CN1988912B - 治疗肥胖、胰岛素相关的疾病和高胆固醇血症的方法和组合物 - Google Patents
治疗肥胖、胰岛素相关的疾病和高胆固醇血症的方法和组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1988912B CN1988912B CN200580025447.3A CN200580025447A CN1988912B CN 1988912 B CN1988912 B CN 1988912B CN 200580025447 A CN200580025447 A CN 200580025447A CN 1988912 B CN1988912 B CN 1988912B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- anthocyanin
- purposes
- anthocyanidin
- treatment
- insulin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 75
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 62
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 title claims abstract description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 title claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title abstract description 17
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 132
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title description 68
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title description 68
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title description 66
- 150000004636 anthocyanins Chemical class 0.000 claims abstract description 118
- 235000010208 anthocyanin Nutrition 0.000 claims abstract description 116
- 229930002877 anthocyanin Natural products 0.000 claims abstract description 116
- 239000004410 anthocyanin Substances 0.000 claims abstract description 116
- 229930014669 anthocyanidin Natural products 0.000 claims abstract description 50
- 235000008758 anthocyanidins Nutrition 0.000 claims abstract description 50
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 77
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 77
- 150000001875 compounds Chemical group 0.000 claims description 72
- 150000001452 anthocyanidin derivatives Chemical class 0.000 claims description 47
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 claims description 42
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 39
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 29
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 29
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 25
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 16
- CAHGSEFWVUVGGL-UBNZBFALSA-N pelargonidin 3-O-beta-D-glucoside chloride Chemical compound [Cl-].O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC2=C(O)C=C(O)C=C2[O+]=C1C1=CC=C(O)C=C1 CAHGSEFWVUVGGL-UBNZBFALSA-N 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- ABVCUBUIXWJYSE-GQUPQBGVSA-O Callistephin Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC2=C(O)C=C(O)C=C2[O+]=C1C1=CC=C(O)C=C1 ABVCUBUIXWJYSE-GQUPQBGVSA-O 0.000 claims description 6
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 claims description 5
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 claims description 2
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 38
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 38
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 abstract description 38
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 abstract description 38
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 38
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 38
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 abstract description 22
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 abstract description 4
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 3
- WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N (3beta)-3-hydroxyurs-12-en-28-oic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N 0.000 abstract description 2
- PLSAJKYPRJGMHO-UHFFFAOYSA-N ursolic acid Natural products CC1CCC2(CCC3(C)C(C=CC4C5(C)CCC(O)C(C)(C)C5CCC34C)C2C1C)C(=O)O PLSAJKYPRJGMHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229940096998 ursolic acid Drugs 0.000 abstract description 2
- NWKFECICNXDNOQ-UHFFFAOYSA-N flavylium Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=[O+]1 NWKFECICNXDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 87
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 70
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 59
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 30
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 28
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 22
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 22
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 22
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 21
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 21
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 20
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 238000011160 research Methods 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 241000209020 Cornus Species 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 12
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 11
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 11
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 239000000306 component Substances 0.000 description 10
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 10
- KZMACGJDUUWFCH-UHFFFAOYSA-O malvidin Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(C=2C(=CC=3C(O)=CC(O)=CC=3[O+]=2)O)=C1 KZMACGJDUUWFCH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 10
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 10
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 10
- 240000002878 Prunus cerasus Species 0.000 description 9
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 9
- XENHPQQLDPAYIJ-PEVLUNPASA-O delphinidin 3-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC2=C(O)C=C(O)C=C2[O+]=C1C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XENHPQQLDPAYIJ-PEVLUNPASA-O 0.000 description 9
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 9
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical compound N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 8
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 8
- HKUHOPQRJKPJCJ-UHFFFAOYSA-N pelargonidin Natural products OC1=Cc2c(O)cc(O)cc2OC1c1ccc(O)cc1 HKUHOPQRJKPJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000006251 pelargonidin Nutrition 0.000 description 8
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 8
- -1 suspensoid Substances 0.000 description 8
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 8
- CAHGSEFWVUVGGL-QSLGVYCOSA-N Pelargonidin 3-galactoside Chemical compound [Cl-].O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC2=C(O)C=C(O)C=C2[O+]=C1C1=CC=C(O)C=C1 CAHGSEFWVUVGGL-QSLGVYCOSA-N 0.000 description 7
- 235000005805 Prunus cerasus Nutrition 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 7
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 7
- 235000012055 fruits and vegetables Nutrition 0.000 description 7
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 6
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 6
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 6
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- GCPYCNBGGPHOBD-UHFFFAOYSA-N Delphinidin Natural products OC1=Cc2c(O)cc(O)cc2OC1=C3C=C(O)C(=O)C(=C3)O GCPYCNBGGPHOBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 5
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 5
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 5
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 5
- 235000007242 delphinidin Nutrition 0.000 description 5
- FFNDMZIBVDSQFI-UHFFFAOYSA-N delphinidin chloride Chemical compound [Cl-].[O+]=1C2=CC(O)=CC(O)=C2C=C(O)C=1C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 FFNDMZIBVDSQFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 235000009584 malvidin Nutrition 0.000 description 5
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 5
- YPVZJXMTXCOTJN-UHFFFAOYSA-N pelargonidin chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C(C(=C1)O)=[O+]C2=C1C(O)=CC(O)=C2 YPVZJXMTXCOTJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930015717 petunidin Natural products 0.000 description 5
- 235000006384 petunidin Nutrition 0.000 description 5
- QULMBDNPZCFSPR-UHFFFAOYSA-N petunidin chloride Chemical compound [Cl-].OC1=C(O)C(OC)=CC(C=2C(=CC=3C(O)=CC(O)=CC=3[O+]=2)O)=C1 QULMBDNPZCFSPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 241000759833 Cornus officinalis Species 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 4
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 4
- VEVZSMAEJFVWIL-UHFFFAOYSA-O cyanidin cation Chemical compound [O+]=1C2=CC(O)=CC(O)=C2C=C(O)C=1C1=CC=C(O)C(O)=C1 VEVZSMAEJFVWIL-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 102000058061 Glucose Transporter Type 4 Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- 108091006300 SLC2A4 Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 3
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 3
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 235000017807 phytochemicals Nutrition 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 229930000223 plant secondary metabolite Natural products 0.000 description 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;hydrate Chemical compound O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 2
- ZJWIIMLSNZOCBP-KGDMUXNNSA-N (2s,3r,4s,5r,6r)-2-[5,7-dihydroxy-2-(3,4,5-trihydroxyphenyl)chromenylium-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol;chloride Chemical compound [Cl-].O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC2=C(O)C=C(O)C=C2[O+]=C1C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZJWIIMLSNZOCBP-KGDMUXNNSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 2
- 235000018185 Betula X alpestris Nutrition 0.000 description 2
- 235000018212 Betula X uliginosa Nutrition 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 240000006766 Cornus mas Species 0.000 description 2
- 235000003363 Cornus mas Nutrition 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800000221 Glucagon-like peptide 2 Proteins 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- MIJYXULNPSFWEK-UHFFFAOYSA-N Oleanolinsaeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C)(C)CC5C4=CCC3C21C MIJYXULNPSFWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 235000009226 Prunus puddum Nutrition 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 2
- 210000000593 adipose tissue white Anatomy 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 210000000692 cap cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 235000007336 cyanidin Nutrition 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229960000673 dextrose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 235000019007 dietary guidelines Nutrition 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000003629 gastrointestinal hormone Substances 0.000 description 2
- TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N glucagon-like peptide 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N 0.000 description 2
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 2
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009569 green tea Nutrition 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 235000004213 low-fat Nutrition 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000029964 regulation of glucose metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 2
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 2
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N (-)-Epigallocatechin-3-o-gallate Chemical compound O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJYXULNPSFWEK-GTOFXWBISA-N 3beta-hydroxyolean-12-en-28-oic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CCC(C)(C)C[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MIJYXULNPSFWEK-GTOFXWBISA-N 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000208173 Apiaceae Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031872 Body Remains Diseases 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 1
- 235000011302 Brassica oleracea Nutrition 0.000 description 1
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- 241001249699 Capitata Species 0.000 description 1
- 241000459479 Capsula Species 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 241000232296 Cenchrus setaceus Species 0.000 description 1
- 241000142975 Cornaceae Species 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- JKLISIRFYWXLQG-UHFFFAOYSA-N Epioleonolsaeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C)(C)CC5C4CCC3C21C JKLISIRFYWXLQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018711 Facilitative Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100023374 Forkhead box protein M1 Human genes 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N GCG Natural products C=1C(O)=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 102400000326 Glucagon-like peptide 2 Human genes 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 108091052347 Glucose transporter family Proteins 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000907578 Homo sapiens Forkhead box protein M1 Proteins 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N N-acetylcarnosine Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- YBRJHZPWOMJYKQ-UHFFFAOYSA-N Oleanolic acid Natural products CC1(C)CC2C3=CCC4C5(C)CCC(O)C(C)(C)C5CCC4(C)C3(C)CCC2(C1)C(=O)O YBRJHZPWOMJYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282894 Sus scrofa domesticus Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 240000004482 Withania somnifera Species 0.000 description 1
- 235000001978 Withania somnifera Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002225 anti-radical effect Effects 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000020052 applejack Nutrition 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 229940093797 bioflavonoids Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 201000011529 cardiovascular cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 150000001765 catechin Chemical class 0.000 description 1
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940124443 chemopreventive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012627 chemopreventive agent Substances 0.000 description 1
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical group [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000003890 endocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 229940030275 epigallocatechin gallate Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002481 ethanol extraction Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005428 food component Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229930182479 fructoside Natural products 0.000 description 1
- 229940068517 fruit extracts Drugs 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 150000008195 galaktosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000021472 generally recognized as safe Nutrition 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 235000001497 healthy food Nutrition 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 1
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 description 1
- 230000000290 insulinogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 102000005861 leptin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010019813 leptin receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940126707 lipid peroxidation inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000015263 low fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000012680 lutein Nutrition 0.000 description 1
- 229960005375 lutein Drugs 0.000 description 1
- 239000001656 lutein Substances 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N lutein Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\[C@H]1C(C)=C[C@H](O)CC1(C)C KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N 0.000 description 1
- ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940100243 oleanolic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 1
- 229930015721 peonidin Natural products 0.000 description 1
- 235000006404 peonidin Nutrition 0.000 description 1
- OGBSHLKSHNAPEW-UHFFFAOYSA-N peonidin chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(O)C(OC)=CC(C=2C(=CC=3C(O)=CC(O)=CC=3[O+]=2)O)=C1 OGBSHLKSHNAPEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HZLWUYJLOIAQFC-UHFFFAOYSA-N prosapogenin PS-A Natural products C12CC(C)(C)CCC2(C(O)=O)CCC(C2(CCC3C4(C)C)C)(C)C1=CCC2C3(C)CCC4OC1OCC(O)C(O)C1O HZLWUYJLOIAQFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 235000020095 red wine Nutrition 0.000 description 1
- 230000010656 regulation of insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940041022 streptomycins Drugs 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N trans-lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 235000020097 white wine Nutrition 0.000 description 1
- SASUFNRGCZMRFD-JCUIILOWSA-N withanolide D Chemical compound C1C(C)=C(C)C(=O)O[C@H]1[C@](C)(O)[C@@H]1[C@@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)C(=O)C=C[C@H](O)[C@@]54O[C@@H]5C[C@H]3[C@@H]2CC1 SASUFNRGCZMRFD-JCUIILOWSA-N 0.000 description 1
- FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N xanthophyll Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C=C(C)C(O)CC2(C)C FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
描述了使用花色素苷、花色素、乌索酸和/或桦木酸在哺乳动物中治疗肥胖、糖尿病、高胆固醇和相关疾病包括高血糖症、脂质紊乱、高甘油酯血症、血脂异常和动脉粥样硬化的方法。还描述了适合于这些治疗的组合物。
Description
相关申请的交叉参考
本申请请求享有2004年7月29日提交的临时专利申请系列第60/591,806号的优先权。
政府权利
本申请由USDA补助金第2003-35504-13618号资助。美国政府对本发明拥有一定权益。
发明背景
(1)发明领域
本发明涉及胰岛素相关的疾病、肥胖、糖尿病、高血糖症、脂质紊乱、高脂血症、或低HDL、高胆固醇血症、高甘油酯血症、血脂异常和动脉粥样硬化的治疗。本发明尤其涉及使用花色素苷、花色素、乌索酸和桦木酸的方法。本发明尤其涉及梾木属(cornus spp.)果实提取物和包含这些化合物的其它果实例如樱桃和浆果提取物或其混合物来增加体内细胞胰岛素生产。本发明还特别涉及用于使体内胰岛素生成增加的方法中的组合物在相关疾病中的治疗。本发明还特别涉及用于预防肥胖和降低胆固醇和体重的组合物。
(2)相关技术的说明
胰岛素的功能是通过抑制肝脏排出葡萄糖或通过刺激葡萄糖吸收和代谢而维持正常的血糖水平(Ross，S.A.；Gulve，E.A.；Wang，M.Chemistry and Biochemistry of diabetes.Chem.Rev.2004，104，1255-1282)。在目标组织中胰岛素释放不足或胰岛素作用损失导致异常的葡萄糖和脂质代谢。这引起血液中葡萄糖水平升高，后者是糖尿病的标志(Jovanovic，L.；Gondos，B.Type-2 diabetes：The epidemicof new millennium.Ann.Clin.Lab.Sci.1999，29，33-42)。存在两种类型的糖尿病，1型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病)和2型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)。1型糖尿病由自身免疫破坏或分泌胰岛素的胰 腺β-细胞的抑制引起，这导致胰岛素不足。2型糖尿病更加流行，它是由β-细胞不能分泌足量胰岛素来克服由遗传和环境因素造成的胰岛素抗性而引起的(Henquin，J.C.Triggering and amplifying pathwaysof regulation of insulin secretion by glucose.Diabetes 2000，49，1751-1760)。胰岛素抗性是一种病症，其中，胰岛素不足以刺激骨骼肌和脂肪中的葡萄糖转换和不足以抑制肝葡萄糖生成。阻止β-细胞分泌足量胰岛素来克服外周胰岛素抗性中所包含的机制还有待确定。
口服降血糖药直接刺激β-细胞释放胰岛素(例如授予Jones等人的美国专利第6,852,738号所举例说明的磺酰脲类药物，该专利引入本文以作参考)，然而，已经显示2型糖尿病患者胰岛的胰岛素分泌可以被充分提高以克服外周胰岛素抗性和使血糖水平正常化。使用磺酰脲类药物的一个缺点是它们不能控制正常的血糖水平(Pfeiffer，A.F. H.Oral hypoglycemic agents：Sulfonylureas and meglitinides.InB.J.Goldstein，D.Müller-Wieland(编辑)，Text book of Type-2Diabetes.Martin Dunitz Ltd.，London，2003，第77-85页)。这些药物还不利地影响β-细胞分泌胰岛素的能力和导致体重增加(Pfeiffer，A.F.H.Oral hypoglycemic agents：Sulfonylureas and meglitinides.InB.J.Goldstein，D.Müller-Wieland编辑)，Text book of Type-2Diabetes.Martin Dunitz Ltd.，London，2003，第77-85页)。因此，除了传统的处方药物疗法以外，可以调节血糖水平或诱导胰腺β-细胞生成胰岛素的饮食组成起着作用。
报导表明，食用水果和蔬菜，尤其是富含多酚的水果和蔬菜，降低了2型糖尿病的发生率(Anderson，R.A.；Polansky，M.M.，Tea Enhanced Insulin Activity.J.Agric.Food Chem.2002，50，7182-7186；Anderson，R.A.；Broadhurst，C.L.；Polansky，M.M.；Schmidt，W.F.；Khan，A.；Flanagan，V.P.；Schoene，N.W.；Graves，D.J.Isolationand Characterization of Polyphenol Type-A Polymers from Cinnamonwith Insulin-like Biological Activity.J.Agric.Food Chem.2004，52，65-70；Landrault，N.；Poucheret，P.；Azay，J.；Krosniak，M.；Gasc，F.；Jenin，C.；Cros，G.；Teissedre，P.Effect of aPolyphenols-Enriched Chardonnay White Wine in Diabetic Rats.J.Agric.Food Chem.2003，51，311-318)。而且，众所周知的是，食用 抗氧化剂防止胰腺β-细胞产生葡萄糖诱导的氧化应力。水果、蔬菜和诸如葡萄酒、苹果酒和茶等处理过的食物产品富含花色素苷。然而却不知道其降低或预防糖尿病的能力。
而且，花色素苷是无毒的，且据报导具有抗氧化、抗炎和抗癌活性(Wang，H.，Nair，M.G.，Strasburg，G.M.，Chang，Y.，Booren，A.M.Gray，J.I.，and DeWitt，D.L.(1999)Antioxidant and anti-inflammatory activities of anthocyanins and their aglycon，cyanidin，from tart cherries.J.Nat.Prod.62，294-296；Tall，J.M.，Seeram，N.P.，Zhao，C，Nair，M.G.，Meyer，R.A.，and Raja，S.N.(2004)Tart cherry anthocyanins suppress inflammation-induced painbehavior in rat.Behav.Brain Res.153，181-188；Kang，S.，Seeram，N.P.，Nair，M.G.，and Bourquin，L.D.(2003)Tart cherry anthocyaninsinhibit tumor development in ApcMin mice and reduce proliferation ofhuman colon cancer cells.Cane.Lett.194，13-19；Zhang，Y.，Vareed，S.K.，and Nair，M.G.(2005)Human tumor cell growth inhibition bynontoxic anthocyanins，the pigments in fruits and vegetables.Life Sci.76，1465-1472.)。
蔬菜、水果和草药中存在的生物活性天然产物已经在预防和治疗人退行性病症如癌症、糖尿病和心血管疾病中使人们产生了相当大的兴趣。例如，坚果、所有的谷物、水果和蔬菜是诸如多酚、萜类化合物和色素抗氧化剂的丰富来源，这些化合物与改善一些疾病症状有关。类似地，已知大蒜、大豆、卷心菜、姜、甘草和伞形花科蔬菜中存在的植物化学物质具有抗癌活性(Rui，H.L.(2004)Potential synergyof phytochemicals in cancer prevention：mechanism of action.J.Nutr.134，3479S-3485S)。而且据报导茶叶中存在的多酚具有抗糖尿病性质(Vanessa，C.，和Gary，W.(2004)A review of the health effectsof green tea catechins in in-vivo animal models.J.Nutr.134，3431S-3440S和Mary E.WW.，-Xiaohui，L.W.，Brian，K.L.，Robert K.H.，Masao，N.，and Daryl K.G.(2002)Epigallocatechin gallate，a constituent of green tea，represses hepatic glucose production.J.Biol.Chem.277，34933-34940.)。
低脂肪和富含抗氧化剂的饮食的消耗降低了患肥胖和胰岛素抗 性的风险(Blakely，S.；Herbert，A.；Collins，M.；Jenkins，M.；Mitchell，G.；Grnndel，E.；O′Neill，K.R.；Khachik，F.Lutein interactswith ascorbic acid more frequently than with α-tocopherol to alterbiomarkers of oxidative stress in female Zucker obese rats.J.Nutr.2003，133，2838-2844)。
花色素苷属于抗氧化剂多酚类，存在于多种食物和饮料中。花色素苷的消耗与多种退行性疾病如动脉粥样硬化、心血管疾病、癌症和糖尿病的风险降低有关(Jayaprakasam，B.；Strasburg，G.A.；Nair，M.G.Potent lipid peroxidation inhibitors from Withaniasomnifera.Tetrahedron 2004，60，3109-3121)。这些化合物是公知的自由基清除剂，且据报导是有效的化学预防剂(Duthie，G.G.；Duthie，S.J.；Kyle，J.A.M.Plant polyphenols in cancer and heart disease：implications as nutritional antioxidants.Nutr.Res.Rev.2000，13，79-106)。例如，草莓、樱桃和红葡萄酒的消耗增加了血清的抗氧化容量(Kang，S.Y.；Seeram，N.P.；Nair，M.G.；Bourquin，L.D.Tartcherry anthocyanins inhibit tumor development in ApcMin mice andreduce proliferation of human colon cancer cells.Canc.Lett.2003，194，13-19；Van Velden，D.P.；Mansvelt，E.P.G.；Fourie，E.；Rossouw，M.；Marais，A.D.The cardioprotective effect of wine on human bloodchemistry.Ann.New York Acad.Sci.2002，957，337-340；Wang，H.；Nair，M.G.；Strasburg，G.M.；Chang，Y.C；Booren，A.M.；Gray，I.J.；DeWitt，D.L.Antioxidant and anti-inflammatory activities ofanthoeyanins and their aglycone，cyanidin，from tart cherries.J.Nat.Prod.1999，62，294-296)。最近的研究证明了花色素苷、花青素3-葡萄糖苷降低了小鼠高脂饮食诱导的肥胖(Espin，J.C；Soler-Rivas，C；Wichers，H.J.；Garcia-Viguera，C.anthocyanin-based naturalcolorants.A new source of antiradical activity for foodstugg.J.Agri.Food Chem.2000，48，1588-1592)。因此，由于食物中存在的天然色素的安全性、营养和治疗价值而引起了消费者的注意(Millspaugh，C.F.In American Medicinal Plants；Dover Publications：New York，1974；第282页)。由于广泛消耗花色素苷，因此对这些化合物的另外的生物学活性很感兴趣。
几项研究提出，富含脂肪和含纤维低的饮食引起肥胖。肥胖改变了脂质代谢，这接着引起胰岛素抗性。在肥胖条件下，脂肪组织产生了大量的游离脂肪酸(FFA)。然后FFA抑制葡萄糖的吸收、糖原合成和葡萄糖氧化(Saltiel，A.R.and Kahn，C.R.(2001)Insulinsignaling and the regulation of glucose and lipid metabolism.Nature414，799-806)，并导致高血糖症和2型糖尿病。2型糖尿病是越来越普通的疾病，世界范围内大约有1.5到3亿人患有2型糖尿病且预期在今后的25年里会翻一番(King，H.，Aubert，R.E.，and Herman，W.H.(1998)Global burden of diabetes，1995-2025：prevalence，numerical estimates，and projections.Diabetes Care 21，1414-1431)。近来，很多注意力集中在了可预防饮食诱导的身体脂肪积累和有可能降低糖尿病和心脏病风险的食物上。
有多个生化过程参与控制食物摄取。胰高血糖素样肽-1和-2(GLP-1&-2)在内分泌细胞中合成，且响应营养素摄入而释放到血液中。GLP-2通过扩张粘膜上皮而增加营养素吸收(Ahren，B.(1998)Glucagon-like peptide-1(GLP-I)：a gut hormone of potential interestin the treatment of diabetes.BioEssays 20，642-651 and Drucker，D.J.(2002)Biological action and therapeutic potential of glucagons likepeptides.Gastroenterology 122，531-544)。GLP-1主要在消化道L-细胞中表达，它通过肝脏抑制胰高血糖素分泌和胃排空，这依次抑制了食物摄取，并刺激胰岛素生物合成和胰腺β-细胞分泌(Ahren，B.(1998)Glucagon-like peptide-1(GLP-1)：a gut hormone of potentialinterest in the treatment of diabetes.BioEssays 20，642-651 andDrucker，D.J.(2002)Biological action and therapeutic potential ofglucagons like peptides.Gastroenterology 122，531-544)。胰腺β-细胞的主要功能是响应营养素、激素和神经刺激分泌生物活性胰岛素以维持机体的正常生理学葡萄糖浓度(Rohit，N.K.(2004)The islet β-cell.The Int.J.Biochem.Cell Biol.36，365-371)。响应升高的血糖水平而发生的胰腺β-细胞功能的进行性损失引起了胰岛素缺乏，这导致了2型糖尿病。胰岛素抗性、肝脏衰竭、肌肉和脂肪组织响应生理量的胰岛素，也引起2型糖尿病(Pinget，M.，and Boullu-Sanchis，S.(2002)Physiological basis of insulin secretion abnormalities.Diabet.Met.28 (6，Suppl.)，4S21-4S32)。胰岛素缺乏和抗性都导致健康问题例如高脂血症、动脉粥样硬化和高血压(Saltiel，A.R.和Kahn，C.R.(2001)Insulin signaling and the regulation of glucose and lipid metabolism.Nature 414，799-806)，且经常与受损的碳水化物和脂质代谢相关(Brosche，T.(2001)Plasmalogen levels in serum from patients withimpaired carbohydrate or lipid metabolism and in elderly subjectswith normal metabolic values.Arch.Gerontol.Geriatrics 32，283-294)。这些控制系统以复杂的途径相互作用，任何由遗传、环境和社会因素引起的改变都会导致肥胖和糖尿病(Ross，S.A.，Gulve，E.A.，and Wang，M.(2004)Chemistry and biochemistry of type 2 diabetes.Chem.Rev.104，1255-1282)。然而，一些由社会和环境因素引起的并发症可通过练习和正确的饮食而延迟或预防(Christian，K.R.，andBarnard，R.J.(2005)Effects of exercise and diet on chronic disease.J.Appl.Physiol.98，3-30)。流行病学研究显示，富含水果和蔬菜的饮食降低了癌症、心血管疾病、糖尿病、内障和炎性疾病的发生率(World Cancer Research Fund/American Institute for CancerResearch(1997)Food，nutrition and the prevention of cancer：A globalperspective 1997，American Institute for Cancer ResearchWashington，DC；U.S.Department of Agriculture，U.S.Department ofHealth and Human Services(1995)Nutrition and Your Health：DietaryGuidelines for Americans 1995，U.S.Government Printing OfficeWashington，DC；American Heart Association(1996)Dietaryguidelines for healthy American adults：A statement for healthprofessionals from the nutrition committee，American HeartAssociation.Circulation 94，1795-1800；American Cancer Society(1996)Guidelines on diet，nutrition，and cancer prevention：reducingthe risk of cancer with healthy food choices and physical activity.Cancer J.Clin.46，325-341；World Health Organization(1990)Diet，Nutrition and the prevention of chronic diseases：Report of a WHOstudy group，Technical Report Series 797，WHO Geneva，Switzerland；Willett，W.C.(1999)Goals for nutrition in the year 2000.Cancer J.Clin.49，331-352 and Willett，W.C.(1998)Nutritional Epidemiology 1998，Press：Oxford University，New York，NY，USA)。
近来，增加了对源自公认为安全的(GRAS)植物、水果和蔬菜的天然降血糖化合物的兴趣，因为它们被认为是低毒性的，具有更少的副作用。食物中存在的这些生物活性化合物可以改变基因表达和细胞活动(Milner，J.A.(2004)Molecular targets for bioactive foodcomponents.J.Nutr.134，2492S-2498S)，导致了蛋白质和它们的功能的改变。尽管多项研究提示，水果和蔬菜中存在的植物化学物质对改善不利的健康风险有益，但是还没有完全了解它们未加证明的保护作用。
梾木属果实是用于抗糖尿病的传统处方中药，例如″Hachimi-Gan″(Yamahara，J.；Mibu，H.；Sawada，T.；Fujimura，H.；Takino，S.；Yoshikawa，M.；Kitagawa，I.Biologically active principles of crudedrugs.Anti-diabetic principles of corni fructus in experimentaldiabetes induced by streptozotocin.Yakugaku Zasshi 1981，101，86-90)。我们近来报导了梾木属果实中的花色素苷的定量(Seeram，N.P.；Schutzki，R.；Chandra，A.；Nair，M.G.Characterization，Quantification，and Bioactivities of Anthocyanins in Cornus Species.J.Agri.Food Chem.2002，50，2519-2523)。
山茱萸物种的果实是花色素苷的丰富来源。欧亚山茱萸(Cornusmas L.)的果实也称作欧亚山茱萸，在欧洲用于制备饮料(Kim，D.K.；Kwak，J.H.A Furan derivative from Cornus officinalis.Arch.Pharm.Res.1998，21，787-789)。在传统药物中，山茱萸(Cornus officinalis)果实的止痛和利尿活性是已知的(Yamahara，J.；Mibu，H.；Sawada，T.；Fujimura，H.；Takino，S.；Yoshikawa，M.；Kitagawa，I.Biologicallyactive principles of crude drugs.Anti-diabetic principles of cornifructus in experimental diabetes induced by streptozotocin.YakugakuZasshi 1981，101，86-90)。山茱萸果实也是亚洲国家中的几种抗糖尿病草药制剂的主要成分之一(Seeram，N.P.；Schutzki，R.；Chandra，A.；Nair，M.G.Characterization，Quantification，and Bioactivities ofAnthocyanins in Cornus Species.J.Agri.Food Chem.2002，50，2519-2523)。对欧亚山茱萸和山茱萸的果实的早期研究显示它们都含有高水平的花色素苷(Beckwith，A.G.；Zhang，Y.；Seeram，N.P.； Cameron，A.C；Nair，M.G.Relationship of Light Quantity andAnthocyanin Production in Pennisetum setaceum Cvs.Rubrum andRed Riding Hood.J.Agric.Food Chem.2004，52，456-461)。
欧亚山茱萸植物的果实产率类似于酸樱桃(P.cerasus)。其属于山茱萸科家族，是产于欧洲和西亚的落叶树(Millspaugh，C.F.American Medicinal Plants；Dover Publications：New York，1974；第282页)。该物种的果实已经在土耳其用来制备一些调合物。早期研究证明山茱萸的乙醇提取物增加了非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)大鼠的GLUT 4 mRNA(一种葡萄糖转运子)表达(Qian，D.，Zhu，Y.，and Zhu，Q.(2001)Effect of alcohol extract of Cornusofficinalis Sieb.et Zucc on GLUT4 expression in skeletal muscle intype 2(non-insulin-dependent)diabetes rats.Zhongguo ZhongyaoZazhi 26，859-862)。山茱萸果实在中药中是公知的，该物种的果实在中国用于治疗糖尿病。然而，还没有表征出起抗糖尿病活性作用的活性化合物。对生长在密西根州的数种株木属果实的早期研究显示，欧亚山茱萸包含高水平的花色素苷(Seeram，N.P.，Schutzki，R.，Chandra，A.，and Nair，M.G.(2002)Characterization，quantification，and bioactivities of anthocyanins in Cornus species.J.Agric.FoodChem.50，2519-2523)。
发明目的
本发明的目的是提供在治疗与胰岛素生成、高胆固醇和体重相关的病症中有用的组合物和方法。特别地，本发明的目的是提供增加体内胰岛素生成的方法和组合物。进一步的目的在下列说明书和附图中将变得显而易见。
发明概述
本发明涉及在有此治疗需求的哺乳动物患者中控制肥胖的方法，包括给该患者施用治疗有效量的组合物，该组合物包含选自花色素苷、花色素、乌索酸、桦木酸的化合物及其混合物。本发明特别涉及源自株木属和其它水果的补充剂，其基本上不含水果中天然存在的酸和糖。
本发明还涉及治疗人类糖尿病患者肥胖的方法，且该患者正使用处方药治疗糖尿病，包括给该患者施用有效量的包含选自花色素苷、花色素、乌索酸、桦木酸的化合物和其混合物的组合物和该处方药物。优选地，该组合物是补充剂或药物制剂。
优选的花色素苷、花色素、乌索酸或桦木酸分离自水果、蔬菜和花。优选的花色素苷选自花青素-3-糖苷(cyanidin-3-glycoside)、飞燕草素-3-糖苷(delphinidin-3-glycoside)、花葵素-3-糖苷(pelargonidin-3-glycoside)和其混合物。“糖苷”是任何包含糖分子(糖)，尤其是植物中的任何这样天然产物，可逆地，通过水解分裂成糖和非糖成分(苷元)的化合物，特别用于包含糖的命名，如葡萄糖苷(葡萄糖)、戊糖苷(戊糖)，果糖苷(果糖)等。优选的花色素苷、乌索酸或桦木酸分离自欧亚山茱萸。优选的花色素、或花色素苷、花色素、乌索酸、桦木酸或其混合物是经分离和纯化的。
本发明还涉及治疗有此治疗需求的哺乳动物患者糖尿病以控制糖尿病的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的包括选自花色素苷、花色素、乌索酸、桦木酸的化合物或其混合物的组合物。
优选的花色素苷、乌索酸或桦木酸分离自水果、蔬菜和花。优选的花色素苷选自花青素-3-糖苷、飞燕草素-3-糖苷、花葵素-3-糖苷和其混合物。优选的花色素苷、乌索酸或桦木酸分离自欧亚山茱萸。然而，花色素苷可以源自其它水果例如樱桃和浆果。
本发明还涉及治疗或控制有此治疗需求的哺乳动物患者高血糖症的方法，包括给予治疗有效量的包括选自花色素苷、花色素、乌索酸、桦木酸的化合物或其混合物的组合物，尤其是作为补充剂。
优选的花色素苷、乌索酸或桦木酸分离自水果、蔬菜和花。优选的花色素苷选自花青素-3-糖苷、飞燕草素-3-糖苷、花葵素-3-糖苷和其混合物。优选的花色素苷、乌索酸或桦木酸分离自欧亚山茱萸。优选花色素、花色素苷、乌索酸、桦木酸或其混合物经分离和纯化。
本发明还涉及用于治疗作为疾病的肥胖、糖尿病或高血糖症的组合物，其中包含：用于在一段时期内治疗该疾病的日剂量单位的花色素苷、花色素、乌索酸或桦木酸或其混合物；和药学载体。
最优选的花色素苷选自花青素-3-葡萄糖苷、飞燕草素-3-葡萄糖苷、花葵素-3-葡萄糖苷和其混合物。优选的花色素苷、花色素、乌 索酸或桦木酸分离自水果、蔬菜或花。优选的花色素苷、乌索酸、或桦木酸分离自欧亚山茱萸。
本发明还涉及用于治疗或控制有此需求的哺乳动物患者脂质紊乱、高脂血症或低HDL的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的包括选自花色素苷、花色素、乌索酸、桦木酸的化合物或其混合物的组合物，尤其是作为补充剂。
本发明还涉及用于治疗或控制有此需求的哺乳动物患者高胆固醇血症的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的包括选自分离的花色素苷、花色素、乌索酸、桦木酸的化合物或其混合物的组合物，尤其是作为补充剂。
本发明还涉及用于治疗或控制有此治疗需求的哺乳动物患者高甘油酯血症的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的包括选自分离的花色素苷、花色素、乌索酸、桦木酸的化合物或其混合物的组合物，尤其是作为补充剂。
本发明还涉及用于治疗或控制有此治疗需求的哺乳动物患者血脂异常和/或低HDL胆固醇的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的包括选自分离的花色素苷、花色素、乌索酸、桦木酸的化合物或其混合物的组合物，尤其是作为补充剂。
本发明还涉及用于治疗或控制有此治疗需求的哺乳动物患者动脉粥样硬化的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的包括选自分离的花色素苷、花色素、乌索酸、桦木酸的化合物或其混合物的组合物，尤其是作为补充剂。
最优选的化合物来自欧亚山茱萸。优选的花色素苷、花色素、乌索酸、桦木酸或其混合物是从该水果或其它水果中分离和纯化的。
有治疗活性的本发明化合物的代谢产物都在要求保护的母体化合物的范围之内。前药，是给予患者时或者给予患者后转变为所要求化合物的化合物，也在所要求保护的活性化合物的范围之内。给药和剂量范围
任何合适的给药途径都可用于给哺乳动物，尤其是人，提供有效量的本发明化合物。例如，可使用口服、直肠、局部、肠胃外、眼睛、肺、鼻腔等途径给药。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、混悬剂、 溶液剂、胶囊、霜剂、膏剂、气雾剂等。优选化合物口服给药。
使用的活性成分的有效剂量可根据所使用的具体化合物、给药模式、所治疗的病症和所治疗病症的严重性而变化。该剂量可容易地被本领域技术人员确定。
当治疗或预防肥胖、糖尿病和/或高血糖症或高甘油三酯血症或其它疾病时，本发明化合物以约0.1毫克到约100毫克每千克动物体重的日剂量给药时获得普遍满意的结果，优选以单一日剂量或一天2到6次的分份剂量给予，或者以持续释放形式给予。对于大多数哺乳动物来说，总的日剂量为约1.0毫克到约1000毫克，优选约1毫克到约50毫克。对于70Kg的成年人，总的日剂量通常为约7毫克到350毫克。该剂量方案可调整为提供最佳的治疗响应。
本发明的另一方面提供了药物组合物和药学可接受的载体。本发明的药物组合物包括所要求的化合物或其药学可接受的盐或其前药作为活性成分，和药学可接受的载体和任选其它的治疗成分。术语“药学可接受的盐”是指由药学可接受的无毒碱或酸制备的盐，包括无机碱或酸和有机碱或酸。
该组合物包括适于口服、直肠、局部、肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)、眼睛(眼)、肺部(鼻腔或口腔吸入)、或经鼻给药的组合物，然而在任何给定情况下，最适合的途径将取决于被治疗病症的性质和严重性和活性成分的性质。它们可方便地存在于单位剂型中，且可通过任何药学领域公知的方法制备。
在实际使用中，可以根据常规药物组合技术将该化合物作为活性成分与药学载体充分混合。载体可根据给药所需的制剂形式而采用多种形式，例如口服或肠胃外(包括静脉内)。在制备口服剂型组合物中，可采用任何常用的药学介质，例如，水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等，对于口服液体制剂的情况，可采用例如混悬剂、酏剂和溶液剂，或诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，对于口服固体制剂的情况，可采用例如粉剂、硬和软胶囊和片剂，固体口服制剂比液体制剂优选。
因为它们的给药，片剂和胶囊代表了最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下，明显采用的是固体药物载体。如果需要的话，可通过标准的含水或无水技术将片剂包衣。这些组合物和制剂应当包含 至少0.1％的活性化合物。当然，这些组合物中活性化合物的百分数可以变化，方便地是单位重量的约2％到约60％。这些治疗有用的组合物中活性化合物的量是可获得有效剂量的量。活性化合物也可以鼻内给药，例如液体滴剂或喷雾剂。
片剂、丸剂、胶囊等也可包含粘合剂例如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂例如磷酸二钙；崩解剂例如玉米淀粉、土豆淀粉、海藻酸；润滑剂例如硬脂酸镁；和甜味剂例如糊精-麦芽糖复合剂、乳糖或糖精。当剂量单位形式是胶囊时，除上述类型物质外可包含液体载体例如脂肪油。
各种其它材料可作为包衣材料存在或用于修饰剂量单位的物理形式。例如，片剂可用虫胶、糖或者二者包衣。除了活性成分外，糖浆或酏剂可包含蔗糖作为甜味剂，对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯作为防腐剂、染料和调味剂例如樱桃或桔子香料。
化合物还可以肠胃外给予。这些活性化合物的溶液剂或混悬剂可以在水中与表面活性剂例如羟基-丙基纤维素适当地混合而制备。分散剂也可以在甘油、液态聚乙二醇和其混合物的油中制备。在普通的贮藏和使用条件下，这些制剂包含有防腐剂以防止微生物的生长。
适合于注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散剂或用于临时制备无菌注射溶液或分散剂的无菌粉末。在所有情况中，剂型必须是无菌的且必须是流动的到易于注射的程度。必须在制备和贮藏条件下稳定，其必须受到对诸如细菌和真菌的微生物的污染作用的防护。载体可以是溶剂或分散介质包含，例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、它们适当的混合物，和植物油。
化合物可以与在治疗、预防、抑制或改善这些疾病或病症中也有用的其它药物联合使用。通过其通常使用途径和量，这些其它的药物可与化合物同时或相继施用。当化合物同时与一种或多种其它药物施用时，优选包含这些其它药物和该化合物的单位剂量形式的药物组合物。然而，联合治疗还包括式I化合物与一种或多种其它的药物在不同重叠时间施用的治疗。还应当注意的是，当与一种或多种其它活性成分联合使用时，本发明的化合物和其它的活性成分可以比各自单独使用更低的剂量使用。因此，本发明的药物组合物包括那些除了化合物之外包含一种或多种其它活性成分的药物组合物。
附图说明
图1显示了花色素苷1-4和花色素5-9的结构。
图2A是显示在4和10mM葡萄糖存在下化合物1和2使得每毫克蛋白分泌胰岛素的量，和图2B是显示在4和10mM葡萄糖存在下化合物5和6使得每毫克蛋白分泌胰岛素的量。测定孔中DMSO的最终浓度是0.1％。结果代表3次或5次独立试验且每一试样测定两次的平均数。使用t试验通过LSD测定的化合物1、2、5和6的胰岛素分泌在*(95％或p≤0.05)或**(99％或p≤0.01)处是显著的。
图3显示了在4和10mM葡萄糖浓度下化合物3、7-9分泌的胰岛素。分泌胰岛素的量标准化为毫克蛋白。测定孔中DMSO的最终浓度是0.1％。结果代表3次独立试验且每一试样测定两次的平均数。使用t试验通过LSD测定的化合物3、7-9的胰岛素分泌在*(95％或p≤0.05)是显著的。
图4显示了12周研究肥胖的时期内动物的食物摄取(g)。数值是平均±SEM，n＝8。每天测量食物摄取，计算每周的平均数。高脂肪(HF，60％K.Cal of fat)对照和治疗组之间不存在显著差异。治疗组接受4周高脂饮食，之后它们转换为混合了试验化合物的饮食，花色素苷(1.0g/Kg)、桦木酸和乌索酸(0.5g/Kg)的高脂饮食。正常的饮食包含10％千卡。
图5A、5B和5C显示了在喂养12周期间肥胖研究中C57 BL/6J鼠的体重变化。整个试验中，在正常和高脂饮食对照组中各自在它们的饮食中加入10％和60％千卡。分别以1.0、0.5和0.5g每千克食物的量分别将花色素苷、桦木酸和乌索酸混合到高脂饮食中。化合物治疗组最初用高脂饮食(60％千卡)喂养4周，然后转换为包含适当治疗的饮食。数据表示平均±SEM，n＝8。
图6显示了葡萄糖负荷后90分钟时期肥胖研究中葡萄糖耐受试验的结果。在第11个喂养周中进行该试验。向腹膜内给与葡萄糖(2g/Kg体重)的水溶液，在0、5、15、30、60和90分钟测量血糖水平。从尾静脉收集血液。竖线代表每一点的S.E.n＝5。
图7显示了在喂养试验结束时测定的C57BL/6J鼠的血浆胰岛素水平。低和高脂肪喂养对照组测定的血浆胰岛素浓度分别是0.47±0.14和0.41±0.1ng/mL。通过放射免疫测定法(RIA)完成血浆 中胰岛素的定量。每一试样测定两次，数值表示平均±SEM n＝8。
图8显示了在喂养研究结束时收集的小鼠血浆中的血浆胆固醇水平，表示为mg/dL。由于血浆试样的量不够没有测试乌索酸治疗组动物的胆固醇水平。数值表示平均±SEM n＝4或5。
图9显示了从10到12欧亚山茱萸分离的化合物。
优选实施方案的描述
本发明公开并证实了花色素苷、花青素-3-葡萄糖苷、飞燕草素-3-葡萄糖苷、花青素-3-半乳糖苷和花葵素-3-半乳糖苷；和花色素、花青素、飞燕草素、花葵素、锦葵花素(malvidin)和矮牵牛素(petunidin)通过体外啮齿动物胰腺β细胞(INS-I 813/32)刺激胰岛素分泌的能力。这些化合物是在4和10mM葡萄糖浓度的存在下进行试验的。在4和10mM葡萄糖浓度下进行试验的花色素苷和花色素中，花青素-3-葡萄糖苷和飞燕草素-3-葡萄糖苷是最有效的胰岛素促分泌剂。花葵素-3-半乳糖苷是主要的花色素苷中的一种，它的苷元、花葵素在4mM葡萄糖浓度下导致胰岛素分泌增加了1.4倍。所测试的其余花色素苷和花色素在4和10mM葡萄糖浓度下对胰岛素只具有微弱的作用。
胰岛素刺激的实施例
材料和方法
化学药品。胎牛血清(FBS)和RPMI-1640培养基获自Invitrogen(Grand Island，NY)。所用的所有有机溶剂都是ACS试剂等级的。用于制备缓冲液的HEPES、青霉素-链霉素、谷氨酰胺、丙酮酸钠、2-巯基乙醇、胰蛋白酶-EDTA、BSA(牛白蛋白；RIA级)、Folin-Ciolatues试剂和化学药品都购自Sigma-Aldrich Chemical Co.(St.Louis，MO)。在该测定中所用的花色素、花青素、飞燕草素、花葵素、锦葵花素和矮牵牛素都购自Chromadex(Laguna Hills，CA)。
花色素苷。飞燕草素-3-葡萄糖苷是从山茱萸果实提纯的。花青素-3-半乳糖苷和花葵素-3-半乳糖苷是从欧亚山茱萸果实分离的。在该研究中所用的纯花青素-3-葡萄糖苷来自我们在-20℃下的贮存。
花色素苷的分离和纯化。将梾木属果实与水混合(pH＝3)并 过滤。使滤液通过柱内的XAD-16 AMBERLITE树脂，并用水反复洗涤吸附了花色素苷的树脂。然后用酸性MeOH(pH＝3)洗脱XAD-16树脂，并将所得的溶液减压浓缩，得到粗花色素苷部分。在梯度条件下使用MeOH∶H2O(pH＝3)，通过MPLC柱(C18硅胶)纯化该部分。用MeOH∶H2O(65∶35，v/v)溶剂系统洗脱花色素苷。在梯度条件下使用Capcell C18分析柱，通过HPLC(Waters Corp.)检查化合物的纯度。所用的溶剂是A：TFA∶H2O(99.9∶0.1；v/v)和B：H2O∶CH3CN∶CH3COOH∶TFA(50.4∶48.5∶1.0∶0.1；v/v/v/v)。梯度是在26分钟内从20％B到60％B，和在30分钟内到20％B，流速为0.8ml/min。使用PDA检测520nm处的峰值。
胰岛素分泌研究。在5％CO2/空气中，在37℃下，在含11.1mM葡萄糖并且添加了10％FBS(胎牛血清)、10mM HEPES、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素、4mM谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠和50μM2-巯基乙醇的RPMI-1640培养基中常规培养INS-1 832/13细胞(由DrChristopher Newgard，Duke University，NC友情提供)。在胰蛋白酶-EDTA分离以后，每周传送细胞。为了进行静态分泌研究，将细胞以0.64×106细胞每孔的密度平铺在24孔板上，并生长24h。然后在含4mM葡萄糖和上述补充物的RPMI-1640中再培养细胞24h。然后在含4mM葡萄糖和0.1％BSA的Krebs Ringer碳酸氢盐缓冲液(KRBB)中培养细胞两次，共进行30分钟。用KRBB快速洗涤细胞，并在含或不含所示花色素苷或花色素的包含4或10mM葡萄糖的KRBB中培养细胞60分钟。然后取出培养基用于测定胰岛素释放。然后用PBS洗涤细胞两次，并将细胞溶于1M NaOH中。然后用Lowry测定法测定细胞蛋白质浓度。将花色素苷和花色素溶于DMSO至得到想要的浓度。DMSO的终浓度是0.1％。用放射免疫测定法测定细胞分泌到培养基中的胰岛素，并标准化至总细胞蛋白质。
放射免疫测定法(RIA)。RIA试剂盒购自LINCO Research Inc.(St Charles，MO)，根据厂商的说明进行测定。简单说来，将0.1-10ng胰岛素标准品(100μl)加到12×75mm试管中。类似地，将来自胰岛素分泌研究的样品(25μl)也加到试管中。至此，加入一份测定缓冲液(75μl)。然后将125I标记的胰岛素(100μl)加到各个试管中。将一份100μL抗大鼠胰岛素抗体加到该试管中，混合，并在4℃下培 养24h，在4℃下用1ml份的沉淀试剂进一步培养20分钟，沉淀出与抗体结合的胰岛素。然后离心分离试管，用γ计数器测量放射性。
Lowry蛋白质测定。用Lowry法测定分析孔中的蛋白质的量。通过将Lowry溶液，CuSO4·5H2O(1％)与酒石酸钠(1％)混合制备Lowry测定液。简单说来，将蛋白质样品(100μl)与Lowry混合物(1mL)在试管(12×75)中混合。将Folin-Ciolatues试剂(100μl)加到这些试管中，混合，并在室温下培养30分钟。使用UV分光光度计读取所得溶液在700nm处的光密度。
结果和讨论
对梾木属果实的研究表明，它们中的主要生物活性成分是花青素、飞燕草素和花葵素糖苷。因此，注意力主要集中在这些花色素苷及其苷元使用胰腺β细胞分泌胰岛素的能力上，以证实梾木属果实在抗糖尿病制剂中的传说中的(anecdotal)应用。矮牵牛素、锦葵花素和芍药花青素苷元包括在该测定中，因为它们在其它果实中很丰富。
花色素苷是水溶性化合物。因此，通过XAD-16树脂可分开包含糖、生物类黄酮和花色素苷的欧亚山茱萸果实的水性提取物。用MPLC纯化从树脂洗脱的所得的花色素苷部分，得到纯花色素苷。在4、10和16mM葡萄糖浓度下测定由INS-I 832/13细胞产生的葡萄糖诱导的胰岛素产生，发现在10mM葡萄糖浓度下胰岛素分泌达到了延滞期(数据未给出)。4mM水平的葡萄糖浓度是典型的人正常葡萄糖水平。与4mM葡萄糖浓度下的胰岛素分泌相比，在10mM葡萄糖下，细胞每mg蛋白质的胰岛素分泌是前者的3倍。
在细胞生长培养基中测试4和10mM葡萄糖负载下的花色素苷和花色素。刚开始以50μg/mL的浓度测定花色素苷和花色素。在4mM葡萄糖下通过9ng/mg蛋白质，花色素苷、花青素3-葡萄糖苷显示出了胰岛素分泌增加(1.3倍)，而在10mM葡萄糖浓度下，它增强了胰岛素分泌1.43倍(119ng/mg蛋白质)(图2A)。飞燕草素-3-葡萄糖苷是所测试的最有效的花色素苷，它在4mM葡萄糖浓度下显示出胰岛素分泌增加了1.8倍(49ng/mg蛋白质)。然而，在10mM葡萄糖下，它显示出胰岛素产生只增加了1.4倍(113ng)(图2A)。在该测定中，在4和10mM葡萄糖浓度下，细胞分泌的胰岛素分别 是27和83ng胰岛素/mg蛋白质。在4mM葡萄糖浓度下，花色素苷、花青素-3-半乳糖苷和花葵素-3-半乳糖苷没有增加胰岛素分泌。然而，在10mM葡萄糖浓度下，花青素-3-半乳糖苷显示出了17ng/mg胰岛素蛋白质的增加(1.2倍)(图3)。由于样品的限制，花葵素-3-半乳糖苷只测试了一次。
在5、10、50、100和250μg/mL浓度下评价花色素苷花青素-3-葡萄糖苷的剂量依赖性胰岛素分泌。用于该测试中的葡萄糖浓度是4 mM水平，它是典型的人正常葡萄糖水平。在该浓度下，未经处理的细胞分泌33ng胰岛素/mg蛋白质。在5μg/mL下，由花青素-3-葡萄糖苷处理过的细胞分泌的胰岛素是46ng胰岛素每mg蛋白质。然而，在化合物1的10、50、100和250μg/mL浓度下，胰岛素分泌没有显著区别。没有提供足够的飞燕草素-3-葡萄糖苷来进行剂量依赖性测定。
在50μg/mL浓度下测定花色素。在4mM葡萄糖下，花青素-3-葡萄糖苷的苷元，花青素，增加了胰岛素分泌1.5倍(29ng/mg蛋白质)，而在10mM葡萄糖下，它分泌了88ng/mg蛋白质(图2B)。在这组测定中，未经处理的细胞在4和10mM葡萄糖下分别分泌了19和83ng胰岛素/mg蛋白质。在4mM葡萄糖浓度下，苷元飞燕草素显示出6ng/mg蛋白质的胰岛素分泌增加，且不显著。在10mM葡萄糖下，飞燕草素没有显示出葡萄糖诱导的胰岛素分泌(图2B)。花葵素是最有活性的花色素，它在4和10mM葡萄糖下分别分泌49(1.4倍)和91(1.2倍)ng的胰岛素/mg蛋白质(图3)。在4 mM葡萄糖浓度下，苷元矮牵牛素增加了4ng胰岛素/mg蛋白质的胰岛素分泌。然而，对于未经处理的细胞，锦葵花素没有显示出胰岛素分泌增加。
结果表明，花色素苷和花色素都是胰岛素促分泌剂。它们中最有效的是飞燕草素-3-葡萄糖苷，在4和10mM葡萄糖浓度下，与未经处理的细胞相比，它显著诱导了胰岛素分泌。尽管在较低的葡萄糖浓度下，花青素-3-糖苷比飞燕草素-3-葡萄糖苷活性低，但是在较高的葡萄糖浓度下，它更有效。在所研究的4和10mM葡萄糖浓度下，在半乳糖苷中，花葵素-3-半乳糖苷没有诱导胰岛素分泌，然而花青素-3-半乳糖苷显示出胰岛素分泌显著增加。所研究的花色素苷分泌胰岛素的能力按照递增顺序是飞燕草素-3-葡萄糖苷＞花青素-3-葡萄糖苷 ＞花葵素-3-半乳糖苷。这表明花色素苷B环内的羟基数目在分泌胰岛素能力方面起着重要作用。在4mM葡萄糖下，在所测试的花色素中，花葵素是最有效的。在所研究的4或10mM葡萄糖浓度下，其它苷元没有显著增强胰岛素分泌。
结果表明，从果实和蔬菜中分离和提纯的花色素苷和花色素对于治疗糖尿病是有用的。
治疗肥胖的实施例
纯化来自欧亚山茱萸果实的花色素苷(图9)、乌索酸和桦木酸，并使用C57BL/6J转基因小鼠评价它们作为药物预防由高脂饮食消耗所引起的肥胖和胰岛素抗性的效力。刚开始用高脂饮食喂养小鼠4周，然后用包含试验化合物的高脂饮食再喂养8周。葡萄糖耐量试验(GTT)显示，高脂饮食对照的小鼠是胰岛素抗性的，用花色素苷和乌索酸治疗的小鼠克服了胰岛素抗性。在治疗过程中用高脂饮食(60％千卡)喂养的对照小鼠的平均体重增加是9.76±0.55g，而用花色素苷、桦木酸和乌索酸处理的小鼠分别是7.41±0.93、7.73±0.44和8.78±0.96g。花色素苷和桦木酸处理的小鼠的胆固醇水平显著低于对照动物。花色素苷和桦木酸处理的动物的血浆胰岛素水平分别是567±32.36和460.86±93.68ng/mL，而与对照动物相比，用乌索酸处理的动物显示出了52.25±8.84ng/mL的胰岛素。该体内研究证实了花色素苷是极好的胰岛素促分泌剂，除了降低总胆固醇以外，它在预防肥胖和胰岛素抗性方面也可能是有益的。
实验操作
花色素苷的纯化：如前所公开，从欧亚山茱萸果实中分离花青素半乳糖苷、花葵素半乳糖苷和飞燕草素半乳糖苷作为花色素苷的纯混合物。简单地说，分离出籽，并将所得的果肉与水混合(pH＝3)和过滤。将滤液吸附到XAD-16 AMBERLITE树脂上，用水反复洗涤，除去糖和其它有机酸。然后用酸性MeOH(pH＝3)洗脱所吸附的花色素苷。在梯度条件下用MeOH∶H2O(pH＝3)通过中压液相色谱(MPLC)柱(C18硅胶)纯化如此获得的花色素苷混合物。收集溶剂系统MeOH∶H2O(65∶35，v/v)洗脱的部分，并真空蒸发至干燥。 用Capcell C18分析柱通过HPLC(Waters Corp.)证实花色素苷的纯度，并在520nm(PDA，Waters Corp.)下检测。
桦木酸的分离：分离欧亚山茱萸果实(5Kg)的籽(700g)，冻干，用正己烷(3×1L)、乙酸乙酯(3×1L)和甲醇(3×1L)连续萃取。在梯度条件下，用正己烷和EtOAc作为流动相，通过硅胶MPLC纯化EtOAc提取物(3.0g)。将从己烷-EtOAc(7∶3)洗脱收集的部分干燥，并从MeOH中结晶，得到桦木酸(2.5g)。
乌索酸的分离：用正己烷(3×1L)、EtOAc(3×1L)和MeOH(3×1L)连续萃取冻干的果肉和果皮。使用正己烷和EtOAc梯度通柱色谱纯化EtOAc(3.5g)提取物。真空蒸发己烷-EtOAc(7∶3)提取物至干燥，并从MeOH中使所得的剩余物结晶，得到乌索酸(2.2g)。通过1H和13C NMR光谱实验表征乌索酸和桦木酸(Werner，S.，Nebojsa，S.，Robert，W.，Robert，S.，和Olaf，K.(2003)Completeassignments of 1H and 13C NMR resonances of oleanolic acid，18α-oleanolic acid，ursolic acid and their 11-oxo derivatives.Mag.Res.Chem.41，635-638.)。
动物和饮食：4周龄的雄性C57BL/6J小鼠购自JacksonLaboratories(Bar Harbor，Maine，USA)。在控制温度(70
)下和12h光照-黑暗循环下单独圈养小鼠。小鼠(n＝40)能自由接近水和实验室未纯化的食物5天。适应以后，将小鼠随机分成1-5组(n＝8)进行研究。根据密西根州立大学(Michigan State University，EastLansing，MI)的大学实验动物资源(ULAR)伦理指南(the ethicalguidelines of University Laboratory Animal Resources)进行实验。10％千卡(正常)饮食和60％千卡(高脂肪)饮食购自Research Diets(NewBrunswick，NJ)。饮食的组成在表1中表示。
表1.正常(105千卡)饮食和高脂肪(60％千卡)饮食的组成
| 成分 | 正常 | 高脂肪 |
| 酪蛋白 | 200 | 200 |
| L-Cystein | 3 | 3 |
| 玉米淀粉 | 315 | 0 |
| 麦芽糊精 | 35 | 125 |
| 蔗糖 | 350 | 68.8 |
| 纤维素 | 50 | 50 |
| 大豆油 | 25 | 25 |
| 猪油 | 20 | 245 |
对照是第1组和第2组，它们在整个研究过程中分别接受正常(10％千卡)饮食和高脂肪(60％千卡)饮食。将1g纯花色素苷混合物、500mg各个桦木酸和乌索酸每千克高脂饮食混合，分别制备各个处理组的食物。刚开始用高脂饮食喂养第3-5治疗组4周，然后变成用含花色素苷、桦木酸或乌索酸的食物喂养。以3天为间隔更换食物，以避免脂肪或化合物氧化。在整个研究过程中测量每只动物的每日食物摄入(图1)和每周体重(图2A-C)。
血清、肝和脂肪组织的收集。12周后停止喂养。然后使用异氟烷麻醉动物，处死，通过心脏穿刺收集血样在肝素化试管中。在4℃下以1600×g离心分离血浆10分钟，迅速冷冻，并在-20℃下保存直至使用。根据解剖学标志收集肝和附睾的白脂肪组织(WAT)，称重，并在液氮中迅速冷冻。还收集四肢肌肉，并在液氮中冷冻。收集胰腺，在最适切割温度(O.C.T)(Sakura Finetek，Inc.，CA)下保存，并在液氮中冷冻。然后从液氮中转移出所有组织，并在-80℃下保存直至用来分析。
葡萄糖耐量试验(GTT)。补充疗法6周以后，在每组(n＝5)5只动物身上进行葡萄糖耐量试验。在0(min)时，使用试验带(FreeStyle，TheraSense，Inc.，CA)，用Free Style Flash(TheraSense，Inc.，CA)手提式血糖测定仪测量血糖水平。为了进行GTT，将包含2g葡萄糖每kg体重的无菌溶液向腹膜内注射(i.p.)。分别在5、10、15、 30、60和90min收集尾静脉血液和测量葡萄糖水平。相对于时间标绘血糖水平(图3)。
放射免疫测定法(RIA)。用购自LINCO Research Inc.(StCharles，MO)的大鼠胰岛素RIA试剂盒测量血浆胰岛素水平。将胰岛素标准品(100μl每份)移液至12×75mm的试管中。总共10个浓度的胰岛素，范围从0.1到10ng/mL，用于测定表征曲线。将血浆样品(1-25μl每份)加入试管中，并加入测定缓冲液，以达到100μl的样品总体积。将125I标记的胰岛素和抗大鼠胰岛素抗体(100μL每份)加到试管中，并在4℃下培养。24h后加入沉淀试剂(1mL)，并在4℃下再次培养20分钟，以沉淀出与抗体结合的胰岛素。然后在3000 g下将试管离心分离20分钟，缓慢倒出液体，用γ计数器测量放射性。
血浆胆固醇的测定：根据总胆固醇的既定标准分析方案，在密西根州立大学兽医学院的人和动物健康诊断中心，由临床病理学实验室分析总血浆胆固醇。
结果和讨论
欧亚山茱萸果实，也称为欧亚山茱萸(cornelian cherry)，与酸樱桃(P.cerasus)相似。该植物的植物化学检查得到花葵素半乳糖苷、花青素半乳糖苷和飞燕草素半乳糖苷作为主要的花色素苷(Seeram，N.P.，Schutzki，R.，Chandra，A.，和Nair，M.G.(2002)Characterization，quantification，and bioactivities of anthocyanins inCornus species.J.Agric.Food Chem.50，2519-2523)和三萜类如乌索酸和桦木酸。转基因小鼠模型经常用作研究代谢和内分泌病症的模型。所用的C57BL/6J模型小鼠是来普汀受体突变纯合的，并发展成饮食过量、肥胖、高胰岛素血症和高血糖症(Coleman，D.(1978)Obese and diabetes：two mutant genes causing diabetes-obesitysyndromes in mice.Diabetologia 14，141-148)。因此，用来自欧亚山茱萸的提纯的花色素苷、桦木酸和乌索酸喂养小鼠，评价其在预防食物引起的肥胖和胰岛素抗性中的效力。在用掺在高脂饮食中的化合物处理8周以前，以高脂饮食喂养动物4周。对照组动物接受正常饮食或高脂饮食。
体重和食物摄入。在前3周内，第1组动物的食物摄入大约≌4.5g，然后减小至≌3.5g每天(图1)，并在整个实验过程中保持不变。在整个实验过程中，第2组动物的食物摄入保持不变，为≌2.8g每天(图1)。从结果中显而易见的是，试验化合物没有影响动物的食物摄入。在整个实验过程中，第3-5组动物的食物摄入量也是大约2.8g每天(图1)。
第1组动物(正常饮食)和第2组动物(高脂饮食)的体重有显著差别，平均体重分别是31.5和36.91g。用化合物1(第3组)、化合物2(第4组)和化合物3(第5组)处理的高脂饮食动物分别重34.19、33.54和34.89g(图2A-2C)。在实验过程中(12周)，第1组和第2组的全部体重增加分别是13.94和18.98g。类似地，第3、4和5组动物分别增加了15.91、15.16和17.45g体重。在处理过程中，这些动物增加的体重分别是7.41、7.73和8.78g，而第1组和第2组对照则分别显示出了6.63和9.76 g的体重增加。
葡萄糖耐量试验。腹膜内(i.p.)注射葡萄糖溶液(2g/kg)进行葡萄糖耐量试验(GTT)。以5、10、15、30、60和90min间隔，通过尾静脉取血测量注射了葡萄糖的动物的血糖水平。各组之间0时的血糖水平几乎完全相同。低脂肪对照组和高脂肪对照组(第1组和第2组)的最初葡萄糖水平分别是133.8±15.37和119.8±7.24mg/dL(图3)。在用化合物10-13处理的动物中所测得的血糖水平分别是123.4±4.65、123.4±6.0和113.5±15.5.16mg/dL。除了乌索酸处理的动物以外，所有组在注射葡萄糖30分钟以后血糖浓度都达到了最大。而且，该组的葡萄糖吸收很慢，在60分钟时血糖浓度达到了最大值。葡萄糖负载90分钟以后，用正常饮食和高脂饮食喂养的动物的血糖水平分别是190±6.31和363±19.76mg/dL。类似地，第3-5组动物的血糖水平分别是221±31.5、317.8±21.9和227±22.982。
血浆胰岛素水平：使用放射免疫测定法(RIA)测量血浆胰岛素(Qian，D.，Zhu，Y.，and Zhu，Q.(2001)Effect of alcohol extractof Cornus officinalis Sieb.et Zucc on GLUT4 expression in skeletalmuscle in type 2(non-insulin-dependent)diabetes mellitus rats.Zhongguo Zhongyao Zazhi 26，859-862)。测量的对照动物胰岛素水平，第1组和第2组，分别是0.47±0.14和0.41±0.1ng/mL(图4)， 而当用花色素苷、华木酸和乌索酸治疗时分别显示的是567.98±32.36、460±93.68和52.25+8.84ng/mL的胰岛素。
空腹血糖：测量正常和高脂饮食对照组的空腹血糖以确定使用高脂饮食的动物是否是糖尿病。停止喂养动物6小时，测定从尾静脉收集血液的葡萄糖水平。正常(n＝8)和高脂饮食(n＝8)喂养动物的葡萄糖水平分别是126.6±4.6和125±5.19mg/dL。
血浆胆固醇：正常和高脂饮食对照的血浆胆固醇水平分别是120.5±10.61和156.4±8.26mg/dL。花色素苷和桦木酸治疗动物的胆固醇分别是134.2±15.5和126.5±14.01mg/dL(图5)。
单一高脂饮食动物和包含试验化合物的高脂饮食动物的食物摄取在研究过程中不变。有趣地注意到正常饮食的对照动物比高脂饮食的动物消耗更多的食物。高脂饮食对照和治疗组每天摄入的热量为约14.56千卡而正常饮食对照每天消耗13.3千卡。
与高脂饮食对照相比，喂养包含花色素苷饮食的动物显示了显著的体重降低。观察到的喂养花色素苷和桦木酸的动物体重分别减轻24和21％(图5A和5B)。然而，与高脂饮食对照相比，观察到的喂养乌索酸的动物体重减轻不显著。与高脂饮食对照相比，花色素苷和桦木酸治疗的动物的血浆在总胆固醇上显示了相当大的降低(图5)。乌索酸治疗的动物的血浆不足以完成总胆固醇测定。2-5组动物的食物摄取在整个研究中相似，因此观察到的花色素苷喂养的动物的体重减轻暗示了其在预防肥胖中有效的应用。
在所有动物中进行葡萄糖耐量试验(GTT)以确定胰岛素抗性(图6)。尽管乌索酸没有显著降低受治疗动物的体重，该组中所有动物与正常饮食喂养的对照组动物相似纠正了葡萄糖水平。除了血糖浓度在30分钟达到最大值外，花色素苷治疗与乌索酸治疗在GTT测定中显示了相似的作用。用乌索酸(第5组)治疗动物的血糖水平在60分钟达到最大值指示乌索酸可推迟葡萄糖吸收。因此，由于具有推迟葡萄糖吸收的能力，乌索酸可以是被2型糖尿病患者消费的有用产品。在90分钟时，花色素苷和乌索酸治疗动物的血糖水平与接受低脂肪饮食的对照组相似。然而，桦木酸治疗的动物在GTT中没有反应，结果与喂养高脂饮食的对照组相似。对于喂养高脂饮食的动物，血糖浓度在30分钟达到最大值，且持续稳定上升直到90分钟，显示了这 些动物胰岛素抗性。
图9化合物10-15治疗动物的血浆胰岛素浓度比接受正常和高脂饮食(图4)的对照动物高很多。在治疗组中花色素苷治疗的动物胰岛素分泌增加的最多。花色素苷治疗动物的胰岛素分泌是乌索酸治疗动物的10倍或更多(图7)。结论，从欧亚山茱萸果实分离的花色素苷是所研究的降低高脂饮食动物体重的三种化合物中最好的。它还引起大量胰岛素的分泌而不导致低血糖症。
分离和生成花色素苷和花色素的方法描述在美国专利第6,194,469；6,423,365；6,623,743；6,676,978和6,656,914；和2002年2月27日提交的美国专利申请系列第10/084,575号中，它们的全部内容引入本文以作参考。
前述说明仅意欲举例说明本发明，且本发明仅由下述附加的权利要求限制。
Claims (23)
1.包含来自天然水果源的经分离和纯化的选自花色素苷、花色素和它们的混合物的化合物的组合物在制备用于治疗哺乳动物患者的肥胖以降低体重或血糖调节中的胰岛素抗性的药物中的用途。
2.包含来自天然源的经分离和纯化的选自花色素苷、花色素和它们的混合物的化合物的组合物在制备用于治疗正在使用糖尿病处方药物治疗的患有糖尿病、肥胖和血糖调节中的胰岛素抗性的人类患者的肥胖以降低体重的药物中的用途，其中，所述药物与所述处方药物结合给药。
3.权利要求1或2的用途，其中，花色素苷或花色素由水果分离和纯化。
4.权利要求1的用途，其中，花色素苷选自花青素-3-糖苷、飞燕草素-3-糖苷、花葵素-3-糖苷和其混合物。
5.权利要求1或2的用途，其中，花色素苷由欧亚山茱萸分离和纯化。
6.权利要求1或2的用途，其中，所述组合物基本上不含天然来源中存在的糖和酸。
7.包含选自经分离和纯化的花色素苷、花色素或其混合物的化合物的组合物在制备用于治疗哺乳动物患者的肥胖以降低体重、糖尿病或血糖调节中的胰岛素抗性的药物中的用途。
8.权利要求7的用途，其中，花色素苷由水果分离和纯化。
9.权利要求7的用途，其中，花色素苷选自花青素-3-糖苷、飞燕草素-3-糖苷、花葵素-3-糖苷和其混合物。
10.权利要求7的用途，其中，花色素苷由欧亚山茱萸分离和纯化。
11.权利要求7的用途，其中，所述组合物基本上不含天然来源中存在的糖和酸。
12.权利要求7的用途，其中，糖尿病是1型糖尿病。
13.权利要求7的用途，其中，糖尿病是2型糖尿病。
14.包含经分离和纯化的选自花色素苷、花色素及其混合物的化合物的组合物在制备用于治疗哺乳动物患者的肥胖、血糖调节中的胰岛素抗性和高血糖症的药物中的用途。
15.权利要求14的用途，其中，花色素苷或花色素由水果分离和纯化。
16.权利要求14的用途，其中，花色素苷选自花青素-3-糖苷、飞燕草素-3-糖苷、花葵素-3-糖苷和其混合物。
17.权利要求14的用途，其中，花色素苷分离自欧亚山茱萸。
18.权利要求14的用途，其中，所述组合物基本上不含天然来源中存在的糖和酸。
19.包含来自天然源的经分离和纯化的选自花色素苷、花色素及其混合物的化合物的组合物在制备用于治疗哺乳动物患者的肥胖、血糖调节中的胰岛素抗性和脂质紊乱的药物中的用途。
20.包含来自天然浆果源的经分离和纯化的选自花色素苷、花色素及其混合物的化合物的组合物在制备用于治疗哺乳动物患者的肥胖、血糖调节中的胰岛素抗性和高胆固醇血症的药物中的用途。
21.包含来自天然源的选自花色素苷、花色素及其混合物的经分离和纯化的化合物的组合物在制备用于治疗哺乳动物患者的肥胖、血糖调节中的胰岛素抗性和动脉粥样硬化的药物中的用途。
22.权利要求19、20或21的用途，其中，每一所述化合物均源自欧亚山茱萸。
23.权利要求19或20的用途，其中，所述组合物基本上不含天然来源中存在的糖和酸。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US59180604P | 2004-07-29 | 2004-07-29 | |
| US60/591,806 | 2004-07-29 | ||
| US11/072,151 US7772195B2 (en) | 2004-07-29 | 2005-03-04 | Methods and compositions for the treatment of obesity, insulin related diseases and hypercholesterolemia |
| US11/072,151 | 2005-03-04 | ||
| PCT/US2005/026220 WO2006031293A2 (en) | 2004-07-29 | 2005-07-25 | Methods and compositions for the treatment of obesity, insulin related diseases and hypercholesterolemia |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1988912A CN1988912A (zh) | 2007-06-27 |
| CN1988912B true CN1988912B (zh) | 2013-01-30 |
Family
ID=38185393
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 200580025636 Pending CN1993135A (zh) | 2004-07-29 | 2005-06-21 | 通过花色素苷和花色素分泌胰岛素 |
| CN200580025447.3A Expired - Fee Related CN1988912B (zh) | 2004-07-29 | 2005-07-25 | 治疗肥胖、胰岛素相关的疾病和高胆固醇血症的方法和组合物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 200580025636 Pending CN1993135A (zh) | 2004-07-29 | 2005-06-21 | 通过花色素苷和花色素分泌胰岛素 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (2) | CN1993135A (zh) |
| ZA (2) | ZA200700249B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013115504A1 (ko) | 2012-01-30 | 2013-08-08 | 포항공과대학교 산학협력단 | Ｔｅｎｃ1의 발현 또는 활성 억제제를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| US20170182110A1 (en) * | 2014-04-23 | 2017-06-29 | Nippon Paper Industries Co., Ltd. | Agent for preventing or ameliorating diabetes |
| CN104892700A (zh) * | 2015-06-11 | 2015-09-09 | 威海紫光科技园有限公司 | 樱桃中花色苷的提取制备方法 |
| CN109432112B (zh) * | 2018-11-06 | 2020-09-22 | 江苏医药职业学院 | 花翠苷3-[2-(木糖苷)半乳糖苷]作为活性成分用于制备降血脂药物的用途 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4229439A (en) * | 1977-11-21 | 1980-10-21 | Societe De Recherches Industrielles (Sori) | Method of treatment of atheroma |
-
2005
- 2005-06-21 CN CN 200580025636 patent/CN1993135A/zh active Pending
- 2005-07-25 CN CN200580025447.3A patent/CN1988912B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-01-09 ZA ZA200700249A patent/ZA200700249B/en unknown
- 2007-01-23 ZA ZA200700640A patent/ZA200700640B/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4229439A (en) * | 1977-11-21 | 1980-10-21 | Societe De Recherches Industrielles (Sori) | Method of treatment of atheroma |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 凌关庭.可供开发食品添加剂(I)：紫玉米色素及其生理功能.粮食与油脂 10.2002,(10),46-49. |
| 凌关庭.可供开发食品添加剂(I):紫玉米色素及其生理功能.粮食与油脂 10.2002,(10),46-49. * |
| 凌关庭.可供开发食品添加剂(VI)：红甘蓝色素及其生理功能.粮食与油脂 3.2003,(3),47-50. |
| 凌关庭.可供开发食品添加剂(VI):红甘蓝色素及其生理功能.粮食与油脂 3.2003,(3),47-50. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200700249B (en) | 2008-05-28 |
| ZA200700640B (en) | 2008-09-25 |
| CN1988912A (zh) | 2007-06-27 |
| CN1993135A (zh) | 2007-07-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2359689C2 (ru) | Способы и композиции для лечения ожирения, инсулинзависимых заболеваний и гиперхолестеринемии | |
| Rojo et al. | In vitro and in vivo anti-diabetic effects of anthocyanins from Maqui Berry (Aristotelia chilensis) | |
| Babu et al. | Recent advances in understanding the anti-diabetic actions of dietary flavonoids | |
| Ouassou et al. | Inhibition of α‐Glucosidase, Intestinal Glucose Absorption, and Antidiabetic Properties by Caralluma europaea | |
| US10765128B2 (en) | Composition for prevention or treatment of metabolic syndrome or for antioxidation containing black bean leaf extracts and flavonol glysosides isolated therefrom as active ingredients | |
| Pitchaipillai et al. | In vitro antidiabetic activity of ethanolic leaf extract of bruguiera Cylindrica L.–glucose uptake by yeast cells method | |
| Guo et al. | Anthocyanins and diabetes regulation | |
| CN101347422B (zh) | 丹酚酸a在预防和\或治疗糖尿病及并发症中的应用 | |
| CN1988912B (zh) | 治疗肥胖、胰岛素相关的疾病和高胆固醇血症的方法和组合物 | |
| AU2005301315B2 (en) | Insulin secretion by anthocyanins and anthocyanidins | |
| Fujii et al. | Antidiabetic effect of orally administered conophylline-containing plant extract on streptozotocin-treated and Goto-Kakizaki rats | |
| EP3574912B1 (en) | Composition for treating diabetic disease | |
| CN110314233A (zh) | 包含柠檬苦素类化合物和dpp-4抑制剂的组合产品 | |
| CN114432324B (zh) | 一种三萜皂苷类化合物治疗高尿酸血症和痛风的用途 | |
| Bupesh et al. | Role of glucose transporting phytosterols in diabetic management | |
| Zambrana et al. | Glycemia-reducing effects of Bolivian nutraceutical plants | |
| Sharmila et al. | Anti-diabetic potential of Indian medicinal plants with Garcinia kola and Syzygium cumini | |
| Akukwu et al. | The Effect of Anisopus mannii on Blood Glucose Levels of Normal and Diabetic Wistar Rats | |
| Ramos et al. | Antihyperglycemic and Anti-inflammatory Activities of Traditional Philippine Herbal Formula (Pito-pito) | |
| Alzahrani | Phytochemical and biological investigation of Lathyrus linofilius as a possible treatment in diabesity | |
| WO2020036257A1 (ko) | 메틸설포닐메탄을 함유하는 비만, 지방간 및 당뇨병 예방 또는 개선용 조성물 | |
| Mezban et al. | Comparative study to some of the biochemical and histological effects of alkaloids extracts from Nerium oleander and Apium graveolens in females mice | |
| Malalavidhane | Oral hypoglycaemic activity of Ipomoea aquatica Forsk. and its active constituents | |
| CN115581702A (zh) | 芍药素-3-o-阿拉伯糖苷在制备药物或保健食品的应用 | |
| Hassani | Antihyperglycemic Activity of Tinospora Crispa Extracts and Fractions in Rat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130130 Termination date: 20140725 |
|
| EXPY | Termination of patent right or utility model |