防止在安装和拆卸期间的泄漏，而不用在自动化过程中。手动阀能够被用在保持将在过程中使用的溶液的容器上并且是用于离线填充、运输和安装这些容器而没有泄漏或污染源中溶液的风险的方式。所选取的溶液由泵355通过压力传感器357 和流量/气泡计泵送到废物359或生物反应器369，尤其是降主动脉361。泵355能够包括满足在本文中别处描述的期望泵特性的蠕动变量泵。
现在参考图18A-18C，显示了示例性去细胞化配方和相关联的阀操作。图18A和表III和IV描述了具有两个流体泵和十二个流体阀的系统可以执行以使器官例如心脏去细胞化并将流体泵送到收集容器的方法。参考图18A，在该示例性使用中，从第一泵从肝素化PBS、高渗NaCl、PBS/过氧乙酸、SDS、Triton、PBS和去离子(DI)水的源将流体泵送通过压力计并进入到降主动脉中。心脏中的流体被引导至废物容器或收集容器。参考图18B，列出了根据示例性配方为完成心脏去细胞化而执行的阶段。前四个阶段包括使用肝素化PBS清洗来自心脏的血液，其中该肝素化PBS由第一泵按体积/压力和按时间/压力交替泵送，而第二泵将输出控制到预选压力。注意，本教导的系统允许泵体积、压力和时间的值发生变化，因此在图18B中列出的值仅是示例性的。在第五阶段，用去离子水将最后的血液从心脏中冲洗出来。接下来的阶段包括用NaCl溶解心脏中的细胞，然后用去离子水冲洗被破坏的细胞。接下来，通过反复施用SDS和去离子水从心脏中去除细胞碎屑。在这个配方中，有3次重复的碎屑去除顺序，包括两次施用SDS，然后是一次施用去离子水。物质去除的最后阶段使用Triton去除残留的SDS。最后两个阶段包括用去离子水和PBS清洗剩余的支架。图18C 列出了图18中所示的阀，这些阀用于图18B中列出的阶段。
现在参考图19A-19C，本教导的系统的又一个特征包括在培养皿支架的一侧生长一种类型的细胞，在另一侧生长另一种类型的细胞，以及将这两种类型的细胞进行组合。这种配置可以包括源流体、包括培养皿503A/B的至少一个培养皿站、流体处理系统108、泵256、培养皿控制系统111、气体管理107、生物控制器106、废物274、生物反应器272、旋转装置270和通风口280，所有这些都已在本文中描述。在一些配置中，支架266固定在生物反应器272的中部，其中培养基/ 细胞添加端口276/278进入生物反应器272。旋转特征270可以将被接种的区域移动到鼓励细胞安放和繁殖的位置。可以配置排气口280或其它出口路径以防止压力积聚。如图19A所示的系统可用于扩增细胞，例如悬浮细胞、聚集体或微载体上的细胞。当细胞密度达到目标阈值时，允许细胞沉降，去除多余的培养基，并且清洗缓冲液252，例如但不限于，添加/去除PBS。添加胰蛋白酶254以消解微载体/细胞外附着蛋白，添加高蛋白培养基262或抑制剂以淬灭胰蛋白酶254，添加/去除培养基262以调整其浓度，然后将细胞泵送到支架266的一侧。额外的培养基262可用于去除管道死体积中的任何细胞。一旦支架266 的第一侧被细胞完成附着，就在支架266的另一侧进行接种，例如，所述细胞在第二培养皿503B中同时扩增，或者如果在第一培养皿中成长的第一层需要时间成熟，则在稍后的时间接种。生物反应器272中的培养基交换例如通过流动回路连续进行，或使用通风口潮汐进行。第二生物反应器(或第三生物反应器)可以被配置用以在生物反应器272 中进行培养基交换。选项的选择至少基于处理定时、培养基组成和组织大小/代谢。传感器(在别处显示)放置在培养皿503A/B、培养基容器 262、组织生物反应器272和/或任何流体路径(例如，组织生物反应器入口/出口276/278)中。在一些配置中，在热装置264中维持对培养基 262的热控制。旋转装置270可以使支架266围绕旋转轴268旋转。在一些配置中，废物产物可以从生物反应器272中排出并进入到废物收集器274中。在一些配置中，可以使用单个培养皿站和一组源流体进行双面接种。在这样的系统中，如图19B和19C所示，培养皿503可以在不同时间向支架266的两侧供应细胞。在生物反应器272中产生的一些细胞和废物产物可以分别返回培养皿503和废物收集器274。如图19C是如本文所述的旋转装置270。在一些配置中，在图19A-19C 中描绘的在培养皿系统之外扩增的细胞可通过特殊配置的端口提供给生物反应器272。在这样的配置中，多种类型的细胞，包括在培养皿 503(图19B)中扩增的细胞和在其它地方扩增的细胞，都可以被引入到生物反应器272中以接种支架266的多个区域。支架266被描绘为矩形，但是根据生物反应器272的尺寸该支架可以采用任何形状和尺寸。此外，多个支架266可以在接种过程完成后组合以形成更复杂的组织。
一种作为生产线的一部分用于可重复地执行至少一个类型的组织相关过程的系统，所述系统包括：至少一个培养皿站，所述至少一个培养皿站包括可变尺寸培养皿、流体处理系统和培养皿控制系统，所述至少一个培养皿站被配置成适应执行所述至少一个类型的组织相关过程；气体管理系统，所述气体管理系统被配置用以向所述至少一个培养皿站提供至少一个类型的气体；和控制器，所述至少一个控制器被配置成控制所述气体管理系统和所述至少一个培养皿站以执行所述至少一个类型的组织相关过程，所述控制器被配置成使用标准工业通信协议与生产线上的部件进行通信。根据本文所述的系统，其中，所述至少一个可变尺寸培养皿包括一次性部件。根据本文所述的系统，其中，所述至少一个可变尺寸培养皿包括耐用部件。根据本文所述的系统，其中，所述至少一个可变尺寸培养皿包括：培养皿套筒，所述培养皿套筒围绕所述至少一个可变尺寸培养皿的至少一部分，所述培养皿套筒被配置成将热能量传递到所述至少一个可变尺寸培养皿；热套筒，所述热套筒与所述培养皿套筒在操作上联接，所述热套筒控制进入所述培养皿套筒的热能量的量；以及培养皿夹具，所述培养皿夹具将所述至少一个可变尺寸培养皿稳定在所述热套筒内。根据本文所述的系统，其中，所述流体处理系统被构造用以使流体移动通过所述至少一个可变尺寸培养皿。根据本文所述的系统还包括：传感器控制系统，所述传感器控制系统用于控制进入所述培养皿套筒的热能量的量。根据本文所述的系统，其中，所述气体管理系统被配置成控制进入所述至少一个可变尺寸培养皿的气体的类型和量。根据本文所述的系统，其中，所述培养皿夹具包括：伸缩装置，所述伸缩装置适应所述至少一个可变尺寸培养皿的高度。根据本文所述的系统还包括：热隔断件，所述热隔断件在所述培养皿套筒和所述培养皿套筒周围的环境之间。根据本文所述的系统还包括：电切断装置，所述电切断装置感测所述热套筒达到至少一个预选阈值温度的情形，所述电切断装置被配置成禁止向所述培养皿套筒添加进一步的热能量。根据本文所述的系统还包括：至少一个带夹具，所述至少一个带夹具将所述热套筒固定到所述培养皿套筒。根据本文所述的系统，其中，所述热套筒包括：至少一个膨胀/收缩间隙。根据本文所述的系统还包括：稳定销，所述稳定销被构造用以将所述热套筒在位置上固定到所述培养皿套筒。根据本文所述的系统还包括：至少一个温度控制元件。根据本文所述的系统还包括：导热材料，所述导热材料填充所述培养皿套筒的内径和所述至少一个可变尺寸培养皿的外径之间的空间。根据本文所述的系统还包括：多个培养皿套筒，所述多个培养皿套筒容纳多个尺寸的所述至少一个可变尺寸培养皿。根据本文所述的系统还包括：传感器系统，所述传感器系统被配置成监测所述至少一个可变尺寸培养皿中的细胞的可变大小体积。根据本文所述的系统，其中，所述流体处理系统包括：数量可变的至少一个阀和至少一个泵，所述至少一个阀和至少一个泵被构造用以将流体移入和移出所述至少一个可变尺寸培养皿站，所述至少一个控制器控制所述至少一个阀和所述至少一个泵。根据本文所述的系统，其中，所述至少一个控制器包括：指令，所述指令被配置成控制所述至少一个培养皿站中的多个培养皿同时执行独立任务。根据本文所述的系统，其中，所述至少一个培养皿站中的第一个培养皿站执行所述至少一个类型的组织相关过程中的第一类型，并且并行地，所述至少一个培养皿站中的第二个培养皿站执行所述至少一个类型的组织相关过程中的第二类型。根据本文所述的系统，其中，所述至少一个类型的组织相关过程中的第一类型包括与所述至少一个类型的组织相关过程中的第二类型相同的类型。根据本文所述的系统，其中，所述至少一个类型的组织相关过程中的第一类型包括与所述至少一个类型的组织相关过程中的第二类型不同的类型。根据本文所述的系统，其中，所述至少一个类型的组织相关过程的第一类型包括去细胞化。根据本文所述的系统，其中，所述至少一个类型的组织相关过程的第一类型包括再细胞化。根据本文所述的系统，其中，所述至少一个类型的组织相关过程的第一类型包括再细胞化组织的细胞成熟。根据本文所述的系统，其中，所述至少一个类型的组织相关过程的第一类型包括灌注内皮细胞。根据本文所述的系统，其中，所述至少一个控制器包括：至少基于配方来确定流体流动路径。根据本文所述的系统，其中，所述至少一个控制器包括：动态确定流体流动路径。根据本文所述的系统，其中，所述至少一个控制器包括：至少基于用户输入来确定流体流动路径。根据本文所述的系统，其中，所述至少一个控制器包括：至少基于配方、动态确定的参数以及用户提供的参数的组合来确定流体流动路径。根据本文所述的系统，其中，所述至少一个组织相关过程包括：创建批次。根据本文所述的系统，其中，所述批次是按照至少一个工业标准过程生产的。根据本文所述的系统，其中，所述至少一个工业标准过程包括：ANSI/ISA-88.01-1995。根据本文所述的系统，其中，所述标准工业通信协议包括：以太网/工业协议。根据本文所述的系统，其中，所述气体管理系统包括：至少一个质量流量控制器，所述至少一个质量流量控制器被配置成接收气体源，由所述至少一个控制器控制的气体的量；混合歧管，所述混合歧管被构造用以掺合来自多个所述至少一个质量流量控制器的多种类型的气体，所述多种类型的气体的量和类型由所述至少一个控制器来控制；以及分配歧管，所述分配歧管接收经掺合的多种气体并根据来自所述至少一个控制器的命令将经掺合的多种气体分配到所述至少一个培养站。根据本文所述的系统，其中，所述至少一个质量流量控制器的数量独立于至少一个培养皿站的数量。根据本文所述的系统，其中，多个所述至少一个质量流量控制器被配置成根据周期性递送函数向多个所述至少一个培养皿站提供所述多种类型的气体的量和类型。根据本文所述的系统，其中，所述周期性递送函数至少基于由与所述至少一个培养皿站相关联的传感器收集的值。根据本文所述的系统还包括：锥形结构件，所述锥形结构件附接到所述至少一个培养皿中的搅拌装置的轴，所述锥形结构件基本上防止细胞沉淀在所述搅拌装置上。一种用于在支架的多个区域上接种多种类型的细胞的方法，所述方法包括：将支架与生物反应器中的旋转装置在操作上联接，该生物反应器被构造用以通过该生物反应器中的多个端口来接收多种类型的细胞；当第一培养皿中的所述多种类型的细胞中的第一细胞类型的细胞密度达到预先选择的阈值时，或在预先选择的等待时间段之后进行以下步骤：(a)从培养皿中去除多余的培养基；(b)清洗培养皿中第一细胞类型的第一细胞；(c)使用消解溶液来消解培养皿中的微载体/细胞外附着蛋白；(d)淬灭消解溶液；(e)调整培养基浓度；将第一细胞从培养皿泵送到所述生物反应器中的支架的所述多个区域中的第一区域；并且当经过了第一预选时间后，根据步骤(a)-(e)处理所述多个细胞类型中的第二细胞类型；以及将第二细胞从培养皿泵送到所述生物反应器中的支架的所述多个区域中的第二区域，在第二培养皿中产生第二细胞类型。根据本文所述的方法进一步包括：在所述第一区域接种之后旋转所述支架，所述旋转将所述支架定位成将第二类型的多个细胞接收到所述第二区域上。
本领域技术人员可以在不背离本公开的情况下设计各种替代例和改型。因此，本公开旨在涵盖所有这样的替代例、改型和变型。此外，虽然本公开的若干示例配置已在附图中示出和/或在本文中讨论，但并不旨在将本公开限制于此，因为本公开的范围应与本领域将允许的一样宽并且本说明书也应如此阅读。因此，以上描述不应被解释为限制性的，而仅仅是特定配置的示例。此外，本领域技术人员将设想在所附权利要求的范围和精神内的其它修改。与上述和/或所附权利要求中的那些没有实质性不同的其它元件、步骤、方法和技术也旨在落入本公开的范围内。
附图仅用于展示本公开的某些示例。此外，所描述的附图仅是说明性的而非限制性的。在附图中，出于说明性目的，一些元件的尺寸可能被夸大并且未绘制到特定比例。此外，这取决于上下文，图中所示的具有相同编号的元件可以是相同的元件或可以是相似的元件。
在本说明书和权利要求书中使用术语“包括”的情况下，它不排除其它元件或步骤。除非另有明确说明，否则当指单数名词时使用的不定冠词或定冠词，例如“一”、“一个”或“该”，包括该名词的复数形式。因此，术语“包括”不应被解释为仅限于其后列出的项目；它不排除其它元件或步骤，因此“包括A项和B项的装置”这一表述的范围不应限于仅由部件A和B组成的装置。
此外，提供术语“第一”、“第二”、“第三”等，无论是在说明书中还是在权利要求中使用，都是为了区分相似的元素，而不一定是为了描述顺序或时间顺序。应当理解，如此使用的术语在适当的情况下是可互换的(除非另外明确地公开)，并且本文描述的本公开的示例配置能够以不同于本文描述或图示的其它顺序和/或布置进行操作。

Claims (39)

1.一种用于生产线的模块化可配置生物反应器系统，所述模块化可配置生物反应器系统作为生产线的一部分用于可重复地执行至少一个类型的组织相关过程，其特征在于，
所述模块化可配置生物反应器系统包括：
至少一个培养皿站，所述至少一个培养皿站包括至少一个可变尺寸培养皿、流体处理系统和培养皿控制系统，所述至少一个培养皿站被配置成适于执行所述至少一个类型的组织相关过程；
气体管理系统，所述气体管理系统被配置用以向所述至少一个培养皿站提供至少一个类型的气体；和
至少一个控制器，所述至少一个控制器被配置用以控制所述气体管理系统和所述至少一个培养皿站以执行所述至少一个类型的组织相关过程，所述至少一个控制器被配置用以使用标准工业通信协议与生产线上的部件进行通信。
2.根据权利要求1所述的模块化可配置生物反应器系统，其特征在于，所述至少一个可变尺寸培养皿包括一次性部件。
3.根据权利要求1所述的模块化可配置生物反应器系统，其特征在于，所述至少一个可变尺寸培养皿包括耐用部件。
4.根据权利要求1所述的模块化可配置生物反应器系统，其特征在于，所述至少一个可变尺寸培养皿包括：
培养皿套筒，所述培养皿套筒围绕所述至少一个可变尺寸培养皿的至少一部分，所述培养皿套筒被配置用以将热能量传递到所述至少一个可变尺寸培养皿；
热套筒，所述热套筒与所述培养皿套筒在操作上联接，所述热套筒控制进入所述培养皿套筒的热能量的量；以及
培养皿夹具，所述培养皿夹具将所述至少一个可变尺寸培养皿稳定在所述热套筒内。
5.根据权利要求1所述的模块化可配置生物反应器系统，其特征在于，所述流体处理系统被构造用以使流体移动通过所述至少一个可变尺寸培养皿。
6.根据权利要求4所述的模块化可配置生物反应器系统，其特征在于，所述模块化可配置生物反应器系统还包括：
传感器控制系统，所述传感器控制系统控制进入所述培养皿套筒的热能量的量。
7.根据权利要求1所述的模块化可配置生物反应器系统，其特征在于，所述气体管理系统被配置用以控制进入所述至少一个可变尺寸培养皿的气体的类型和量。
8.根据权利要求4所述的模块化可配置生物反应器系统，其特征在于，所述培养皿夹具包括：
伸缩装置，所述伸缩装置适应所述至少一个可变尺寸培养皿的高度。
9.根据权利要求4所述的模块化可配置生物反应器系统，其特征在于，所述模块化可配置生物反应器系统还包括：
热隔断件，所述热隔断件在所述培养皿套筒和所述培养皿套筒周围的环境之间。
10.根据权利要求4所述的模块化可配置生物反应器系统，其特征在于，所述模块化可配置生物反应器系统还包括：
电切断装置，所述电切断装置感测所述热套筒达到至少一个预选阈值温度的情形，所述电切断装置被配置用以禁止向所述培养皿套筒添加进一步的热能量。
11.根据权利要求4所述的模块化可配置生物反应器系统，其特征在于，所述模块化可配置生物反应器系统还包括：
至少一个带夹具，所述至少一个带夹具将所述热套筒固定到所述培养皿套筒。
12.根据权利要求4所述的模块化可配置生物反应器系统，其特征在于，所述热套筒包括：
至少一个膨胀/收缩间隙。
13.根据权利要求4所述的模块化可配置生物反应器系统，其特征在于，所述模块化可配置生物反应器系统还包括：
稳定销，所述稳定销被构造用以将所述热套筒在位置上固定到所述培养皿套筒。
14.根据权利要求1所述的模块化可配置生物反应器系统，其特征在于，所述模块化可配置生物反应器系统还包括：
至少一个温度控制元件。
15.根据权利要求4所述的模块化可配置生物反应器系统，其特征在于，所述模块化可配置生物反应器系统还包括：
导热材料，所述导热材料填充所述培养皿套筒的内径和所述至少一个可变尺寸培养皿的外径之间的空间。
16.根据权利要求4所述的模块化可配置生物反应器系统，其特征在于，所述模块化可配置生物反应器系统还包括：
多个培养皿套筒，所述多个培养皿套筒适应所述至少一个可变尺寸培养皿的多个尺寸。
17.根据权利要求1所述的模块化可配置生物反应器系统，其特征在于，所述模块化可配置生物反应器系统还包括：
传感器系统，所述传感器系统被配置用以监测所述至少一个可变尺寸培养皿中的细胞的可变大小体积。
18.根据权利要求5所述的模块化可配置生物反应器系统，其特征在于，所述流体处理系统包括：
数量可变的至少一个阀和至少一个泵，所述至少一个阀和所述至少一个泵被构造用以将流体移入和移出所述至少一个培养皿站，所述至少一个控制器控制所述至少一个阀和所述至少一个泵。
19.根据权利要求1所述的模块化可配置生物反应器系统，其特征在于，所述至少一个控制器被配置用以控制多个所述至少一个培养皿站同时执行独立任务。
20.根据权利要求19所述的模块化可配置生物反应器系统，其特征在于，所述至少一个培养皿站中的第一个培养皿站执行所述至少一个类型的组织相关过程中的第一选择，并且并行地，所述至少一个培养皿站中的第二个培养皿站执行所述至少一个类型的组织相关过程中的第二选择。
21.根据权利要求20所述的模块化可配置生物反应器系统，其特征在于，所述至少一个类型的组织相关过程的至少一个选择中的第一类型包括与所述至少一个类型的组织相关过程的所述第二选择相同的选定。
22.根据权利要求20所述的模块化可配置生物反应器系统，其特征在于，所述至少一个类型的组织相关过程的所述第一选择包括与所述至少一个类型的组织相关过程的所述第二选择不同的选定。
23.根据权利要求21所述的模块化可配置生物反应器系统，其特征在于，所述至少一个类型的组织相关过程中的所述第一类型包括去细胞化。
24.根据权利要求21所述的模块化可配置生物反应器系统，其特征在于，所述至少一个类型的组织相关过程中的所述第一类型包括再细胞化。
25.根据权利要求21所述的模块化可配置生物反应器系统，其特征在于，所述至少一个类型的组织相关过程中的所述第一类型包括再细胞化组织的细胞成熟。
26.根据权利要求21所述的模块化可配置生物反应器系统，其特征在于，所述至少一个类型的组织相关过程中的所述第一类型包括灌注内皮细胞。
27.根据权利要求1所述的模块化可配置生物反应器系统，其特征在于，所述至少一个控制器被配置用以至少基于配方来确定流体流动路径。
28.根据权利要求1所述的模块化可配置生物反应器系统，其特征在于，所述至少一个控制器被配置用以动态确定流体流动路径。
29.根据权利要求1所述的模块化可配置生物反应器系统，其特征在于，所述至少一个控制器被配置用以至少基于用户输入来确定流体流动路径。
30.根据权利要求1所述的模块化可配置生物反应器系统，其特征在于，所述至少一个控制器被配置用以至少基于配方、动态确定的参数以及用户提供的参数的组合来确定流体流动路径。
31.根据权利要求1所述的模块化可配置生物反应器系统，其特征在于，所述至少一个类型的组织相关过程被配置成包括批次处理。
32.根据权利要求31所述的模块化可配置生物反应器系统，其特征在于，所述批次被配置成按照至少一个工业标准过程生产。
33.根据权利要求32所述的模块化可配置生物反应器系统，其特征在于，所述至少一个工业标准过程被配置成包括
ANSI/ISA-88.01-1995。
34.根据权利要求32所述的模块化可配置生物反应器系统，其特征在于，所述标准工业通信协议被配置成包括以太网/工业协议。
35.根据权利要求1所述的模块化可配置生物反应器系统，其特征在于，所述气体管理系统包括：
至少一个质量流量控制器，所述至少一个质量流量控制器被配置用以接收气体源，由所述至少一个控制器控制气体的量；
混合歧管，所述混合歧管被构造用以掺合来自多个所述至少一个质量流量控制器的多种类型的气体，由所述至少一个控制器控制所述多种类型的气体的量和类型；以及
分配歧管，所述分配歧管接收所掺合的多种气体，并根据来自所述至少一个控制器的命令将所掺合的多种气体分配到所述至少一个培养皿站。
36.根据权利要求35所述的模块化可配置生物反应器系统，其特征在于，所述至少一个质量流量控制器的控制器数量独立于至少一个培养皿站的培养皿数量。
37.根据权利要求36所述的模块化可配置生物反应器系统，其特征在于，多个所述至少一个质量流量控制器被配置用以根据周期性递送函数向多个所述至少一个培养皿站提供所述量和类型的所述多种类型的气体。
38.根据权利要求37所述的模块化可配置生物反应器系统，其特征在于，所述周期性递送函数至少基于由与所述至少一个培养皿站相关联的传感器收集的值。
39.根据权利要求1所述的模块化可配置生物反应器系统，其特征在于，所述模块化可配置生物反应器系统还包括：
锥形结构件，所述锥形结构件附接到所述至少一个培养皿中的搅拌装置的轴，所述锥形结构件防止细胞沉淀在所述搅拌装置上。
CN202220160610.8U 2021-01-20 2022-01-20 用于生产线的模块化可配置生物反应器系统 Active CN218932173U (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163139408P 2021-01-20 2021-01-20
US63/139,408 2021-01-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN218932173U true CN218932173U (zh) 2023-04-28

Family

ID=80315456

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202220160610.8U Active CN218932173U (zh) 2021-01-20 2022-01-20 用于生产线的模块化可配置生物反应器系统
CN202280015911.4A Pending CN116917458A (zh) 2021-01-20 2022-01-20 用于生产线的模块化、可配置的生物反应器系统

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280015911.4A Pending CN116917458A (zh) 2021-01-20 2022-01-20 用于生产线的模块化、可配置的生物反应器系统

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20220228097A1 (zh)
EP (1) EP4281540A1 (zh)
JP (1) JP2024503897A (zh)
CN (2) CN218932173U (zh)
CA (1) CA3205958A1 (zh)
IL (1) IL304610A (zh)
WO (1) WO2022159959A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020257335A1 (en) 2019-06-17 2020-12-24 Deka Products Limited Partnership System and method for centralized fluid management and culture control
US11688487B2 (en) * 2019-07-31 2023-06-27 X Development Llc Scalable experimental workflow for parameter estimation
US11542564B2 (en) * 2020-02-20 2023-01-03 Sartorius Stedim Data Analytics Ab Computer-implemented method, computer program product and hybrid system for cell metabolism state observer

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20050006147A (ko) * 2002-04-08 2005-01-15 밀레늄 바이올로직스 인코포레이티드 자동화된 조직 엔지니어링 시스템
AU2005247967B2 (en) * 2004-05-26 2011-09-01 Octane Biotech, Inc. Advanced tissue engineering system
CN201045139Y (zh) 2006-09-19 2008-04-09 邹宁 工业化规模光生物反应器
JP6884137B2 (ja) * 2015-08-25 2021-06-09 グローバル・ライフ・サイエンシズ・ソリューションズ・ユーエスエー・エルエルシー バイオマニュファクチャリング装置における、およびバイオマニュファクチャリング装置に関連する改良
WO2020257335A1 (en) * 2019-06-17 2020-12-24 Deka Products Limited Partnership System and method for centralized fluid management and culture control

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022159959A1 (en) 2022-07-28
JP2024503897A (ja) 2024-01-29
EP4281540A1 (en) 2023-11-29
IL304610A (en) 2023-09-01
CA3205958A1 (en) 2022-07-28
US20220228097A1 (en) 2022-07-21
CN116917458A (zh) 2023-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN218932173U (zh) 用于生产线的模块化可配置生物反应器系统
US20220049199A1 (en) Advanced tissue engineering system
US10131868B2 (en) Devices, systems and methods for automated cell culturing
EP2404991A2 (en) Method and system for the production of cells and cell products and applications thereof
CN108350405A (zh) 支持生物活性的一次性生物处理系统
CN112912482A (zh) 制备生物分子的系统和方法
WO2011090781A1 (en) A single use cell culture bioreactor manifold system
JP6326827B2 (ja) 細胞培養装置および細胞培養方法
JP2018528770A (ja) バイオマニュファクチャリング装置における、およびバイオマニュファクチャリング装置に関連する改良
Pörtner Bioreactors for mammalian cells
CN104017727B (zh) 一次性无菌细胞培养袋配套细胞培养系统
IL302375A (en) A multi-scaffold system for growing cells on an industrial scale
US11713442B2 (en) System and method for cell and tissue preparation
JP2009180594A (ja) サンプリング装置
KR20210098948A (ko) 모듈식 생물반응기
Acton et al. Description and operation of a large-scale, mammalian cell, suspension culture facility
US20060105448A1 (en) Reactor device
US20240174970A1 (en) Method for operating a bioprocess installation
US11999929B2 (en) Methods and systems for coating a cell growth surface
Lim et al. Cell Therapy Manufacturing Shifts to Automatic: Equipped with sensors and integrated with robotic systems, bioreactors can be finely tuned without manual intervention, enhancing productivity and quality
CN115975809A (zh) 一种用于细胞的自动化生产系统
KR20230018437A (ko) 생체분자 생산 시스템 및 방법
CN117143726A (zh) 一种低损失率的仿人大规模干细胞培养设备
Norris et al. Growth of cell lines in bioreactors

Legal Events

Date Code Title Description
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant