CN201335597Y - 一体化喷雾冷冻干燥设备 - Google Patents

Abstract

本实用新型涉及一种一体化喷雾冷冻干燥设备，属于新的固体分散体制备技术。该设备包括由冷冻装置进行冷却的冷冻干燥室，该冷冻干燥室设有真空抽气口、出液口、喷雾器和冷冻剂入口，该喷雾器与料液源相连。本实用新型的一体化喷雾冷冻干燥设备将喷雾冷冻装置和冷冻干燥装置进行整合，使喷雾冷冻过程和冷冻干燥过程可以在同一套设备内自动地进行，喷雾冷冻过程结束后无需对冻结颗粒进行手动地转移即可进行冷冻干燥过程，实现了操作的一体化和自动化，整个操作流程简单易行，方便使用者的同时降低操作危险，加强了职业安全防护，使工业自动化的成为可能。

Description

一体化喷雾冷冻干燥设备

技术领域

本实用新型涉及喷雾冷冻干燥设备，属于新的固体分散体制备技术，主要用于水难溶性药品、生物技术制品等高附加值的的产品。

背景技术

目前，固体分散体制备技术被广泛的应用于药物研究领域。这种技术是通过改变物质颗粒的晶形、粒径、孔隙率和比表面积等来实现的。传统的固体分散体制备技术包括熔融法、溶剂法、研磨法、冷冻干燥法和喷雾干燥法等。熔融法需要形成过饱和溶液，溶剂法需要溶剂大量快速的挥发，而喷雾干燥法需要瞬间干燥载药液滴，这三种方法都要求较高的温度，会加速药物的降解，并且有机溶剂的挥发又会造成环境污染，所以不适用于处理热敏性的药物。研磨法是普通的机械微粉化方法，研磨中的摩擦产生的热作用和机械作用也同样会导致部分药物有效成分的降解。冷冻干燥法虽然排除了受热和摩擦的问题，但是其制备是大量料液的缓慢冷冻过程，形成的粉末颗粒的分散状态不够理想并易结晶，影响处方效果。

一般喷雾冷冻技术的主要过程是高压气体将药物溶液经喷雾器喷出、雾化成为非常小的液滴并迅速进入装有冷冻剂(液氮)或者卤化碳制冷剂(含氯氟烃、碳氟化合物)的喷雾箱或容器内。由于在低温环境中的传热速率非常高，使小液滴在瞬间(毫秒级)凝固，完成喷雾后，需要进行真空冷冻干燥得到最终产物。在喷雾时喷雾器可位于冷冻液液面上方或者浸于冷冻液中，浸于冷冻液中的喷雾器要加装一个保温装置来防止流过的溶液凝固而堵塞喷雾器。喷雾过程进行时，冷冻剂会不断的挥发减少，需要不断补充，特别是在长时间的、大体积的喷雾过程中。在使用液体冷冻剂中需要用磁力搅拌器来不断地搅动，以防止新形成的冻结颗粒凝结成大块。由于喷雾冷冻干燥技术是在低温环境中进行，冷冻时间非常短，所以能最大限度的减小对生物制品，如蛋白质等结构的破坏，并能快速的形成稳定的固态结构；另一方面，由于喷雾冷冻干燥技术的特性使得产物颗粒具有多孔、粒径小、比表面积大等特点，因此可以改善部分难溶药物(如BCS II类药物)的溶出以及生物利用度。

目前的喷雾冷冻干燥技术大体上可以分为三类：常压循环喷雾冷冻干燥、卤化碳喷雾冷冻干燥和液氮喷雾冷冻干燥。常压循环喷雾冷冻干燥是比较适合工业生产的技术，其过程是把载药料液喷入含有干冰的流化床迅速冷冻，下部的干燥冷空气不断吹入使凝固溶剂很快升华，并通过低温装置回收升华气体，通过不断的重复循环吹入干燥冷空气除去溶剂得到最终干燥产物。Briggs和Maxwell等人发明了卤化碳蒸汽喷雾冷冻干燥技术，使用含氯氟烃(CFC)或者碳氟化合物作为冷却剂，该方法的缺点是使用CFC会对臭氧层造成破坏，使用HFA 134和HFA 227虽然不会造成环境问题，但它们能溶解一部分药物，影响处方的效果。由于使用卤化碳存在许多问题，研究者改为使用液氮作为冷却剂，取得了良好的效果。

关于喷雾冷冻干燥的相关专利已有一些，这些专利技术都分别设计了不同的方法实现喷雾冷冻的过程。如美国专利US5475984，它将不同类型的料液喷雾器设置在仪器的顶部，在其四周环绕四个液氮喷嘴用于喷出液氮行程冷冻区域，最后将冻结颗粒收集到容器中进行冻干。美国专利US5922253同样使用了多个喷雾器用于料液和液氮的喷雾，不同的是该发明者使用比较大量的液氮，在下部形成液氮的积聚，冻结颗粒可以很好的保存在液氮中并有搅拌器搅拌防止凝聚成块。美国专利US7007406，该发明将冷冻室设置于外部，将整个喷雾室包围，在冷冻室设置多个循环制冷剂开口构成制冷源。料液液滴在下落的过程中凝固并形成冻结颗粒，最后收集颗粒并冻干。

通过查阅以往的专利和相关的研究，我们不难发现，它们的一个共同缺点就是没有设计和讨论如何合理的实现喷雾冷冻干燥的第二个步骤——冷冻干燥。而在长期的喷雾冷冻干燥技术学习和使用中，我们认为该技术难点不在于以何种形式实现喷雾冷冻的过程，这个过程可根据不同的需求使用不同的喷雾冷冻技术。如以水为溶剂的料液很容易冻结，可以使用环绕型的喷雾装置，使用制冷效果不太好或廉价的制冷剂，以减少制冷剂用量，节省成本；而以纯的有机溶剂作为溶剂的料液，需要使用直接喷入液氮中的装置，达到迅速的冻结。

但是喷雾完成后，如何将收集到的还带有残留冷冻剂的颗粒安全的转移并冻干是一个值得思考的问题。以往使用者在完成喷雾冷冻后，还要收集冻结颗粒，挥干或去除冷冻液，并将收集到的颗粒送去冷冻干燥。这个过程是非常繁琐的，费时费力，并且不利于喷雾冷冻干燥技术应用于大规模工业化的生产；在处理和移动冷冻液，如液氮等，易对使用者造成身体损伤，并且易发生意外事故。这就要求我们开发一种新的，整体的喷雾冷冻干燥设备及工艺，将喷雾冷冻和冷冻干燥作为一个步骤整合，实现操作的一体化、自动化，方便使用者的同时降低操作危险，加强了职业安全防护，使应用于工业自动化成为可能。

实用新型内容

本实用新型的目的是为了解决目前喷雾冷冻干燥设备所存在的问题，提供一种喷雾冷冻和冷冻干燥二合一型的一体化喷雾冷冻干燥设备，可减少人工操作，加强职业安全防护并为工业化生产提供便利条件。

为了实现上述目的，本实用新型采用了以下的技术方案：提供一体化喷雾冷冻干燥设备，包括由冷冻装置进行冷却的冷冻干燥室，该冷冻干燥室设有真空抽气口、出液口、喷雾器和冷冻剂入口，该喷雾器与料液源相连。

该喷雾器还可与高压气源相连以实现喷雾功能，高压气源可由高压气瓶或空气压缩机等装置提供。冷冻剂可以为液相、气相或固相，对于液相的冷冻剂而言，较好的选择是采用液氮或液态二氧化碳等可挥发无污染的液态气体。该冷冻干燥室的冷冻剂入口可以是上层密封板上的开口或者拆掉上层密封板后形成的开口，冷冻剂可从上述开口处手动地添加；也可以是自动输入冷冻剂的喷口，该喷口可通过冷冻剂泵与冷冻剂源相连，冷冻剂泵可采用自身压力型冷冻剂泵、往复式冷冻剂泵或着离心式冷冻剂泵等。

所述冷冻干燥室由相互连通的冻结颗粒容纳腔和冷冻腔构成，所述冻结颗粒容纳腔可位于冷冻腔的上方或一侧或者通过管道与冷冻腔连通。

所述冻结颗粒容纳腔内还设有用于收集冻结颗粒的收集容器以及调节冷冻剂表面与喷雾器之间距的调节装置。所述冻结颗粒容纳腔内还可设置搅拌器以防止喷雾过程中冻结颗粒发生凝聚，保证颗粒分散度良好。

所述喷雾器可通过两个接口与诸如热水循环装置这样的恒温循环装置相连，以保持喷雾器的温度，防止料液凝固堵塞喷雾器。

所述冷冻干燥室内最好还设置有用于对环境参数进行实时监测的环境参数感应器，利用该环境参数感应器将温度、压力、湿度等信号转化为电信号输入计算机，通过计算机软件生成环境参数-时间图，用来观测冷冻干燥的过程是否正常进行。

所述冷冻装置可采用超低温冰箱，该超低温冰箱的可调最低温度至少应达到-110℃以确保能冻结大多数有机溶剂。

所述料液由药物有效成分和混合溶剂构成，并可加入各种药物辅料。药物有效成分包括各种蛋白质、肽类和化学合成药物；混合溶剂可由以下溶剂一种或几种混合组成：水、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、DMSO、DMF、甲醇、乙腈、正丁醇、叔丁醇或其他有机或无机溶剂；药物辅料包括：各种分子量的多糖、多肽、聚酯、聚酐、聚醚、聚乙醇酸交酯(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚己酸内酯(PCL)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和壳聚糖等其它聚合物。

上述一体化喷雾冷冻干燥设备将喷雾冷冻装置和冷冻干燥装置进行整合，使喷雾冷冻过程和冷冻干燥过程可以在同一套设备内自动地进行，喷雾冷冻过程结束后无需对冻结颗粒进行转移即可进行冷冻干燥过程，实现了操作的一体化和自动化，整个操作流程简单易行，方便使用者的同时降低操作危险，使工业自动化的成为可能。

为了实现上述目的，本实用新型基于相同的发明构思，还提供了另外一种一体化喷雾冷冻干燥设备，包括了喷雾冷冻室和冷冻干燥室，所述喷雾冷冻室设有喷雾器和冷冻剂入口，该喷雾器与料液源相连，所述冷冻干燥室由冷冻装置进行冷却，并设有真空抽气口和出液口，所述喷雾冷冻室与冷冻干燥室可相互连通地设置，它们之间的连通口处设置有阀门装置；当阀门装置打开时，经喷雾冷冻后形成的冻结颗粒可从所述喷雾冷冻室通过该连通口自动进入到所述冷冻干燥室内。

上述阀门装置可以是设置在喷雾冷冻室较高位置的挡板，拉开挡板时，可依靠重力的作用使冻结颗粒和残留冷冻剂自动进入冷冻干燥室内。

所述喷雾冷冻室可位于冷冻干燥室的上方或一侧或者通过管道与冷冻干燥室连通。冷冻干燥室内还可设置用于对环境参数进行实时监测的环境参数感应器，利用该环境参数感应器将温度、压力、湿度等信号转化为电信号输入计算机，通过计算机软件生成环境参数-时间图，用来观测冷冻干燥的过程是否正常进行。

上述一体化喷雾冷冻干燥设备整合了喷雾冷冻室和冷冻干燥室，喷雾冷冻室与冷冻干燥室可相互连通地设置，它们之间的连通口处设置有阀门装置；当喷雾冷冻过程完成后，将阀门装置打开，经喷雾冷冻后形成的冻结颗粒可从喷雾冷冻室通过该连通口自动进入到冷冻干燥室内，而无需对冻结颗粒进行手动地转移。待冻结颗粒全部进入到冷冻干燥室后，密封冷冻干燥室并开启超低温冰箱和真空泵即可进行冷冻干燥过程，从而实现了操作的一体化和自动化，整个操作流程简单易行，方便使用者的同时降低操作危险，加强了职业安全防护，使工业自动化的成为可能。

附图说明

图1是本实用新型实施例一的结构示意图；

图2是本实用新型实施例二的结构示意图；

图3是本实用新型实施例三的结构示意图；

图4、图5、图6为本实用新型三种不同喷雾方法的示意图。

具体实施方式

实施例一

图1为本实用新型的实施例一结构示意图。本实施例的冷冻干燥室由冷冻装置11进行冷却，该冷冻干燥室由相互连通的冻结颗粒容纳腔30和冷冻腔40构成，冻结颗粒容纳腔30位于冷冻腔40的上方。冻结颗粒容纳腔30设有喷雾器1和冷冻剂入口5。料液源15通过管道23与喷雾器1相连，靠蠕动泵14将料液泵入喷雾器1，蠕动泵14可采用Cole-ParmerInstrument公司的MASTER flex L/S，该蠕动泵14可使用不同粗细的软管，可调流速范围大，流动稳定，脉冲不明显；同时，高压气源18通过高压气体输送管道21连接喷雾器1并为其提供喷雾所需的高压气体，使用限压阀17来调节喷雾压力大小，高压气体可以采用高压氮气瓶提供，也可以使用空气压缩机。喷雾器1可采用类似B üchi公司的喷雾干燥仪B-290上的二流体喷雾器，该喷雾器1有两个特设的接口，通过管道24与热水循环器13相连，以保证喷雾器1在整个喷雾过程中保持较高的温度而不被冻结堵塞。料液源15、高压气源18和热水循环器13分别通过各自管道与喷雾器1构成一体。

冻结颗粒容纳腔30由上层密封板3、下层密封板9和密封壁25构成，各部分由抗真空压力的有机塑料制成，并均为可拆卸连接，上层密封板3、下层密封板9与密封壁25的连接处使用橡胶等密封性能好的材料密闭，可涂抹凡士林以加强密闭的效果。两个螺旋搅拌器2安装于上层密封板3，不断搅拌以阻止喷雾过程中颗粒的凝聚，螺旋搅拌器2可使用IKAWerke公司的OST 20 digital。环境参数感应器4固定于上层密封板3的下部，通过数据线与电脑连接，导出温度、压力、湿度等信号并生成环境参数-时间图。冷冻液泵19和冷冻液体罐20通过管道22和冷冻液进口5接入冻结颗粒容纳腔30内，冷冻液泵19和冷冻液体罐20可采用AirLiquid TP35自压力低温储存罐，通过增加压力将冷冻液泵入收集容器6中。收集容器6采用耐腐蚀的不锈钢材料制成，其外壁连接一连通器7以随时观察收集容器6内冷冻液的多少，高度调节器8可以很方便地调节喷雾器1与收集容器6内的冷冻液表面之间的距离。

超低温冰箱11位于整套设备的下部，超低温冰箱11内的冷冻腔40用于喷雾完成后的冷冻干燥。在下层密封板9内设有连通口31和抽真空口10，连通口31将冻结颗粒容纳腔30与冷冻腔40连通，抽真空口10的一端向下位于冷冻腔40内，防止吸入冻结颗粒容纳腔30的一些粉末堵塞真空泵16，另一端通过管道与真空泵16相连。冷冻腔40下部设有出液口12，冻干完成后清洗掉冷冻于冷冻腔40内的溶剂，并由出液口12排出。超低温冰箱11的设计温度应能达到-110℃，可以迅速冷冻大多数有机溶剂，超低温冰箱11和出液管道应由耐有机溶剂腐蚀的金属材料制成。

采用上述喷雾冷冻干燥设备的喷雾冷冻干燥方法如下：

一、制备料液。料液由药物有效成分和混合溶剂构成，并可加入各种药物辅料。药物有效成分包括各种蛋白质、肽类和化学合成药物；混合溶剂可由以下溶剂一种或几种混合组成：水、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、DMSO、DMF、甲醇、乙腈、正丁醇、叔丁醇或其他有机或无机溶剂；药物辅料包括：各种分子量的多糖、多肽、聚酯、聚酐、聚醚、聚乙醇酸交酯(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚己酸内酯(PCL)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和壳聚糖等其它聚合物。

首先应根据所用化合物或者蛋白的性质，寻找合适的溶剂或者混合溶剂，如水-乙醇，水-乙醇-正丁醇或各种缓冲溶液等。制备浓度合适的溶液是喷雾样品准备的关键，浓度太大或溶液太粘稠，不利于喷雾冷冻，易发生结块现象；浓度太小又浪费溶剂，消耗冷冻液。一般来说，溶液应当澄清，这样才能保证喷雾冷冻得到的固体冻结颗粒均一稳定，最终得到分散状态好的固体分散体。除非化合物或者蛋白很难溶或找不到合适的有机溶剂，一般不推荐使用悬浮液，配制悬浮液前，固体颗粒应能过200目筛。

二、喷雾冷冻干燥设备的操作步骤。

1.连接好各个管道，接通仪器电源，先打开热水循环器13对喷雾器1进行预热，温度调至60℃，一般5-10分钟即可达到。在预热的同时打开冷冻液泵19，将冷冻液体罐20内的冷冻液泵19入冻结颗粒容纳腔30的收集容器6内，通过连通器7观察液面，待冷冻液加到合适的高度关闭冷冻液泵19。使用高度调节器8调节喷雾器1与冷冻液面之间的距离，一般为10-15cm。

2.开启高压气源18，调整限压阀17到合适的喷雾压力，对于一般澄清溶液，压力0.5-3bar之间即可。通入高压气体后，调节蠕动泵14和螺旋搅拌器2至合适的速度并启动，料液随即从喷雾器1喷出到冷冻液中，瞬间凝固成固体颗粒并处于不断的搅拌中以防止凝聚。在喷雾的过程中，注意观察连通器7中液面的高低，如果液面低于刻度，则应及时打开冷冻液泵19添加冷冻液。

3.料液的喷雾冷冻完成后，关闭蠕动泵14、高压气源18和热水循环器13，拔出喷雾器1，关闭冷冻液进口5的开关的同时开启超低温冰箱11，调节温度(应低于所用溶剂熔点)。待大部分残留冷冻液挥干后，用胶塞塞紧插入喷雾器1的圆孔，开启真空泵16抽气。环境参数感应器4将测定的温度、压力、湿度等信号传输给电脑，观察压力显示是否正常下降，如不正常下降则应停机检查何处漏气。正常情况下，压力经过一段时间(一般小于30分钟)的下降，会稳定于一较低数值(正常低于100pa)。

4.经过一段时间的冷冻干燥，冻结颗粒中的溶剂在真空低温条件下升华并在冷冻腔40下部重新冷凝成固体，收集容器6中剩下干燥好的粉末颗粒，从而实现溶剂与有效成分之间的分离。关闭真空泵16和超低温冰箱11，缓慢打开抽真空口10的开关放气，取出收集容器6收集干燥粉末，使冷凝成固体的溶剂融化为液体并由出液口12排出，最后清洗冷冻腔40。

实施例二

图2为本实用新型的实施例二结构示意图，真空泵、高压气源、冷冻液体罐、蠕动泵及热水循环器等外接设备同实施例一，此处不再详述。

如图2所示，本实施例的冷冻干燥室由相互连通的冻结颗粒容纳腔50和冷冻腔60构成，冻结颗粒容纳腔50位于冷冻腔60的左侧。喷雾器1、螺旋搅拌器2、环境参数感应器4和冷冻液进口5位于冻结颗粒容纳腔50中，协同工作同实施例一实现料液的喷雾冷冻。而在冻结颗粒容纳腔50的右侧设有连通冷冻腔60的连通口51，冷冻腔60同样由超低温冰箱11冷却，并设有抽真空口10和出液口12用于喷雾过后的冷冻干燥。

实施例三

图3为本实用新型的实施例三结构示意图，真空泵、高压气源、冷冻液体罐、蠕动泵及热水循环器等外接设备同实施例一，此处不再详述。

如图3所示，本实施例跟实施例一、二的最大区别是将喷雾冷冻室70与冷冻干燥室80分离开来，它们之间的连通口处设置有诸如挡板26等阀门装置，但仍然能使操作一步完成，简单易行。喷雾器1、螺旋搅拌器2和冷冻液进口5位于喷雾冷冻室70中进行喷雾冷冻，环境参数感应器4安装在冷冻干燥室80中，此时挡板26关闭。喷雾完成后，将两块挡板26移开，冻结颗粒和残留的少量液氮由于重力的作用自动流入冷冻干燥室80中，待完全进入冷冻干燥室80后，关闭挡板26，打开超低温冰箱11、抽真空口10和出液口12进行冷冻干燥，冷冻干燥过程中利用环境参数感应器4对温度、压力、湿度等环境参数进行实时监测。

图4、图5和图6分别表示本实用新型的三种不同喷雾形式：冷冻液内喷雾，冷冻液上方喷雾和环绕冷冻液喷雾。其中，图4是通过调节高度调节器、喷雾器高度或冷冻液的多少来使喷雾器1浸入冷冻液27中进行喷雾冷冻；图5是通过调节高度调节器、喷雾器高度或冷冻液的多少来使喷雾器1位于冷冻液27的液面上方进行喷雾冷冻；图6中，喷雾器1的两侧分别是冷冻液喷嘴28，用于将冷冻液喷出，使整个喷雾冷冻室形成并达到一个较低的温度，喷出的冷冻液和凝结的冻结颗粒顺着漏斗29流入下部的冷冻液27中。

Claims (10)

1、一体化喷雾冷冻干燥设备，包括由冷冻装置(11)进行冷却的冷冻干燥室(30、40)，该冷冻干燥室(30、40)设有真空抽气口(10)和出液口(12)，其特征在于：所述冷冻干燥室(30、40)还设有喷雾器(1)和冷冻剂入口(5)，该喷雾器(1)与料液源(15)相连。

2、根据权利要求1所述的一体化喷雾冷冻干燥设备，其特征在于：所述冷冻干燥室(30、40)由相互连通的冻结颗粒容纳腔(30)和冷冻腔(40)构成。

3、根据权利要求2所述的一体化喷雾冷冻干燥设备，其特征在于：所述冻结颗粒容纳腔(30)位于冷冻腔(40)的上方或一侧或者通过管道与冷冻腔(40)连通。

4、根据权利要求3所述的一体化喷雾冷冻干燥设备，其特征在于：所述冷冻剂入口(5)为手动添加冷冻剂开口或者自动输入冷冻剂喷口。

5、根据权利要求3所述的一体化喷雾冷冻干燥设备，其特征在于：所述冷冻干燥室(30、40)内还设有用于对环境参数进行实时监测的环境参数感应器(4)。

6、根据权利要求3所述的一体化喷雾冷冻干燥设备，其特征在于：所述喷雾器(1)与恒温循环装置(13)相连。

7、根据权利要求2至6任一项所述的一体化喷雾冷冻干燥设备，其特征在于：所述冻结颗粒容纳腔(30)内还设有用于收集冻结颗粒的收集容器(6)以及调节冷冻剂表面与喷雾器(1)之间距的调节装置。

8、一体化喷雾冷冻干燥设备，包括了喷雾冷冻室(70)和冷冻干燥室(80)，所述喷雾冷冻室(70)设有喷雾器(1)和冷冻剂入口(5)，该喷雾器(1)与料液源(15)相连，所述冷冻干燥室(80)由冷冻装置(11)进行冷却，并设有真空抽气口(10)和出液口(12)，其特征在于：所述喷雾冷冻室(70)与冷冻干燥室(80)可相互连通地设置，它们之间的连通口处设置有阀门装置(26)；当阀门装置(26)打开时，经喷雾冷冻后形成的冻结颗粒可从所述喷雾冷冻室(70)通过该连通口自动进入到所述冷冻干燥室(80)内。

9、根据权利要求8所述的一体化喷雾冷冻干燥设备，其特征在于：所述喷雾冷冻室(70)位于冷冻干燥室(80)的上方或一侧或者通过管道与冷冻干燥室(80)连通。

10、根据权利要求9所述的一体化喷雾冷冻干燥设备，其特征在于：所述冷冻干燥室(80)内还设有用于对环境参数进行实时监测的环境参数感应器(4)。

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