CN207512110U - 从发酵菌丝体中提取高纯度他克莫司的装置 - Google Patents

Abstract

本实用新型涉及从发酵菌丝体中提取高纯度他克莫司的装置，包括离子液体溶剂储罐、原料罐、一级混合罐、二级混合罐、一级有机溶液储罐、三级混合罐、二级有机溶剂储罐、液态二氧化碳储罐、超临界二氧化碳萃取罐、结晶罐、流量调节阀、液体输送泵、压缩机、气液分离器、热交换器、减压阀、防爆空气阀、三通流量调节阀、过滤器、传送带、单向阀。本实用新型有机整合了生产他克莫司原料下游过程中的溶解、萃取纯化和超临界流体结晶操作，提高了整个生产过程的效率，属于原料药他克莫司的提取设备。

Description

从发酵菌丝体中提取高纯度他克莫司的装置

技术领域

本实用新型涉及原料药他克莫司的提取设备，具体地说，是涉及一套从发酵菌丝体中提取高纯度他克莫司的装置。

背景技术

他克莫司(英文：Tacrolimus)，是从链霉菌Streptomyces tsukubaensis中分离出的23元大环内酯类抗生素。以他克莫司为主要原料的药物具有高度免疫抑制活性。目前生产他克莫司主要是通过使用筑波链霉菌(S.tsukubaensis)在30℃条件下好氧发酵得到。目前，工业上从发酵液中分离纯化他克莫司一般采用：溶剂提取－大孔树脂吸附－溶剂萃取－硅胶柱层析－结晶(或树脂特异性吸附)的技术路线。然而，这种传统的提取工艺大量采用有机溶剂提取，环境污染严重。且步骤繁琐，周期较长。受理发明专利“从菌丝体中分离纯化他克莫司的方法及应用“(201710281185.1)提出了使用离子液体和超临界二氧化碳的快速、高效分离方法，可以实现他克莫司的高效回收(70～85％)和产品的高纯度(高达99％)，该技术推广将对提高他克莫司原料品质、生产效率和降低生产成本具有重要的意义。然而，对该技术的配套装置的设计目前尚未有报道。

实用新型内容

针对现有技术中存在的技术问题，本实用新型的目的是：提供一种实现利用溶剂萃取和超临界流体萃取相结合的从发酵菌丝体中提取高纯度他克莫司的装置。采用该装置，提高了他克莫司的的提取效率和速度，降低了提取过程对环境的污染和操作成本。

为了达到上述目的，本实用新型采用如下技术方案：

从发酵菌丝体中提取高纯度他克莫司的装置，包括离子液体溶剂储罐、原料罐、一级混合罐、二级混合罐、一级有机溶液储罐、三级混合罐、二级有机溶剂储罐、液态二氧化碳储罐、超临界二氧化碳萃取罐、结晶罐、流量调节阀、液体输送泵、压缩机、气液分离器、热交换器、减压阀、三通流量调节阀、过滤器、传送带、单向阀；一级混合罐设有上部入口和底部出口，二级混合罐设 有上部入口、基部入口、上部出口、底部出口，三级混合罐设有上部入口、上部出口、底部出口，超临界二氧化碳萃取罐设有基部入口、顶端出口、底部出口；沿着物料的流向，连接方式如下：原料罐通过传送带接入一级混合罐的上部入口；一级混合罐的底部出口和二级混合罐的基部入口通过管路连接并在管路中设置流量调节阀、液体输送泵，二级混合罐的底部出口和离子液体溶剂储罐的入口通过管路相接并在管路中设置流量调节阀、液体输送泵、过滤器，离子液体溶剂储罐的出口和一级混合罐的上部入口通过管路相接并在管路中设置流量调节阀、液体输送泵；二级混合罐的上部出口、三通流量调节阀、三级混合罐的上部入口依次通过管路相接并在管路中设置液体输送泵，三级混合罐的底部出口和二级混合罐的上部入口通过管路相接并在管路中设置流量调节阀、液体输送泵；三级混合罐的上部出口和二级有机溶剂储罐的入口通过管路相接并在管路中设置流量调节阀、液体输送泵；二级有机溶剂储罐的出口、三通流量调节阀、超临界二氧化碳萃取罐的基部入口依次通过管路相接且在二级有机溶剂储罐的出口和三通流量调节阀之间的管路中设置流量调节阀、液体输送泵、单向阀，超临界二氧化碳萃取罐的底部出口和二级有机溶剂储罐的入口通过管路相接并在管路中设置流量调节阀、液体输送泵；气液分离器、过滤器、压缩机、热交换器、液态二氧化碳储罐、流量调节阀、压缩机依次通过管路相接后，再接入二级有机溶剂储罐的出口和超临界二氧化碳萃取罐的基部入口之间的三通流量调节阀；气液分离器、减压阀、过滤器、液体输送泵、一级有机溶液储罐依次通过管路相接后，再接入二级混合罐的上部出口和三级混合罐的上部入口之间的三通流量调节阀；超临界二氧化碳萃取罐的顶端出口、流量调节阀、热交换器、结晶罐依次通过管路相接；结晶罐的出口和气液分离器通过管路相接。

作为一种优选，超临界二氧化碳萃取罐的基部入口通过管路连接一压力表，结晶罐的出口通过管路连接一压力表，超临界二氧化碳萃取罐的顶端出口通过管路连接一防爆空气阀。

作为一种优选，一级混合罐、二级混合罐、三级混合罐的罐体均为柱状，顶部圆形，底部锥形，顶部装备电动机械搅拌装置，罐内有单级或者多级联动搅拌桨；离子液体溶剂储罐、一级有机溶液储罐、二级有机溶剂储罐、液态二 氧化碳储罐、超临界二氧化碳萃取罐的罐体均为柱状，两端圆形；结晶罐的罐体为柱状，顶部和底部均为圆形，顶部的入口处装有圆盘状的导流喷头，罐体内设有分离网。

作为一种优选，分离网位于结晶罐内距顶部a/3高度到2a/3高度处，为可拆卸式结构，为多层金属网结构或多层有机高分子材料网结构，网孔直径从最上层5cm逐渐降低到最下层的5mm，a为结晶罐的总高度。

作为一种优选，一级混合罐中，上部入口位置在罐体的顶端或罐体侧面距离罐底部大于9b/10高的位置，底部出口在罐底锥尖处，b为一级混合罐的总高度；二级混合罐中，上部入口在罐体顶部距离底部高度c/10-c/8处，基部入口在罐体底部距离顶部高度c/6-c/3处，上部出口在罐体顶部距离底部高度c/6-c/3处，底部出口在罐底锥尖处，c为二级混合罐的总高度；三级混合罐中，上部入口在罐体顶部距离底部高度d/10-d/8处，上部出口在罐体顶部距离底部高度d/6-d/3处，底部出口在罐底锥尖处，d为三级混合罐的总高度；超临界二氧化碳萃取罐中，顶端出口和底部出口分别位于罐体垂直中心线上罐的最顶部和最底部，基部入口在罐体底部距离顶部高度e/4-e/3处，e为超临界二氧化碳萃取罐的总高度；离子液体溶剂储罐、一级有机溶液储罐、二级有机溶剂储罐、液态二氧化碳储罐、结晶罐的顶部均设有入口，底部均设有出口，入口和出口分别位于对应罐体中心线上罐体的最顶部和最底部。

作为一种优选，一级混合罐、二级混合罐、三级混合罐、超临界二氧化碳萃取罐、结晶罐的罐体外设有通循环水的夹套，夹套外有保温层。

作为一种优选，一级混合罐、二级混合罐、三级混合罐耐压均为0.1-1Mpa，均设有通入惰性气体和置换排出罐体内空气的接口；超临界二氧化碳萃取罐耐压15Mpa-20Mpa。

作为一种优选，过滤器为进行滤渣分离的过滤器。

作为一种优选，离子液体溶剂储罐、原料罐、一级混合罐、二级混合罐、一级有机溶液储罐、三级混合罐、二级有机溶剂储罐、液态二氧化碳储罐、超临界二氧化碳萃取罐、结晶罐均设有温度传感器，温度传感器与控制系统连接。

作为一种优选，所有流量调节阀均与控制系统连接，由控制系统控制开关动作和流量大小。

总的说来，本实用新型具有如下优点：有机整合了生产他克莫司原料下游过程中的溶解、萃取纯化和超临界流体结晶操作的工艺和设备。实现了从起始投料到获得高纯结晶产品的连续的操作，减少了因为繁琐的批次操作造成的成分损失，提高了整个生产过程的效率。

附图说明

图1是本实用新型的结构示意图。

1为离子液体溶剂储罐；2为原料罐；3为一级混合罐；4为二级混合罐；5为一级有机溶液储罐；6为三级混合罐；7为二级有机溶剂储罐；8为液态二氧化碳储罐；9为超临界二氧化碳萃取罐；10为结晶罐；11为流量调节阀；12为液体输送泵；13为压力表；14为压缩机；15为气液分离器；16为热交换器；17为减压阀；18为防爆空气阀；19为三通流量调节阀；20为分离网；21为过滤器；22为传送带；23为单向阀；24为喷头。

具体实施方式

下面将结合附图和具体实施方式来对本实用新型做进一步详细的说明。

从发酵菌丝体中提取高纯度他克莫司的装置，包括离子液体溶剂储罐、原料罐、一级混合罐、二级混合罐、一级有机溶液储罐、三级混合罐、二级有机溶剂储罐、液态二氧化碳储罐、超临界二氧化碳萃取罐、结晶罐、流量调节阀、液体输送泵、压缩机、气液分离器、热交换器、减压阀、三通流量调节阀、过滤器、传送带、单向阀、压力表、防爆空气阀、控制系统。本实用新型将现有的部件通过管路连接而成，提取高纯度他克莫司。

一级混合罐设有上部入口和底部出口，二级混合罐设有上部入口、基部入口、上部出口、底部出口，三级混合罐设有上部入口、上部出口、底部出口，超临界二氧化碳萃取罐设有基部入口、顶端出口、底部出口。

沿着物料的流向，连接方式如下：

原料罐通过传送带接入一级混合罐的上部入口；一级混合罐的底部出口和二级混合罐的基部入口通过管路连接并在管路中设置流量调节阀、液体输送泵，二级混合罐的底部出口和离子液体溶剂储罐的入口通过管路相接并在管路中设置流量调节阀、液体输送泵、过滤器，离子液体溶剂储罐的出口和一级混合罐的上部入口通过管路相接并在管路中设置流量调节阀、液体输送泵；二级混 合罐的上部出口、三通流量调节阀、三级混合罐的上部入口依次通过管路相接并在管路中设置液体输送泵，三级混合罐的底部出口和二级混合罐的上部入口通过管路相接并在管路中设置流量调节阀、液体输送泵；三级混合罐的上部出口和二级有机溶剂储罐的入口通过管路相接并在管路中设置流量调节阀、液体输送泵；二级有机溶剂储罐的出口、三通流量调节阀、超临界二氧化碳萃取罐的基部入口依次通过管路相接且在二级有机溶剂储罐的出口和三通流量调节阀之间的管路中设置流量调节阀、液体输送泵、单向阀，超临界二氧化碳萃取罐的底部出口和二级有机溶剂储罐的入口通过管路相接并在管路中设置流量调节阀、液体输送泵；气液分离器、过滤器、压缩机、热交换器、液态二氧化碳储罐、流量调节阀、压缩机依次通过管路相接后，再接入二级有机溶剂储罐的出口和超临界二氧化碳萃取罐的基部入口之间的三通流量调节阀；气液分离器、减压阀、过滤器、液体输送泵、一级有机溶液储罐依次通过管路相接后，再接入二级混合罐的上部出口和三级混合罐的上部入口之间的三通流量调节阀；超临界二氧化碳萃取罐的顶端出口、流量调节阀、热交换器、结晶罐依次通过管路相接；结晶罐的出口和气液分离器通过管路相接。超临界二氧化碳萃取罐的基部入口通过管路连接一压力表，结晶罐的出口通过管路连接一压力表，超临界二氧化碳萃取罐的顶端出口通过管路连接一防爆空气阀。各溶剂罐以及连接的管路外有保温层。

一级混合罐、二级混合罐、三级混合罐的罐体均为柱状，顶部圆形，底部锥形，顶部装备电动机械搅拌装置，罐内有单级或者多级联动搅拌桨；离子液体溶剂储罐、一级有机溶液储罐、二级有机溶剂储罐、液态二氧化碳储罐、超临界二氧化碳萃取罐的罐体均为柱状，两端圆形；结晶罐的罐体为柱状，顶部和底部均为圆形，顶部的入口处装有圆盘状的导流喷头，罐体内设有分离网。分离网位于结晶罐内距顶部a/3高度到2a/3高度处，为可拆卸式结构，为多层金属网结构或多层有机高分子材料网结构，网孔直径从最上层5cm逐渐降低到最下层的5mm，a为结晶罐的总高度。

一级混合罐中，上部入口位置在罐体的顶端或罐体侧面距离罐底部大于9b/10高的位置，底部出口在罐底锥尖处，b为一级混合罐的总高度；二级混合罐中，上部入口在罐体顶部距离底部高度c/10-c/8处，基部入口在罐体底部 距离顶部高度c/6-c/3处，上部出口在罐体顶部距离底部高度c/6-c/3处，底部出口在罐底锥尖处，c为二级混合罐的总高度；三级混合罐中，上部入口在罐体顶部距离底部高度d/10-d/8处，上部出口在罐体顶部距离底部高度d/6-d/3处，底部出口在罐底锥尖处，d为三级混合罐的总高度；超临界二氧化碳萃取罐中，顶端出口和底部出口分别位于罐体垂直中心线上罐的最顶部和最底部，基部入口在罐体底部距离顶部高度e/4-e/3处，e为超临界二氧化碳萃取罐的总高度；离子液体溶剂储罐、一级有机溶液储罐、二级有机溶剂储罐、液态二氧化碳储罐、结晶罐的顶部均设有入口，底部均设有出口，入口和出口分别位于对应罐体中心线上罐体的最顶部和最底部。一级混合罐、二级混合罐、三级混合罐、超临界二氧化碳萃取罐、结晶罐的罐体外设有通循环水的夹套，夹套外有保温层。一级混合罐、二级混合罐、三级混合罐耐压均为0.1-1Mpa，均设有通入惰性气体和置换排出罐体内空气的接口；超临界二氧化碳萃取罐耐压15Mpa-20Mpa。过滤器为进行滤渣分离的过滤器。

离子液体溶剂储罐、原料罐、一级混合罐、二级混合罐、一级有机溶液储罐、三级混合罐、二级有机溶剂储罐、液态二氧化碳储罐、超临界二氧化碳萃取罐、结晶罐均设有温度传感器，温度传感器与控制系统连接。所有流量调节阀均与控制系统连接，由控制系统控制开关动作和流量大小。

操作过程如下：

发酵后的菌丝体原料经过干燥和粉碎后，投入原料罐进行储藏。亲水性离子液体储存在离子液体溶剂储罐中。原料罐中的原料粉末通过传送带输送到一级混合罐中，离子液体溶剂储罐中的离子液体通过液体输送泵按照一定的固液比例加入到一级混合罐中，混合物在一级混合罐中进行搅拌和混合，一级混合罐内充入一个大气压的N₂，罐内温度保持在50摄氏度，搅拌停留20分钟后一级混合罐中物料输送到二级混合罐，二级混合罐中含有疏水的离子液体。一个大气压惰性N₂保护，60摄氏度条件下，物料在二级混合罐中混合搅拌10分钟，30摄氏度下静置20分钟分相。二级混合罐上相部分与一级有机溶液储罐中的有机溶液同时通过液体输送泵输送到三级混合罐中，进行混合。二级混合罐下相部分通过过滤器后返回到离子液体溶剂储罐中。进入三级混合罐的混合体系在30摄氏度10个大气压下进行搅拌30分钟，然后静置15分钟分相。 上相有机溶剂输送到二级有机溶剂储罐暂存。下相疏水性离子液体输送回二级混合罐再使用。二级有机溶剂储罐中的有机溶剂由电控阀门按照一定的流量比例与液态二氧化碳储罐中的液体二氧化碳一起泵入超临界二氧化碳萃取罐。加热超临界二氧化碳萃取罐温度到50摄氏度，液态二氧化碳进入超临界状态，保温5分钟后缓慢释放萃取罐中的超临界二氧化碳流体通过热交换器进入结晶罐。在结晶罐中，流体经过喷头喷出，在结晶罐中分离网结构中完成相变和结晶。气态二氧化碳夹带有机溶剂通过气液分离器。二氧化碳过滤后被重新加压返回液态二氧化碳储罐循环使用。分离得到的有机溶剂经过滤后输送回一级有机溶液储罐循环使用。超临界二氧化碳萃取罐底部残留的有机溶液输送到二级有机溶剂储罐循环使用。

除了本实施例提及的方式外，同一条管路中，流量调节阀和液体输送泵的前后位置可进行调整；也可在本实施例的基础上加入额外的液压零部件，使得本实用新型获得更好的效果。这些变换方式均在本实用新型的保护范围内。

上述实施例为实用新型较佳的实施方式，但本实用新型的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本实用新型的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本实用新型的保护范围之内。

Claims (10)

1.从发酵菌丝体中提取高纯度他克莫司的装置，其特征在于：包括离子液体溶剂储罐、原料罐、一级混合罐、二级混合罐、一级有机溶液储罐、三级混合罐、二级有机溶剂储罐、液态二氧化碳储罐、超临界二氧化碳萃取罐、结晶罐、流量调节阀、液体输送泵、压缩机、气液分离器、热交换器、减压阀、三通流量调节阀、过滤器、传送带、单向阀；

一级混合罐设有上部入口和底部出口，二级混合罐设有上部入口、基部入口、上部出口、底部出口，三级混合罐设有上部入口、上部出口、底部出口，超临界二氧化碳萃取罐设有基部入口、顶端出口、底部出口；

沿着物料的流向，连接方式如下：

原料罐通过传送带接入一级混合罐的上部入口；

一级混合罐的底部出口和二级混合罐的基部入口通过管路连接并在管路中设置流量调节阀、液体输送泵，二级混合罐的底部出口和离子液体溶剂储罐的入口通过管路相接并在管路中设置流量调节阀、液体输送泵、过滤器，离子液体溶剂储罐的出口和一级混合罐的上部入口通过管路相接并在管路中设置流量调节阀、液体输送泵；

二级混合罐的上部出口、三通流量调节阀、三级混合罐的上部入口依次通过管路相接并在管路中设置液体输送泵，三级混合罐的底部出口和二级混合罐的上部入口通过管路相接并在管路中设置流量调节阀、液体输送泵；

三级混合罐的上部出口和二级有机溶剂储罐的入口通过管路相接并在管路中设置流量调节阀、液体输送泵；

二级有机溶剂储罐的出口、三通流量调节阀、超临界二氧化碳萃取罐的基部入口依次通过管路相接且在二级有机溶剂储罐的出口和三通流量调节阀之间的管路中设置流量调节阀、液体输送泵、单向阀，超临界二氧化碳萃取罐的底部出口和二级有机溶剂储罐的入口通过管路相接并在管路中设置流量调节阀、液体输送泵；

气液分离器、过滤器、压缩机、热交换器、液态二氧化碳储罐、流量调节阀、压缩机依次通过管路相接后，再接入二级有机溶剂储罐的出口和超临界二氧化碳萃取罐的基部入口之间的三通流量调节阀；

气液分离器、减压阀、过滤器、液体输送泵、一级有机溶液储罐依次通过 管路相接后，再接入二级混合罐的上部出口和三级混合罐的上部入口之间的三通流量调节阀；

超临界二氧化碳萃取罐的顶端出口、流量调节阀、热交换器、结晶罐依次通过管路相接；

结晶罐的出口和气液分离器通过管路相接。

2.按照权利要求1所述的从发酵菌丝体中提取高纯度他克莫司的装置，其特征在于：超临界二氧化碳萃取罐的基部入口通过管路连接一压力表，结晶罐的出口通过管路连接一压力表，超临界二氧化碳萃取罐的顶端出口通过管路连接一防爆空气阀。

3.按照权利要求1所述的从发酵菌丝体中提取高纯度他克莫司的装置，其特征在于：一级混合罐、二级混合罐、三级混合罐的罐体均为柱状，顶部圆形，底部锥形，顶部装备电动机械搅拌装置，罐内有单级或者多级联动搅拌桨；离子液体溶剂储罐、一级有机溶液储罐、二级有机溶剂储罐、液态二氧化碳储罐、超临界二氧化碳萃取罐的罐体均为柱状，两端圆形；结晶罐的罐体为柱状，顶部和底部均为圆形，顶部的入口处装有圆盘状的导流喷头，罐体内设有分离网。

4.按照权利要求3所述的从发酵菌丝体中提取高纯度他克莫司的装置，其特征在于：分离网位于结晶罐内距顶部a/3高度到2a/3高度处，为可拆卸式结构，且为多层金属网结构或多层有机高分子材料网结构，网孔直径从最上层5cm逐渐降低到最下层的5mm，a为结晶罐的总高度。

5.按照权利要求3所述的从发酵菌丝体中提取高纯度他克莫司的装置，其特征在于：一级混合罐中，上部入口位置在罐体的顶端或罐体侧面距离罐底部大于9b/10高的位置，底部出口在罐底锥尖处，b为一级混合罐的总高度；

二级混合罐中，上部入口在罐体顶部距离底部高度c/10-c/8处，基部入口在罐体底部距离顶部高度c/6-c/3处，上部出口在罐体顶部距离底部高度c/6-c/3处，底部出口在罐底锥尖处，c为二级混合罐的总高度；

三级混合罐中，上部入口在罐体顶部距离底部高度d/10-d/8处，上部出口在罐体顶部距离底部高度d/6-d/3处，底部出口在罐底锥尖处，d为三级混合罐的总高度；

超临界二氧化碳萃取罐中，顶端出口和底部出口分别位于罐体垂直中心线 上罐的最顶部和最底部，基部入口在罐体底部距离顶部高度e/4-e/3处，e为超临界二氧化碳萃取罐的总高度；

离子液体溶剂储罐、一级有机溶液储罐、二级有机溶剂储罐、液态二氧化碳储罐、结晶罐的顶部均设有入口，底部均设有出口，入口和出口分别位于对应罐体中心线上罐体的最顶部和最底部。

6.按照权利要求1所述的从发酵菌丝体中提取高纯度他克莫司的装置，其特征在于：一级混合罐、二级混合罐、三级混合罐、超临界二氧化碳萃取罐、结晶罐的罐体外设有通循环水的夹套，夹套外有保温层。

7.按照权利要求1所述的从发酵菌丝体中提取高纯度他克莫司的装置，其特征在于：一级混合罐、二级混合罐、三级混合罐耐压均为0.1-1Mpa，均设有通入惰性气体和置换排出罐体内空气的接口；超临界二氧化碳萃取罐耐压15Mpa-20Mpa。

8.按照权利要求1所述的从发酵菌丝体中提取高纯度他克莫司的装置，其特征在于：过滤器为进行滤渣分离的过滤器。

9.按照权利要求1所述的从发酵菌丝体中提取高纯度他克莫司的装置，其特征在于：离子液体溶剂储罐、原料罐、一级混合罐、二级混合罐、一级有机溶液储罐、三级混合罐、二级有机溶剂储罐、液态二氧化碳储罐、超临界二氧化碳萃取罐、结晶罐均设有温度传感器，温度传感器与控制系统连接。

10.按照权利要求1所述的从发酵菌丝体中提取高纯度他克莫司的装置，其特征在于：所有流量调节阀均与控制系统连接，由控制系统控制开关动作和流量大小。