CN209996546U - 一种可降解胆道支架 - Google Patents

Abstract

本申请提供了一种可降解胆道支架，其为镁合金可降解胆道支架。本申请提供了一种镁合金胆道支架，包括：沿径向分布的若干环状支撑部件，用于球扩径向支撑；沿轴向分布的若干链接部件，用于在轴向连接相邻环状支撑部件形成网状结构。本申请采用生物可降解镁合金支架代替非降解胆道支架，作为球扩支架植入到胆道病变狭窄处，起到支撑内引流作用，可避免支架管的局限带来的并发症或非降解支架的取出困难；不同于覆膜支架，本支架不容易位移，可应用病变位置更广泛。动物实验证实，应用该镁合金胆道支架，实验组动物术后缝合处胆道通畅，未见胆泥或结石形成，支架在第8周完全降解。

Description

一种可降解胆道支架

技术领域

本申请涉及医用支架技术领域，具体涉及一种可降解胆道支架，还具体涉及一种用于胆道系统的镁合金胆道支架。

背景技术

胆道系统主要包括胆囊、肝总管和胆总管，具有分泌、贮存、浓缩和输送胆汁的功能，对胆汁排入十二指肠有重要的调节作用。胆管输送胆汁至胆囊及十二指肠，毛细胆管在调节胆汁流量和成分方面有重要作用；胆囊具有浓缩、储存、排出胆汁和分泌的功能。而胆汁有以下主要的生理功能：(1) 乳化脂肪：胆盐进入肠道后与食物中的脂肪结合使之形成能溶于水的脂肪微粒，有利于肠粘膜的吸收。(2)促进脂溶性维生素的吸收，利于脂肪、胆固醇和维生素A、D、E、K的吸收。(3)抑制肠内致病菌生长和内毒素生成。 (4)刺激肠蠕动。

胆管狭窄或闭塞后胆汁排出受阻，胆管内压力升高，胆汁淤积，如持续时间较长，肝细胞将受到不可逆性的损害；胆汁郁积亦可继发革兰阴性肠道杆菌感染，引起胆管炎的反复发作，其结果将加重肝细胞的损害，引起肝硬化。伴有胆外漏者，肝损害虽可较轻，但常可继发腹腔感染或胆汁经常大量丧失而引起消化和吸收方面的问题。临床表现为腹痛、寒战、高热、间歇性黄疸等。长期胆道梗阻可引起进行性加重的黄疸，导致肝脏功能迅速恶化，消化道出血和肾脏功能衰竭等并发症，病死率很高。

胆道梗阻分为恶性和良性，由胆管癌、肝癌、胰腺癌及转移癌等恶性肿瘤所致的恶性胆道梗阻，发病率较高。对于无法行外科根治手术的胆道恶性梗阻病人，使用胆道支架进行姑息治疗已成为首选。支架植入后能迅速有效缓解因梗阻而引起的黄疽、疼痛等症状，也能很好的预防胆管炎和胆汁淤积性肝功能衰竭，减少引起患者死亡的其他因素的发生和发展。目前，应用最广泛的胆道支架是镍钛形状记忆合金制成的支架，由编织网状或激光切割制成。镍钛形状记忆合金胆道支架一般都是自膨式，置入时观察支架扩张情况，必要时用球囊扩张；适用于各种恶性病变造成的肝外胆总管梗阻或狭窄。

胆管良性狭窄(benign biliary strictures，BBS)，是指胆管损伤和复发性胆管炎所致的胆管腔瘢痕性缩窄。在以往，BBS的内镜治疗多选用球囊扩张和放置塑料胆管支架的方式。单纯的球囊扩张术立即有效，但是再狭窄率高(高达47％)。放置塑料胆管支架的方式虽行之有效，但是由于塑料胆管支架保持通畅的时间较短，往往需要重复多次的内镜治疗，成为困扰内镜医生的问题。为达到最佳治疗效果，治疗策略包括：放置大孔径塑料胆管支架(10Fr)，支架通常在不小于1年的周期内，每3～6个月定期更换一次。实际上，在1年内，患者至少需要3次内镜治疗来完成治疗方案，这是内镜治疗的最大缺点。并且，由于支架闭塞导致的狭窄支撑效果和胆管炎的发生，也限制了内镜治疗的开展。

而通常用于缓解恶性胆管狭窄的自膨式金属支架(self-expandable metalstent，SEMS)有较大的内径，因此能保持较长时间的通畅。理论上，在BBS 中使用SEMS能够减少内镜操作的次数，并且在技术上，比多个塑料支架置入要简单。但是，金属裸支架可能导致组织增生和支架嵌入包埋，从而妨碍支架的取出，并且该支架的取出，容易引起自限性出血和发热等少见并发症。此外，金属支架长期植入引起的慢性炎症、阻止晚期胆道适应性和扩张重构，妨碍胆道手术重建以及多层CT影像学等问题。因此，其不作为良性狭窄的推荐治疗方式。

近年来，覆膜自膨式金属支架(covered self-expandable metal stent， CSEMS)相比于不覆膜金属支架具有减少组织增生，提高通畅率，减少取出难度的优势。然而，限制CSEMS应用的最大障碍是支架移位，其并发症为支架移位导致的胆管炎、支架堵塞和慢性胰腺炎加重。

实用新型内容

有鉴于此，本申请提供一种可降解胆道支架，本申请采用生物可降解的镁合金支架代替目前的非降解胆道支架，可作为球扩支架植入到胆道病变狭窄处，起到良好的支撑内引流作用，可避免支架管的局限带来的并发症；不容易位移，可应用病变位置更加广泛，对患者而言易于安装，也很方便。

本申请提供了一种镁合金在制备可降解胆道支架中的应用，即提供了一种可降解胆道支架，其为镁合金可降解胆道支架。

本申请实施例采用生物可降解的镁合金支架代替目前的非降解支架，用作可降解胆道支架，并且为球扩支架，植入到胆道病变狭窄处，起到支撑内引流作用。具体讲，首先选择好膨胀后的支架/球囊，其直径和长度与目标胆道直径和病变长度相符，将激光雕刻制作的镁合金支架预先压握到球囊导管的折叠球囊上面形成球扩支架系统。通过传统的外科手术，经肝穿刺方式或经内镜方式，使导丝沿着适当通路进入体内，当导丝成功通过病变部位后，球扩支架系统沿导丝到达靶胆道的病变部位。当支架准确定位后，扩张球囊使支架随之打开并与胆管壁贴合。球囊释放支架后泄压并沿导丝撤出体外，最后术者将导丝等辅助器械移出，并小心闭合血管创口。

植入球扩支架是一种广泛应用于治疗冠脉和外周血管疾病的常规介入手术方式，手术的目的是恢复狭窄或闭塞部位血管的血流。传统球囊扩张式支架，是由医用不锈钢和钴铬合金等制成的预先装于球囊导管上的支架。镁合金材料作为血管支架的研究和开发一直在不断进展，但是，用镁基材料作为非血管支架的研究仍处于初级阶段。

胆道外科手术复杂，稍有操作不当，极易导致不同程度的胆道损伤。支架置入是一种临床上常用的进行胆道损伤修复治疗的方法，但以往大多使用金属或者塑料支架，容易并发近期或远期的不良反应，比如局部结石形成、胆管炎等。镁合金具有良好的生物相容性、力学支撑性和生物可降解性，作为血管支架已在心内科得到了广泛的应用，但目前尚未有镁合金应用于胆道方面的研究报道。

镁(Mg)是人体内必需的微量金属元素，具有良好的生物相容性和生物可降解性。然而，伴随着无害地降解，纯Mg化学性质活泼，在体内降解速率过快，它已显示在体内具有约30天的功能降解时间。这远远低于生物可吸收支架所需的三到六个月的窗口，很大程度上限制了其在生物医学领域的应用。

随着先进的合金熔炼及加工工艺的发展，逐渐可以提升镁合金的机械性能并调控镁合金的腐蚀降解速率。镁合金保持了金属材料所特有的优异的综合力学性能(强度、塑性和Young's模量等)，以及可加工成型性能，因而具有可与其它类型生物可降解材料(如高分子、陶瓷)相竞争的应用前景。

一般来讲，镁合金具有高的比强度和比刚度，其强度最高可超过300MPa；杨氏模量约为45GPa，远高于高分子材料的弹性模量

低于现有金属支架弹性模量(316L不锈钢约190GPa、钴铬合金约210GPa)，但仍可满足心血管的支撑要求。在本申请的实施例中，所述的胆道支架在扩张后，其局部应力可被控制和分散，同时保持支架的径向支撑力。

镁合金具有较低的腐蚀电位，在含有氯离子的体内环境下易发生腐蚀，并以缓慢腐蚀的方式在体内完全降解，其腐蚀产物对生物体无毒害作用，且参与人体正常代谢。这使镁合金在一段时间内既能发挥其金属材料的高强度特点，完成植入体功能，又能在人体病变部位自身修复的同时逐渐被人体腐蚀降解，溶出的金属离子还能被生物体吸收或排泄，最终在人体结束自身修复时完全降解消失。

所述的镁合金是以镁为基加入其他元素组成的合金；在本申请的实施例中，所述镁合金为医用镁合金，可选自镁铝系合金、镁锌系合金以及镁稀土系合金等，包括但不限于Mg-Mn、Mg-Al-Zn、Mg-Al-Mn、Mg-Al-Si、Mg-Al-RE、 Mg-Al-Ca、Mg-Al-Ca-RE、Mg-Al-Sr、Mg-Zn-Zr、Mg-Nd-Zn-Zr、Mg-Zn-Al、 Mg-Zn-Al-Ca、Mg-Zn-Mn、Mg-Zn-Y-Nd、Mg-RE-Zr、Mg-RE、Mg-RE-Mn或 Mg-RE-Zn。

在本申请的一些实施例中，所述的可降解胆道支架为良性损伤胆道重建支架，具体适用：胆胆吻合术重建、胆肠吻合术重建、炎症狭窄、慢性狭窄和复杂性胆结石舒缓等。或者，在本申请的另一些实施例中，所述的可降解胆道支架为恶性胆道阻塞的姑息性支架。

本申请实施例首次提出将生物医用可降解镁合金支架应用于良性胆道重建，是一种普适性的方法，对于各种不同种类的镁合金材料，支架结构设计均可适用。

本申请所涵盖的镁合金为现有医用镁合金；或者，为了提高镁合金性能而设计的新镁合金体系。即，所述的镁合金包括：现有镁合金以及为了提高镁合金性能而设计的新的镁合金体系，如Mg-Mn，Mg-Al-Zn，Mg-Al-Mn， Mg-Al-Si，Mg-Al-RE，Mg-Al-Ca，Mg-Al-Ca-RE，Mg-Al-Sr，Mg-Zn-Zr， Mg-Nd-Zn-Zr、Mg-Zn-Al，Mg-Zn-Al-Ca，Mg-Zn-Mn，Mg-Zn-Y-Nd，Mg-RE-Zr， Mg-RE，Mg-RE-Mn，Mg-RE-Zn等本领域所熟知的镁合金体系；以及为达到控制其降解速度，针对镁合金表面所实施的表面处理和涂层。所述镁合金可降解胆道支架可以为表面处理后的镁合金支架，还可以包括表面可降解涂层。其中，作为最广泛使用和最具代表性的医用镁合金WE43，其化学成分如下：

表1 WE43合金的化学成分

*RE由Nd和重稀土元素(Yb,Er,Dy,Gd)组成。

本申请所述的镁合金支架在植入初期可对病变胆管产生支撑作用，防止病变胆管发生负性重构。对于良性胆道损伤，随着病变胆管周围环境的改善及结构重塑的完成，管壁内的镁合金支架在胆汁环境下可缓慢腐蚀。逐渐降解后的支架失去对管壁的径向支撑力，从而可以避免在植入后期，支架对管壁的刺激而导致的内膜增生及再狭窄发生。对于愈合期较长的慢性炎症堵塞，镁合金的降解也避免了取出支架的损伤及手术过程，同时对新的支架植入不造成阻碍。甚至对于恶性胆道阻塞的姑息性支架治疗，可降解的镁合金支架也可以在一定时间窗口起到支撑引流作用。

作为良性胆道狭窄的辅助性治疗方法，不同于每年几十万次使用的、并需定期被移除和/或交换的传统塑料胆道支架，本申请所述的可降解镁合金支架可借助现有技术确切植入，使胆汁沿外侧、中心流动，有助于减少植入后阻塞，减少移除与拆卸步骤相关的成本和风险。这种免于移除程序，有望显著降低支架治疗患者的总体治疗成本。

限制覆膜自膨支架(covered self expanding metal stent,CSEMS)，应用的最大障碍是支架移位。在本申请的实施例中，通过球扩方式植入的镁合金支架的支撑力强于自膨支架，与胆道壁贴嵌紧密，不容易位移，在支架降解前，无覆膜阻止适度的组织内皮增生，进一步加固支架位置，其锚定性大大优于 CSEMS。本申请一些实施例可采用具有网状结构的镁合金胆道支架；由于无覆膜覆盖，网络设计结构的支架在植入位置上不必避开肝管胰管分支，可应用病例更加广泛。可降解支架是胆道和胰管引流的新概念，对患者而言易于安装，也很方便。

在胆道重建手术后临时留置支架管对胆道愈合起到重要作用，但是支架管的一部分置留体外，容易造成感染、移位及拔除后的损伤性再狭窄等并发症。在本申请的实施例中，用镁合金支架代替支架管作为内引流的疏通和支撑工具，愈合后自行降解，可避免支架管的局限带来的并发症。放置镁合金支架可以在重建手术过程中，通过在附近健康胆管建立开口通道，穿入导丝及球囊支架系统进行球扩释放支架，之后对开口缝合处理；释放支架也可以在重建手术后或胆道堵塞狭窄病变处通过传统的内窥镜(ERCP)方法和穿刺介入方法植入。

另外，胆结石治疗目前仍以手术取石或EST(endoscopic sphincterectomy, 内窥镜括约肌切开术)为主要方法，而对于不能耐受手术又不适于EST取石者，支架植入引流方法作为补充手段可以有效的减小结石率，但是随着植入时间加长，胆道通畅率明显下降，需要反复更换支架。本申请所述的镁合金支架可以代替传统支架，在胆结石化解后自行降解，避免取出支架的手术带来的损伤和医疗费用。

具体地，本申请实施例提供了一种镁合金胆道支架，用于胆道系统开通胆道狭窄或梗阻，包括：

沿径向分布的若干环状支撑部件，用于球扩径向支撑；

沿轴向分布的若干链接部件，用于在轴向连接相邻环状支撑部件形成网状结构。

本申请实施例提供的镁合金胆道支架可作为球扩支架，植入到胆道病变狭窄处，起到良好的支撑内引流作用，可避免支架管的局限带来的并发症；不容易位移，可应用病例更加广泛，对患者而言易于安装，也很方便。

参见图1和图2，图1为本申请一些实施例提供的镁合金胆道支架的结构示意图，图2为本申请另一些实施例提供的镁合金胆道支架的结构示意图。图1和图2中，1为“Z”型支撑杆环，2为“S”型链接杆。

本申请实施例可采用具有网状结构的镁合金胆道支架，所述的网状结构主要由若干镁合金的环状支撑部件和链接部件构成。其中，所述的环状支撑部件为若干支撑环，沿支架径向分布，可在球囊扩张时张开角度起到径向支撑作用。在本申请的实施例中，每个所述环状支撑部件为波折线型杆状环，即环状“Z”型支撑杆，也称“Z”支撑杆环，如图1和图2中的部件1。所述的“Z”支撑杆环也可表述成重复的“V”型环状支撑主体，即波折线型中各波峰波谷的尺寸形状都是一致的。

在本申请的实施例中，所述的链接部件也称连接部件，其沿支架轴向分布，用于在轴向连接相邻环状支撑部件形成网状结构。具体地，所述链接部件可为杆状连接部件(连接杆、链接杆)，可以是多种形状，可以是封闭形状或非封闭形状，可以是规则形状链接杆，如“直线”型，圆形、椭圆形、星型、三角形、方形、单个“S”或多个“S”型组合(“S-S”)，或“M”型等；也可以是不规则形状的。每个所述链接部件优选为“S”型链接杆，也称“S”链接杆，如图1和图2中的部件2。如图1所示，在本申请的一些实施例中，所述“S”型链接杆连续连接，即“头对头”连接每个相邻的支撑杆 (每个相邻的环状“Z”型支撑杆)。链接部件针对“Z”型支撑杆的连接形式不限于头-头(波峰-波峰)连接形式，也可以采用其它部位连接形式，如波峰-波谷或支撑杆中间部位连接等。或者如图2所示，在本申请的另一些实施例中，所述“S”型链接杆间隔一个或几个环状“Z”型支撑杆进行连接；连接杆的疏密影响支架的轴向柔顺性。

本申请实施例首次提出将生物医用可降解的镁合金制成镁合金支架，用于胆道系统，如用于治疗良性胆道损伤或用于姑息性治疗恶性胆道阻塞。本申请一些实施例中的镁合金可降解支架(可降解镁合金支架)可称为良性损伤胆道重建支架，具体适用：胆胆吻合术重建、胆肠吻合术重建、炎症狭窄、慢性狭窄和复杂性胆结石舒缓等。或者，在本申请的另一些实施例中，所述的可降解胆道支架为恶性胆道阻塞的姑息性支架。

本申请是一种普适性的方法，对于各种不同种类的镁合金材料，支架结构设计均可适用。所述的镁合金材料如前所述；本申请对支架结构尺寸等并无特殊限制，其通常为球扩支架。如上文所述主体结构的镁合金胆道支架，其扩张后的外径尺寸范围可为3mm～15mm，适用于胆道系统病变狭窄处。本申请具体实施例中的镁合金胆道支架的壁厚可为0.1mm～0.4mm；长度 10mm～120mm。例如，支架长度25mm，具有10个“Z”支撑杆环，且连接杆连续连接。

本申请中所用的支架可采用脉冲激光切割、退火、酸洗、电化学抛光等工艺，将制备的镁合金微管加工成胆道支架。抛光后，本申请实施例中的支架被压握到一个气球在导管尖端，然后通过充气气球在气压下扩大到设计直径(外径)。支架设计结构是根据具体镁合金管材在激光切割、电化学抛光、及退火热处理后的机械特性进行结构优化，目的是控制和分散支架在扩张到目标直径后的局部应力的同时，保持支架的径向力。通过有限元方法对支架的制作工艺，以及从压握到扩张过程进行模拟，结果表明：本申请实施例中的镁合金胆道支架具有良好的应力安全性。

本申请采用生物可降解镁合金胆道支架代替非降解胆道支架，作为球扩支架植入到胆道病变狭窄处，起到支撑内引流作用，可避免支架管的局限带来的并发症或非降解支架的取出困难；不同于覆膜支架，本支架不容易位移，可应用病变位置更广泛，易于安装。动物实验证实，应用该镁合金胆道支架，实验组动物术后缝合处胆道通畅，未见胆泥或结石形成，支架在第8周完全降解。实验组动物术后肝功能指标2周基本恢复正常，吻合口炎性反应与纤维增生程度轻于对照组动物。

附图说明

图1为本申请一些实施例提供的镁合金胆道支架的结构示意图；

图2为本申请另一些实施例提供的镁合金胆道支架的结构示意图；

图3为本申请实施例1中镁合金胆道支架不同时间的失重率变化图；

图4为本申请实施例1中实验组动物手术前后ALT、AST变化情况图；

图5为本申请实施例1中对照组动物手术前后ALT、AST变化情况图；

图6为本申请实施例1中实验组和对照组动物术后1月内ALT变化情况对比图；

图7为本申请实施例1中实验组和对照组动物术后1月内TBIL变化情况对比图。

具体实施方式

下面对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。

为了进一步理解本申请，下面结合实施例对本申请提供的可降解胆道支架、镁合金胆道支架进行具体地描述。

实施例1

1、可降解镁合金支架的制备

采用质量0.02g的镁合金WE43，通过脉冲激光切割、退火、酸洗、电化学抛光工艺，将制备的镁合金微管加工成如图1所示的镁合金胆道支架，支架壁厚0.15mm、长25mm。该支架包括：沿径向分布的若干“Z”支撑杆环；沿轴向分布的若干“S”链接杆，所述“S”型链接杆连续连接，即“头对头”连接每个相邻的支撑杆，形成网状结构。

抛光后，该支架被压握到一个球囊导管上进行包装灭菌。带支架的球囊导管(支架输送系统)可沿导丝进入体内，然后通过气球充气将镁合金胆道支架扩大到4.0mm(外径)。

2、实验试剂和主要仪器

表2 本申请实施例中所用的实验试剂

名称	厂家
		戊巴比妥钠	Sigma
无水乙醇	国药集团化学试剂有限公司
		二甲苯	国药集团化学试剂有限公司
重铬酸钾	国药集团化学试剂有限公司
		MASSON染色试剂盒	Aspen
病理级载玻片	江苏世泰实验器材有限公司
		盖玻片	江苏世泰实验器材有限公司

表3本申请实施例中所用的主要仪器

3、支架体外实验

3.1实验标本：

1)所制备的可降解镁合金支架，称量原始质量计为W0。

2)实验胆汁：取自临床胆道探查术后患者T管引流的胆汁。

3.2具体方法：

1)支架管胆汁中的处理：将支架放入新鲜实验胆汁中，置于37℃恒温培养箱内，每日更换胆汁；

2)支架的称量：隔日取出支架，蒸馏水清洗3次，冷冻干燥至恒重，质量计为Wt；

3)支架的外形变化：观察支架管壁变化、是否有裂痕、管腔有无塌陷和碎片出现；

3.3主要结果指标：

1)支架的一般形态、完整性；

2)光学显微镜观察裂缝、裂纹大小、及其他降解条件；

3)测量支架干燥质量，计算失重率：(W0-Wt)/W0×100％。

3.4可降解镁合金支架体外降解规律

镁合金胆道支架体外降解结果参见图3，图3为实施例1中镁合金支架不同时间的失重率变化图。根据图3，随着时间的推移支架开始逐渐发生降解，支架的失重率随时间推移呈线性增加(图3)，支架的结构随着时问的推移逐渐发生降解，28d出现明显的链接杆断裂，并在48d内完全降解。光学显微镜(×10)下观察支架表面形态，降解前材料表面光滑，14d开始出现部分支架变细，21d开始出现断裂。

本实验中利用人新鲜胆汁检测镁合金胆道支架材料生物特性，观察其在不同时间的降解情况。结果显示，随着时间推移支架开始逐渐发生降解，第48天完全降解。上述结果表明，镁合金胆道支架具有良好的生物学特性，可稳定降解，为治疗提供足够的支撑作用，并最终被降解。后期实验可根据临床需求，对支架进行镀膜、表面微弧氧化等操作，调整支架降解时间，达到最好的应用目的。

4、支架动物实验

4.1实验动物和分组

种属和品系：巴马小型猪；

实验动物等级：普通级；

实验动物来源：购自湖北逸挚诚生物科技有限公司，华中科技大学同济医学院实验动物中心统一提供；

体重范围：35kg；

动物数量和性别：2只，雄性。

动物饲养：普通级动物房采用一猪一舍单独饲养，温度16-28℃，相对湿度40％-70％。由华中科技大学同济医学院动物中心配置的实验猪专用饲料喂养。

标记：通过猪耳标牌上的编号进行标记。

2只健康巴马小型猪用随机数字表法分为两组，每组1只。实验组动物行胆总管损伤造模+支架支撑，对照组动物单纯行胆总管损伤造模。

4.2动物实验具体方法

所有实验猪术前予禁食12小时以上，予以甘露醇清洁肠道，术前半小时肌肉内注射头孢唑林钠(20mg/Kg)预防感染。

采用丙泊酚、芬太尼静脉泵注联合异氟烷吸入麻醉。术前称取动物体重。诱导：丙泊酚2.5-4mg/kg，芬太尼0.002mg～0.003mg/kg。维持：重复单次丙泊酚30-50mg，异氟烷浓度1-1.5％持续吸入。手术过程中可根据麻醉效果及时间适量加量。

待达到理想麻醉效果之后，动物取仰卧位，四肢固定在手术台上。常规消毒备皮之后，于剑突下正中做切口，切口长度为6-8cm。

实验组(35kg，构建损伤模型+支架置入)：进腹后依次推开胃、小肠，钝性游离胆管周围结缔组织，充分暴露胆总管，5mL注射器抽出黄色液体，证实胆总管。于胆总管中段切开，并缝合，制造损伤模型。于下段胆管(近十二指肠)取小孔，插入导丝，将球囊支架顺着导丝置于胆总管损伤处，扩开球囊及支架。减压取出球囊，缝合，并用网膜包裹。留置引流管，关腹。

对照组(35kg，构建损伤模型)：进腹后依次推开胃、小肠，钝性游离胆管周围结缔组织，充分暴露胆总管，5mL注射器抽出黄色液体，证实胆总管。于胆总管中段切开，并缝合，制造损伤模型。缝合，并用网膜包裹。留置引流管，关腹。

4.3组织病理学等检测

实验组动物MRCP和CT检查支架完全降解后、对照组动物术后1月分别实施安乐死。留取胆管及肝脏、肠粘膜、肾脏组织，观察胆管的愈合情况。取胆道吻合口及肝脏、肠粘膜、肾脏组织，甲醛溶液固定、石蜡包埋、切片。通过Masson染色及显微镜观察吻合口组织胶原纤维的增生情况，通过苏木精 -伊红(H&E)染色及显微镜观察组织形态变化，以评价支架植入对器官的潜在影响。

主要检测指标及方法：

1)测定术前及术后肝功能

术前1周、2周及术后1周、2周、4周、8周分别收集2组动物的前腔静脉血送检，检测肝功能变化，检测指标包括谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)及总胆红素(TBIL)。

2)影像学检查

术前1周及术后1周、4周、8周行MRCP及CT，期间每周行B超观察胆道直径及扩张情况。影像学检查前准备：动物禁食12小时以上，3％戊巴比妥钠(0.4-0.5ml/Kg)耳缘静脉注射麻醉后行MRCP、CT或B超影像学检查。

3)苏木精-伊红(H&E)染色

组织从福尔马林液中取出，常规石蜡包埋，4规m切片，常规脱蜡至水。甲基苯处理2次，每次10分钟。梯度乙醇脱水；水洗3分钟。配置好的苏木素23分钟；水洗3分钟。促染液1分钟；水洗3分钟。伊红染色15秒；95％酒精洗3次，每次1分钟。100％酒精洗3次，每次1分钟。二甲苯洗2次，每次1分钟。中性树胶封固后，置于镜下进行观察并摄片。

4)Masson三色染色

石蜡切片置于染色架上，在65℃烘箱中烘片30min，依此程序脱蜡至水：二甲苯Ⅰ(5～10min)→二甲苯Ⅱ(5～10min)→二甲苯Ⅲ(5～10min)→无水乙醇(5～10min)→95％酒精(5～10min)→90％酒精(5～10min)→蒸馏水洗。

铬化处理或去汞盐沉淀(甲醛固定的组织此步可略)。依次自来水和蒸馏水洗；用Weigert苏木精液染核5-10min。充分水洗，如过染可盐酸酒精略微分化。蒸馏水洗；用Masson丽春红酸性复红液5-10min。以2％冰醋酸水溶液浸洗片刻；1％磷钼酸水溶液分化3-5min。不经水洗，直接用苯胺蓝或光绿液染5min。以0.2％冰醋酸水溶液浸洗片刻；95％酒精、无水酒精、二甲苯透明、中性树胶封固。

4.4结果及分析

1)术中及术后动物一般情况

两组试验动物均顺利实施麻醉及手术，术后恢复状况良好。切口愈合良好，无死亡及胆漏等发生。

实验组动物术后2月，CT检测证实，支架完全降解，遂实施安乐死。

对照组动物术后由于经费问题，术后1月实施安乐死。

2)影像学检测结果

术后1周行MRCP、CT检查显示：实验组确认支架置入成功，支架在 MRCP下呈暗影，在CT下呈高亮影，肝内外胆管轻度扩张；对照组可见肝内外胆管明显扩张，考虑存在狭窄。

对照组术后4周行MRCP、CT检查显示：可见肝内外胆管明显扩张，考虑存在狭窄。实验组术后8周行MRCP、CT检查显示：未见支架，胆道无狭窄，肝内外胆管轻度扩张，未见胆泥或结石形成。

期间每隔一周行B超显示：实验组胆管轻度扩张，支架呈亮影，未发生移位；对照组显示胆道存在狭窄表现，胆道狭窄以上胆管明显扩张。

3)肝功能结果

实验组动物术后肝功能指标出现波动，但术后2周基本恢复正常；对照组动物术后肝功能指标ALT、AST、ALP及TBIL值明显升高。结果参见图 4-7。人体中，ALT主要存在于肝脏、心脏组织细胞中，当这些组织发生病变时，该酶活力增多，而在血清中AST活性增高持续超过ALT活性时，提示肝炎病变呈慢性化和进展性。临床上，ALP和TBIL的测定是肝、胆功能检查中的一项重要检测项目，能准确地反映黄疸的程度，对临床诊断隐性黄疸有重要意义，病理性增高常见于阻塞性黄疸、肝炎、肝硬化等疾病。

4)苏木精-伊红(H&E)染色与Masson染色结果

H&E染色结果显示，实验组动物胆道粘膜愈合良好，无明显炎症反应；对照组动物胆管粘膜镜下可见明显炎性细胞浸润、少量细胞坏死。Masson染色结果显示，实验组纤维组织轻度增生，排列较有序；对照组胆管壁胶原纤维明显增生，层次紊乱，瘢痕形成。

实验组动物实验中，构建了胆道损伤模型，并将可降解镁合金胆道支架置入猪胆管断端吻合口处。实验结果发现，实验动物术后1月、2月的ALT、 AST、ALP及TBIL与术前均无明显差异。术后2月胆管吻合口支架完全降解，且胆管吻合口愈合良好，无明显狭窄，胆总管无明显扩张，未发现胆泥或结石形成。病理示胆道粘膜愈合良好，无明显炎症反应，纤维组织轻度增生，排列较有序。通过上述支架置入前后检查结果的比较，可初步证实可降解镁合金支架在胆管内具有良好的生物相容性、安全性、可行性，可以有效地支撑胆管，为胆道损伤的支撑治疗提供了一种新型材料。

对照组动物实验构建了胆道损伤模型，术后1周、4周的ALT、AST、 ALP及TBIL明显高于术前，MRCP结果显示肝内外管明显扩张。处死后取样可见吻合口胆管壁明显增厚，H&E和Masson染色后镜下可见明显炎性细胞浸润、少量细胞坏死，胆管壁胶原纤维明显增生，层次紊乱，导致瘢痕形成。由上述结果可以推断，胆管损伤能造成局部的炎性浸润，影响肝脏功能；而胆管断端吻合术后仍有吻合口狭窄趋势。

胆道发生损伤后，大量的成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，细胞外基质大量出现，极易导致胆道过度愈合。愈合部位也会出现纤维增生等情况，导致术后胆道瘢痕狭窄。比较实验组动物和对照组动物术后4周内肝功能及 MRCP的检查，实验组动物肝功能指标变化波动小并显著低于对照组动物，而且胆管扩张程度明显小于对照组。分析出现上述结果的原因，可能是支架在胆管损伤的治疗起到了支撑作用，有利于胆汁排泄，减轻局部炎症反应和纤维化程度。

综上所述，本申请采用生物可降解的镁合金支架代替目前的非降解胆道支架，可作为球扩支架植入到胆道病变狭窄处，起到良好的支撑内引流作用，可避免支架管的局限带来的并发症或非降解支架的取出困难。并且，本申请采用的镁合金支架不容易位移，可应用病变位置更加广泛，对患者而言易于安装，也很方便。

以上所述仅是本申请的优选实施方式，应当指出，对于使本技术领域的专业技术人员，在不脱离本申请技术原理的前提下，是能够实现对这些实施例的多种修改的，而这些修改也应视为本申请应该保护的范围。

Claims (6)

1.一种可降解胆道支架，其特征在于，为镁合金可降解胆道支架，用于胆道系统开通胆道狭窄或梗阻，所述可降解胆道支架为球扩支架，包括：

沿径向分布的若干环状支撑部件，用于球扩径向支撑；

沿轴向分布的若干链接部件，用于在轴向连接相邻环状支撑部件形成网状结构，所述可降解胆道支架还包括表面可降解涂层。

2.根据权利要求1所述的可降解胆道支架，其特征在于，每个所述环状支撑部件为环状“Z”型支撑杆。

3.根据权利要求2所述的可降解胆道支架，其特征在于，每个所述链接部件为规则形状链接杆。

4.根据权利要求3所述的可降解胆道支架，其特征在于，每个所述链接部件为直线型链接杆、圆形链接杆、椭圆形链接杆、“M”型链接杆或“S”型链接杆。

5.根据权利要求2所述的可降解胆道支架，其特征在于，所述链接部件连续连接每个相邻的环状“Z”型支撑杆，或者所述链接部件间隔一个或几个环状“Z”型支撑杆进行连接。

6.根据权利要求1～5中任一项所述的可降解胆道支架，其特征在于，所述可降解胆道支架扩张后的外径为3mm～15mm。

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