CN1977160A - 带有传感器阵列和校准元件的分析仪器 - Google Patents

Abstract

用于分析至少一种物质的分析仪器，其具备由用于操作每一个传感器的电子驱动器(14)驱动的传感器阵列(1)。传感器产生的信号由接收器(82)接收，并且该仪器包括一个或多个连接到驱动器和接收器的校准元件，用于使得能够测定设备中寄生损失的变化。本发明特别适用于这样的仪器，在所述仪器中传感器为机电变换器，且可单独(依次)由形成部分接口(4)的相应开关阵列连接到驱动器和接收器。

Description

带有传感器阵列和校准元件的分析仪器

技术领域

本发明涉及用于分析物质的分析仪器，该仪器为此采用传感器阵列。本发明还涉及采用这样的阵列分析物质的方法。

背景技术

本发明特别适用于，但不专用于包括这样的仪器，所述仪器的传感器包括压电和声学变换器，例如石英晶体谐振器。

典型地，每一个声学变换器具备振荡的活性(active)表面，并且接受器(receptor)组固定在该表面上。接受器组对要检测或者分析的物质具备化学亲合性或反应性。要分析的物质通常悬浮在与活性表面接触的流体中。表面上接受器组和物质之间的物理、化学和生物化学反应造成附属于表面的质量以及活性表面的其它物理性质发生可测量的变化，并且可分析这些变化以获得关于所述物质的定性和/或定量的数据。

已经发现采用多检测元件的多重化验(assay)在药品开发、生命科学、诊断和学术研究中有着广泛的应用。并行、或者快速演替地进行许多测量的能力使得能够屏蔽各种配合基-靶相互作用。此外，多路控制、或者冗余阳极可以包括在一个阵列中，提高分析的准确性和可靠度。用于高吞吐量筛选应用的高密度传感器阵列和用于各种诊断应用的较低密度传感器阵列都被用于构建(profile)低核苷酸表达水平和基因突变(即DNA、cDNA、siRNA、miRNA和PNA碎片)图谱，以及用于探测蛋白质表达水平。这使得可以诊断遗传疾病、对各种非遗传疾病的基因预先布置，以及症状前和症状后诊断由于关键蛋白质生物标志提高或降低的水平所引起的疾病。

由于生物系统固有的复杂性，许多诊断方法现在需要对许多标志或者基因序列进行分析。在药品开发中，许多医药公司形成了具备100,000到上百万化合物的化合物库，这些化合物在分析模式中需要对许多靶接受器进行筛选。阵列传感器技术还适用于蛋白质组学和细胞分析的新领域。

传感器技术的这些应用需要在多个相同接受器上进行对不同分析物的测量，这里，阵列中的每一个传感器与相应的流体样品接触。可替代地，单一流体样品被运送到所有的传感器上，每一个传感器或者带有各自不同的接受器或者带有接受器组，使得在相同的样品上进行多重测试。在多个接受器上施加多种分析物也是已知的。实现这种测量的有效方法是把传感器布置在一阵列中。

每一个变换器可以依次连接到驱动器上以振荡活性表面。来自传感器的信号在接收器中被接收和处理。驱动器和接收器可与传感器一起形成带有正反馈的振荡器回路，从而传感器以该回路的谐振频率振荡，该频率可与传感器的机械谐振频率相关。可替代地，驱动器和接收器可以形成以一个频率振荡活性表面的一部分网络分析器，所述网络分析器扫描包括谐振频率的范围，并且所述网络分析器在该范围分析取决于频率的传感器导纳。

然而，至少后面类型的仪器在实际有用的时间量程上遭受高频率稳定度缺乏和高系统噪声的影响。仪器精度易变性的一个原因是对整个变换器-仪器系统的环境的(特别是热)效应的敏感。使用变换器材料的特殊切(例如AT-切石英)和使用参考变换器可使振荡回路的温度依赖性最小，但不能克服温度对整个系统特别是对仪器和变换器之间接口影响的效应。申请人已发现的限制使用这些技术的鲁棒系统商业发展的影响来自寄生损失的温度依赖性。这些由活性线路和地之间的寄生电容产生，并且使进行的测量失真。随着操作频率增加，寄生损失及其温度依赖性更成问题，并造成具备1-1000秒特征时间量程的系统响应中的漂移。由于这是测量希望在其上进行的典型的时间量程，其阻碍了这类分析仪器的发展。

通过传感器和接口电子器件的电子集成可改进精度，因为这减小了各种轨迹的长度，并因此减小了寄生损失影响。然而，生产这样的装置需要昂贵的固定设备并且可能不总是适用，特别是当不能简单的把分散的石英/金属传感器集成到半导体装置结构中时。然而这不能解决损耗特性的偏差随温度改变的问题。

发明概述

根据本发明的第一方面，提供用于分析至少一种物质的分析仪器，该仪器包括传感器阵列、用于操作每个传感器的电子驱动装置、以及用于接收和处理传感器信号的接收器，其中该仪器包括一个或多个校准元件，所述校正元件还连接到驱动装置和接收器，用于使得能够确定仪器中寄生损失的变化。

优选地，校准元件使得能够确定寄生损失并且因此确定其中的任何变化。

因此，校准元件提供数据，所述数据可用于针对寄生损失或者这种损失中变化的影响对由接收器接收的传感器信号进行补偿。

每一个传感器可包括任何设备，所述设备由高频电信号驱动并具备取决于与物质或者流体的接触的谐振响应。

优选地，每一个传感器包括各自的具备活性表面的机电变换器，该活性表面由驱动装置的信号振荡并有利地带有固定的接受器组。

优选地，变换器包括压电、压磁或声学变换器。声学变换器包括面声波设备、体声波设备、面横波设备、声板模式设备、弯板模式设备、乐甫(Love)波设备、面横波设备和瑞雷(Raleigh)波设备。传感器元件可由压电或者压磁材料制成。这些材料是公知的并包括石英、钽酸锂、砷化镓、氧化锌、聚偏二氟乙烯等等。

可替代地，传感器包括微机电设备，例如，膜、悬臂、音叉，或者其它振动结构。

传感器可由对传感器(在压电传感器的情况下)施加振荡电压直接被激活，或者磁或电磁地激活传感器。

传感器可有两个电极，一个形成活性表面，其中一个可以接地，或者两个都可以处于浮动电位。

然而，优选地，活性表面包括接地电极。

这种装置避免了活性表面和分析物质(或者物质被供应给传感器的任何流体)之间的电化学效应。然而，本发明可以按任一侧接地的方式使用。

优选地，每一个变换器包括石英晶体谐振器。

所述驱动装置优选包括公用驱动器，可用于为传感器和校准元件供电。这有助于保证校准元件和传感器在基本上相同的条件下被驱动。

优选地，驱动器和接收器通过公用接口连接到传感器和校准元件。

优选地，所述公用接口包括多个开关，用于使得每一个传感器和每一个校准元件单独地被驱动器和接收器寻址。优选地，每一个元件和每一个传感器由各自的开关连接到驱动器。

优选地，提供至少三个校准元件，并且所有三个都优选为无源电路元件。

优选地，为此，第一校准元件包括提供从开关到地的短路的导电路径，第二校准元件包括断路，并且第三校准元件包括已知有限电阻的电阻性负载。

为提供断路，第二校准元件可以便利地包括从各自开关到地的导电路径中的间隙。该路径然后对应连接传感器和处于开关与地之间的另一个校准元件的导电路径，并因此产生对应与另一个校准元件和传感器之间的接口相关的那些的寄生损失。

优选地，校准元件位于电气上与传感器类似的位置。

这确保了当驱动校准元件时出现的寄生损失(特别是接口的损失)对应当驱动传感器时出现的损失。该特征因此便于使用校准元件的信号以修正寄生损失对从传感器接收信号的影响。

为此，从驱动器到校准元件和传感器的导电路径优选具备基本上相互相同的长度。而且，从每一个校准元件和每一个传感器到地(例如接地总线)的导电路径长度也优选相互相同。

有利地，驱动器可操作地在一个频率下驱动每一个声变换器，该频率在可能频率的范围内可逐渐的变化，接收器可操作地在所述范围上监控传感器阻抗的特征。

这对其中驱动器、接收器和传感器形成振荡回路的装置可能有利，因为不必等待系统在谐振频率下“平静(settle)”。因此，传感器可以较快的速度被寻址。该特征还使得能够容纳每一个传感器谐振频率中的固有偏差。

便利地，驱动器可操作地使每一个传感器的振荡频率扫描过传感器的谐振频率(当后者正在被寻址时)，接收器可操作地在那个范围上监控传感器的导纳。校准元件可位于与传感器分离但与之邻近(在传感器上面或下面)的印刷电路板上。这样的校准元件可共有与开关相同的地平面和连接器类型。可替代地，校准元件和传感器可位于相同的基底上。这样的元件可由薄或厚的膜沉积形成或者被集成为阵列平面。

优选地，开关形成为与阵列物理接触或者被集成为阵列的开关回路。

传感器阵列优选由多组传感器组成，每一组处于阵列的相应区域并具备各自的一个或多个校准元件，优选在相同区域，其中开关包括一个或多个用于选择一个组的初级开关和多个用于从所选组中选择传感器或校准元件的次级开关。

这使得大量的传感器由相同的驱动器运行。尽管开关的附加级(tier)增加了寄生损失，但这一点通过包含附加校准元件加以补偿。

驱动装置和接收器可由单个单元形成，但优选是该仪器的独立部件。

本发明还在于分析一种或多种物质的方法，该方法包括如下步骤：使该物质或者每种物质与传感器阵列中的一个或多个传感器接触，为传感器供电，以及接收和分析从传感器收到的信号，其中该方法还包括如下步骤：周期查询一个或多个校准元件，以及分析从所述一个或多个校准元件收到的信号，以提供至少关于与传感器连接的回路中的寄生损失的变化的数据，并利用所述数据补偿所述变化对传感器所收到的输出的影响。

优选地，在一个运行循环中依次对每一个传感器供电，并且每一次循环至少一个校准元件被优选查询。优选地，如果对所述校准元件的查询表明寄生损失中发生显著变化，则对一个或多个更多不同的校准元件进行查询，优选在相同的循环中，以为该循环提供更多的数据。

附图说明

现在借助一个实施例，并参照附图描述本发明，在所述附图中：

图1是包括根据本发明的仪器的分析系统的示意框图；

图2是所述仪器的电路框图；

图3是图2所示仪器的传感器、校准元件和开关更详细的图解视图；

图4是所述开关其中一个的更加详细的图解视图；

图5是仪器的传感器和校准元件物理布置的平面图，所述传感器包含在流动池中；

图6A-6D为阐述校准过程的等效电路图；

图7是仪器改进方案的框图，其中有两个传感器阵列，每一个阵列具备自己的一套校准元件。

图8是描述校准过程的流程图；以及

图9是图5中所示的流动池侧面剖视图；

图10是根据本发明仪器的另一个实施例的电路框图；

图11是为传感器提供另一种流动池的盒(cartridge)的分解透视图；

图12是该盒的横截面图；以及

图13是沿图12的XII-XII线的横截面图。

具体实施方式

参照图1和图2，根据本发明的仪器包括一个传感器阵列和三个校准元件，所有这些由总的参考数字1表示。每一个传感器可经接口4单独连接到驱动器和接收器2。仪器的运行由主机PC 6控制，其经接口8向扩充板10发送指令信号。该扩充板10为数字信号处理器(DSP)和控制器板11提供数字控制信号，所述控制器板11控制仪器的运行，例如计时、定义设置、触发驱动信号、接收和处理从传感器和校准元件收到的数字信号。DSP配备有ROM，其中在固件中编程有用于仪器运行的指令组，并且配备有足以进行测量数据管理和实时转换的RAM。典型地，DSP为高速CPU，其许多已在本领域公知。仪器数字系统总线12承载系统组件、扩充板10、驱动器和接收器板2、数字信号处理器11与传感器接口4之间的所有数据信号。驱动器和接收器板接收DSP的数字控制信号，并产生模拟RF驱动信号。这些信号经由接口4被施加到检测与校准元件。在PC 6的直接控制下，接口4操作驱动器和接收器对传感器和校准元件的切换。其还包括回路28(图2)，该回路执行处于标准的50欧姆和检测元件合适的特征阻抗之间的信号阻抗的转移(transfer)，以使功率损耗最小。该响应信号由接收器从寻址传感器或者校准元件接收，并且接下来接口4中的转移回到50欧姆的阻抗被传回到驱动器和接收器板2。其包括快速ADC(未示出)，其由DSP11提供用于实时分析的数字数据。所产生的数据然后经由扩充板10和接口板8传回到PC 6用于显示、分析和存储。

传感器阵列和校准元件1、驱动器和接收器板2以及接口4在图2和图3中有更详细的描述，在图2中驱动器和接收器分别由参考数字14和16表示。

驱动器14包括数字合成器18，其接收来自OXCO恒温箱控制的晶体振荡器20的时钟信号，并且可操作地在PC6的控制下产生频率持续变化的正弦输出信号。输出信号变化的频率范围由主机PC 6控制，并且合成器18的输出端连到可变增益放大器22。计算机6发送增益控制信号到数模转换器24，使得计算机6还控制放大器22的输出信号水平，其中所述转换器经低通滤波器26连到放大器22。放大器22的输出端连到接口4的阻抗匹配回路28，其转移来自放大器22的信号路径阻抗以匹配传感器阻抗。

接口4还包括七个电子开关29到35，每一个借助于从各自的输出线路(例如寻址解码器38的线路36)收到的控制信号断开和闭合。解码器38具备三条输入线路40，通过这些线路解码器收到来自计算机6的标识要闭合开关的多比特信号。解码器38通过选择相关的输出线路响应这一信号，沿着该线路传送信号，用于使所选择开关闭合并且同时终止通过任何其它输出线路所施加的“闭合”信号。

为清楚起见，解码器38到计算机和每个单独开关的连接没有在图2和3中示出。

当闭合时，每一个开关29-32把有源导轨(rail)42连接到四个传感器43-46中相应的一个，并因此把所选择的传感器连接到驱动器14的输出端和接收器16的输入端。每一个传感器包括由来自驱动器14的信号振动(以驱动信号的频率)的石英晶体谐振器。每一个谐振器具备活性表面，其是谐振器接地电极的一部分。另一个电极、驱动电极在使用中被连接到驱动器14的输出端。活性表面承载与谐振器进行的分析相关的固定接受器组。每一个谐振器承载各自的接受器组以在同一样品上进行四种不同测试。

开关33、34和35的每一个可操作地把驱动器14和接收器16经导轨42连接到校准元件47-49中相应的一个上。每一个校准元件还接地。

校准元件47具有已知电阻的电阻器，例如，在石英晶体变换器情况下阻抗为200欧姆，这是在液体负载下传感器的动生阻抗，但取决于所使用传感器的特征阻抗及其负载而可能不同。元件48包括一个提供到地短路的低电阻导电路径，而元件49是从开关35到地的导电路径中的中断，并因此实际上是具有无穷大电阻的电阻器。

谐振器43的驱动电极通过输入路径50连到开关29的输出端，并且该驱动器的活性表面通过路径52连到地。相同布置的路径把传感器44、45和46的每一个有源终端分别连到开关30、31和32，并把活性表面连接到地。

校准元件47的一侧由与路径50长度相同的路径54连到开关33的输出端，因此对其它传感器通过对应的路径，元件47的另一侧通过与路径52长度相同的路径56连到地(并对其它传感器通过对应的路径)。就所关心的回路中断49，从开关35输出端到该中断的路径的长度与路径54的相同，同时路径60从中断的另一侧到达地，并且长度也与路径56的长度相同。

校准元件48从其连接路径不可区别，但元件48和路径的总长度(即开关输出端34与地平面之间的距离)与从其它任何开关到地平面的距离相同。

此外，连接导轨42和每一个开关29-35输入端的导电路径相互之间长度基本上相同。因此，校准元件47-49处于与传感器43-46相似的位置，使得对于校准元件与对于传感器，接口4的寄生阻抗(由阻抗Zpar表示)相同。

开关29在图4中更加详细地加以描述。因为开关29-35相同，仅仅开关29更详细地加以描述。

参照图4，开关29具有把晶体管开关64一侧连到导轨42的输入端。开关64的另一侧连到输出端66，所述输出端66反过来又连到线路50。开关64的相同侧也经电阻器68和第二晶体管开关70连到地。通过在传感器上的负载阻抗的匹配要求来确定电阻器68的值，因为其当切换到不活动状态时对传感器产生最大的功率耗散。因此，对液体负载优选200欧姆的电阻器，但实际上例如50或75欧姆的标准值是高效的。不同的电阻可用于其它类型传感器。控制信号输入端72提供从地址解码器38到第一非门74的连接。非门74的输出端为开关70施加控制信号并为第二非门76施加输入信号，第二非门的输出又对开关70进行控制。因此，当在线路36上有电压时，开关64由门74的信号保持为断开，而门76保持开关70闭合。这种情况下，开关29断开从而传感器43与驱动器14和接收器16隔离。同时，传感器43的驱动电极被经过电阻器68到地的连接主动终止。当无源传感器与有源的相邻时，其由于耦合易振荡。这造成对输出的干涉和寄生信号，并且为了减少这一点，传感器的有源电极当传感器不运行时终止。因此，防止了那些共振振荡在测量所选有源谐振器的响应时干扰分析回路。

可替代地，开关64和/或70可以是建立和中断该连接的物理开关，例如继电器或者微机电设备。它们可以是能够以如下方式运行的固态设备，例如CMOS、砷化镓，或者绝缘子结构上的硅。CMOS结构具有低成本的优点，而砷化镓可以用在高频应用中。固态基设备可由例如二极管组成。其它开关在本领域是已知的。

接收器16具备低噪声放大器78，其放大从有源传感器/校准元件经导轨42接收的信号。放大器78的输出经带通滤波器80被馈送。其具备以传感器元件的标称谐振频率为中心的典型为500kHz的带宽，并且具备如下功能：消除在低频率处的1/f噪声，并且消除在高于测定谐振的频率处的从变换器产生的寄生共振模信号。取决于接收器的特征，其可仅由低通滤波器取代，或者不需要。接收器元件82为混频器，其直接从DDS 18接收驱动信号，并把此与从传感器元件接收的信号混合。这一点可通过各种方法完成，或者数字地或者模拟地。在这里所示的模拟领域中，接收器产生自驱动信号的90度相移信号，并且执行两次混合操作，一次与同相驱动，一次与正交驱动信号，以产生同相和正交DC信号。这完全表征频率扫描期间传感器的复电压(V_x)响应，如下面所讨论的。

参照图5和9，四个传感器43-46置于流动池300中，同时校准元件47-49置于单独的PCB 302上。四个接受器(未示出)相应的一个固定在每一个传感器上，从而传感器对通过流动池的样品进行四种不同类型的分析。传感器43-46和元件47-49的每一个经相应的路径连到其相应开关(29-35)。所有这些路径长度相同，这就是为何一些路径(例如对元件47、48和传感器43-45)具备蛇状的部分(例如304)。流动池300包括热耦合到珀尔帖(Peltier)冷却系统(未示出)的铝基台306，其支撑石英板308，石英板下面有四个环形凹槽，例如310和312，每一个对应相应的传感器。驱动电极，例如314和316所指代的电极的任一个，对每一个传感器在相应凹槽内涂敷到板308的下侧。接地电极，例如电极318和320，在一个位置涂敷到板308的上表面，在该位置每个电极正对位于板下侧的下面驱动电极。使用中，每个传感器的两个电极之间较薄的石英区域用作传感器的谐振部分，而较厚的石英层(即板围绕凹槽的部分)用作支座，其还机械地有助于把传感器相互隔离。传感器的上电极由矩形顶板322覆盖(当从平面图观察时)，并且顶板包括限定板322和石英板308上表面之间流腔326的矩形周壁344。上板可由任何塑料材料加工或铸造，优选地选取生物相容聚合物，例如由柔顺粘接剂326连接到石英板上的聚醚醚酮(PEEK)，在其下用于板308上表面上电极的导电路径延伸使那些电极连接到地，经由把该路径连接到PCB 302接地条的导线。

电路板302固定在邻近罩的地方，可以是常规的或者陶瓷的或者集成为下罩台。

上板322具备入口328和出口330，用于使液体样品通过流腔326以被传感器检测。

在根据本发明的另一个实施例中，如图5和9所示的单个流动池装置由被依靠在板322中心的隔板隔开的两个相邻流动池替代。板322还配备有附加的入口和出口从而每一个流动池具备相应的入口和出口。

这种情形中，每个流动池包含参考传感器(如下文所述)和相应接受器固定其上的传感器。

铝台通过珀尔帖冷却系统热控制。运行的温度根据应用选择。一个或多个热电偶可方便地置于流动池附近，以使流动池的温度稳定性和流动池中变化被监控并且因此控制珀尔帖系统。池的热起伏是噪声和测量漂移的另一来源，其必须使用珀尔帖系统最小化。系统残留的与温度相关的漂移被观测为～20Hz/摄氏度。在消除石英晶体传感器的与温度相关的响应后，认为剩余的频率变化源自流体中材料(以及流体本身)和池的物理性质的温度依赖性，这些物理性质影响传感器的谐振特征。珀尔帖冷却可以实现0.01℃的温度稳定，并且认为此把这些变化限制到～0.3Hz。该装置上的变型可包括多于一个的珀尔帖元件，以当包括在仪器盒时稳定更大的阵列。温度监控由PC执行，并且可以包括在偏移过预定阈值的情况下的警报。为获得这一控制水平，有利的是，确保系统的其它组件热稳定以最小化直接环境对传感器的影响，这些组件例如为流体和电路。

意识到，该温度控制水平对本发明其它实施例可能不必要。

流动池可以是在本领域根据应用使用的任何设计。例如，WO0212873中的图1示出传感器元件设置在两个O-环之间的普通设计，而图2示出元件由柔顺的粘接剂固定在其非活性表面周边的改进设计。阵列结构可如本申请所描述的采用离散的传感器元件制造，并且可选地构造成与标准ISO孔板(例如96、384等等)紧密配合。更小规模的阵列可由单石英基底制造，这里独立的检测器元件通过把薄谐振器蚀刻到较厚的石英板中来制造，后者区域用作机械支座。这种结构和制造方法例如在J Rabe et al，IEEE Sensors J.3，361(2003)中公开。图9示出该出版物的使用蚀刻结构的2×2阵列的横截面。每个传感器支座301的化学有源接地电极利用柔顺粘接剂接地到罩，并且与驱动电极的连接经由板306底部中的绝缘通道来完成。这些被带到电路板302中，所述电路板302可以是常规的或者陶瓷的或者集成为下罩台，并包括图5所示的路径布置、校准元件、以及至驱动和测量单元的连接器。这样的装置在较大阵列中可缩放为较小传感器，这里几套校准元件可设置在传感器阵列周边，并且传感器使用图7的分级结构进行切换，如下所述。

使用中，被分析物流体进入流动池，每个传感器29-32以下述方法操作。计算机6选择相关的传感器并为解码器38发送合适信号以使该传感器的开关闭合。计算机还使合成器18产生在启动频率处的正弦信号，然后逐渐增加频率到给定的最大值。跨过的频率范围旨在包括传感器(以及任何结合固定其上的接受器的物质)的谐振频率。随着可变频率信号供给到传感器，其导纳由接收器82测量，并且作为频率的函数存储在计算机6中。导纳可用于对传感器谐振频率和/或流体介质中传感器(带有所结合物质)的Q因子进行测量。例如，导纳为最大值的频率对应传感器的谐振频率，因为传感器是在此频率下获得驱动器14驱动能量的最大量。该过程对每个传感器44、45和46重复进行，然后依次查询每个校准元件47-49。对最后校准元件的查询表示仪器操作的一个循环结束，并且该过程然后可以重复。

一个优选实施例中，至少一个传感器为参考传感器。这意味着固定在传感器元件表面上的接受器对被分析物没有亲和性并因此不结合任何分析物以及产生增加的质量，但在所有其它方面，传感器元件、池、和流体与其它传感器和流动池相同。因为石英晶体传感器元件的谐振频率和Q取决于流体特征以及附连质量，使得流体特征的影响从承载接收器并暴露在相同液体中的检测元件的响应和隔离的附连质量数量的测量中去除。

实践中，在测量位于包含流体的被分析物之下的传感器阵列的导纳特征之前，每个谐振器的正确频率扫描范围就已经确定。采用迭代(iterative)方法可实现这一点，方法如下：以假定(say)500kHz的宽频率扫描开始，其以给定传感器的标准谐振频率为中心(即当没有物质结合到接受器上并且传感器处于缓冲流体中时)，数据在多个频率下收集。这拟合熟知的方程来确定对实际谐振频率和质量因子或与传感器相关的电阻和电感的粗略估计。然后扫描范围变窄，利用该数据，并重复该过程以获得对谐振频率、Q(相当于电阻和电感负载)改进的估值。通过利用较窄频率范围进行重复，该估值接近恒定值，而且这可用于计算每个谐振器的最优扫描范围。谐振频率然后可通过使该窄范围内的数据拟合谐振的物理模型而确定。一般的，谐振器具备稍微不同的谐振和Q，并因此具备不同的扫描范围。每个谐振器的范围存储在测量阶段使用的控制软件中。在该基线测量中，校准测量也可进行。校准数据在包括阵列中谐振器的所有不同频率范围的频率范围上收集。由于谐振器扫描范围中的变化，校准扫描范围典型地比任何谐振器范围宽。借助所有扫描中网络分析仪产生的固定数目的数据点，较宽校准扫描中的数据点的频率将不与谐振器的数据点精确对准。为在单次谐振器扫描中在每个点精确校准，那么有必要对校准数据插值。因为频率点的封闭性，线性插值通常是满意的，但可采用其它算法。插值计算的校准数据然后用于如下所述在每个频率数据点处校准谐振器。

在拟合步骤，理论上，每个信道(即校准元件或传感器)上两个频率数据点的最小值可用于获取必要的拟合，但实践中更大的数字可改进准确度。

然后传感器被顺序地寻址以进行适当的测量。

尽管，在描述的实施例中，每个校准元件在每个运行周期中寻址/查询一次。但是可应用其它操作顺序，例如，可先对传感器43寻址，然后轮流对每个校准元件47-49进行寻址。当完成传感器43的真实导纳特征(即校正寄生阻抗中的偏差)时，对传感器44寻址，然后对三个校准元件的每一个进行第二次寻址/查询。重复该过程从而在仪器的每次操作循环中四次获得校准数据。用这种方法，可以实时补偿寄生损失和阻抗漂移噪声。

可替代地，某些校准元件可标识为漂移或噪声的指示器，并且这些可在每次谐振器测量之后进行测量，而且只有检测到任何明显变化时，其才触发对所有校准元件的测量。

一般地，校准读数理想地应在一个时间量程上进行，该量程远小于归因于寄生阻抗中偏差的噪声的特征量程。申请人发现这类噪声(或者阻抗漂移)的特征量程典型地在十秒左右。专用网络分析器(例如驱动器14和接收器16)能够每秒完成典型地12000个测量点。借助每个信道(即每个传感器/校准元件)典型地100点的扫描，能够获得每秒120信道的读出速度。取决于阵列中信道数量，因此可能在少于大约一秒内进行校准测量，这是一个适合于补偿寄生效应的温度引发漂移的速度。对分析器速度和每个信道上点数的考虑可能使得能够确定对于变换器的数量和环境条件合适的校准速度。可替代地，谐振器和校准元件之间的工作循环可以变化，例如在每两次或每四次谐振器读数(或者任何其它合适的间隔)后进行校准测量。

图6A-D所示的等效电路为对寄生损失进行建模并(利用以下说明)阐述当校准元件被寻址时电压信号的测量如何可以用于修正那些损失的等效电路图。那些计算中使用的符号的含义如下：

VG：等效发生器电压，即由驱动器14施加到接口4上的电压

VSC：短路测量电压(图6A)

VLC：负载回路测量电压(图6B)

VOC：开路测量电压(图6C)

VG1：在传感器/校准元件处“看到”的电压(＝V_G-V_SC)

V_G ¹＝V_OC-V_SC因为V_G＝V_OC

Y_G＝等效发生器导纳

Z_G＝等效发生器阻抗

R_L为校准负载电阻器(例如R_L＝200欧姆)

R_X/Z_X为未知的电阻器/阻抗

V_LC ¹为由恒定偏移V_SC修正的V_LC

V_LC ¹＝V_LC-V_SC

V_G ¹为由恒定偏移V_SC修正的V_G

V_G ¹＝V_OC-V_SC；V_G＝V_OC

V_X为未知的电阻器R_X的测量电压

V_X ¹：V_X ¹＝V_X-V_SC(即在传感器处看到的电压)

$Y_G=\frac{1}{Z_G}$ 的计算

当负载47被寻址时，电路(图6B)中的电流I_LC为：

$I_{\mathrm{LC}}=\frac{{V_G}^1}{Z_G+R_L}=\frac{{V_{\mathrm{LC}}}^1}{R_L}$

因此， $Z_G=R_L\left(\frac{{C_G}^1-{V_{\mathrm{LC}}}^1}{{V_{\mathrm{LC}}}^1}\right)=R_L\left(\frac{V_G-V_{\mathrm{LC}}}{V_{\mathrm{LC}}-V_{\mathrm{SC}}}\right)$

$=R_L\left(\frac{V_{\mathrm{OC}}-V_{\mathrm{LC}}}{V_{\mathrm{LC}}-V_{\mathrm{SC}}}\right),$ 因为V_G ¹＝V_OC-V_SC和V_G＝V_OC

$Y_G=\frac{1}{R_L}\left(\frac{V_{\mathrm{LC}}-V_{\mathrm{SC}}}{V_{\mathrm{OC}}-V_{\mathrm{LC}}}\right)$

关于图6D

$\frac{{V_X}^1}{R_X}=\frac{{V_{\mathrm{GS}}}^1}{Z_G+R_X}$

因此，

$Z_X=Z_G\frac{{V_X}^1}{{V_G}^1-{V_X}^1}$

因此， $Y_X=Y_G\frac{{V_G}^1-{V_X}^1}{{V_X}^1}=Y_G=\frac{V_G-V_X}{V_X-V_{\mathrm{SC}}}$

并且 $Y_X=Y_G\frac{V_{\mathrm{OC}}-V_X}{V_X-V_{\mathrm{SC}}}$

应注意到，考虑到一些阻抗的无功(reactive)组件，在复域中完成所有的计算。

因此， $Y_G=\frac{1}{R_L}\left(\frac{V_{\mathrm{LC}}-V_{\mathrm{SC}}}{V_{\mathrm{OC}}-V_{\mathrm{LC}}}\right),$ 并且未知传感器导纳的真实值由下式给出

$Y_X=Y_G\frac{V_O-V_X}{V_X-V_{\mathrm{SC}}},$ 这里V_X为在传感器上测量的电压。

图8示出实际的校准过程。该系统持续运行直到被操作人员收集合适数据时打断。校准间隔可以设定为适合于仪器和测量的时间量程。在每次校准测量中，仪器测量三个参数V_OC，V_LC和V_SC。该数据用于修正传感器电压V_x的测量值以在每次测量后使用该变换来获得传感器元件的真实导纳。仪器在任何适当的间隔后可再次校准，或者在传感器阵列的测量中，或者在一整套元件被测量之后。阻抗(＝1/导纳)的实部和虚部对应石英晶体上的电阻和电感负载，其可用于通过熟知的方式获得流体的附连质量和粘弹性质。

图7示出图2和图3的传感器、校准元件和至组件1和4的接口的替代装置。图7中，对应图2和3装置中元件的元件由图2和3中相应的参考数字提高100表示。因此传感器143、144和145连到导轨142，所述导轨142又通过与图2的组件28和78相似的阻抗匹配电路和放大器连接到驱动器和接收器。

代替图2所示的，所示出的开关系统连接到点X。

块147表示以与传感器143-145相同方式连接的附加传感器和对应校准元件47-49的三个校准元件。参考数字143、144、145和147表示的组件组成第一组传感器和校准元件，每一个可由图4所示的类型相应开关(例如开关130)连接到有源导轨141。传感器和校准元件阵列包括分别对应元件143、145和147的第二组传感器和校准元件243、245和247，其每一个可经相应开关(例如开关230)连接到第二有源导轨241。接口104还包括经分压器256连接到驱动器114输入端的组选择开关254。

使用中，开关254用于选择两组传感器/校准元件中的哪一组被寻址，然后所选组的每个组件分别以与图2和3的装置中相同的方式被寻址。使用中，当选定传感器143时，组143-147中的所有其它信道和组243-247中的所有传感器使用图4所示的开关取消选定。当这种情况发生时，所有没有选定的传感器由电阻器68连到地。开关254然后用于选定另一组，并且该过程对该另一组重复。

图2和3的传感器/校准元件的拓扑结构对有限数量的传感器有效工作，但有可能受限于相对于电子信号特征波长的开关结构中传送线路长度。随着信道(即传感器/校准元件)数量的增加，谐振器中寄生损失的偏差太大而不能由单套校准信道校准。另一方面，图7所示的装置使用级联(cascade)总线拓扑结构。该级联(cascade)总线拓扑结构使得能够采用相对大数量的传感器，因为阵列中每一组传感器使之与校准元件的相应组关联。

尽管在级联总线拓扑结构中引入附加的开关级增加寄生损失，但是其可使用附加的校准元件补偿。

可以设想基于级联结构的各种其它设置，例如，级层次结构，或者基于阵列中行或列的级联结构，或者阵列中的子阵(sub-array)。

其它种类的校准元件可同等使用。使用三个点可获得真实补偿，因为在易受到环境引发漂移的影响的系统中有三个未知量：寄生阻抗、驱动电压和驱动阻抗。采用少于三个的校准元件，尽管较不准确，适合于可由其它装置改进稳定性的系统。

采用开路电路、闭合电路和参考电阻校准元件具备设计简单、运行可靠的优点，并因此具备最宽的应用范围。然而其它校准元件也可能，例如使用无功元件，诸如参考电容器、电感器或小网络中电阻性和无功元件的组合，或者甚至参考振荡器可能更适合于一些具体应用。

本发明已经按照其对压电设备尤其是在横向剪切模式振荡中运行的石英晶体的应用进行了描述。然而，寄生损失的问题由所有利用高频(＞1MHz)电子设备和测量信号的测量方法共有。因此，本发明可用于其它类型的传感器。

例如，一些类型的传感器利用以下事实，即表面固定分子对施加电压的电响应由复介电常数表示。其实部表示材料的电导，虚部表示材料的电容。即使传感器表面不振荡，这些变量作为类似于声学效应的频率的函数表示出谐振特性，由此可能获得分子构造和结合动态特性的信息。用于测量这些效应的系统在USP5846708中有描述。

如图10所示的根据本发明的分析仪器的实施例具备若干与图2中所示仪器的组成部件相同的元件，因此由图2中所用相应参考数字提高200表示。因此，驱动器214包括对数字合成器218施加时钟信号的晶体振荡器220。合成器218产生变化频率的正弦输出频率，并且其经接口204供给传感器和校准元件201的阵列，所述接口204包括阻抗匹配电路、低噪声放大器和可控开关装置，这些开关用于依次把合成器218连接到每一个传感器/校准元件并用于把由传感器/校准元件获得的信号经接口电路204转送到倍增器283。

该仪器包括同步连接到第一数字合成器218的第二数字合成器284。因此，合成器284的输出为正弦波形，其频率与合成器218产生的频率相差恒定的偏移量。因此两个合成器218和284进行同时、同步的频率扫描，其中合成器284输出的频率与合成器218产生的输出的频率相差偏移频率。

合成器284的输出还供给倍增器283，在这里该信号与由传感器/校准元件201接收的信号混合以产生中间频率信号(在等于偏移大小的频率上)，其携带从传感器/校准元件201接收的RF信号的相位和振幅信息。任何在高于测定的谐振频率的频率下从变换器产生的寄生共振模信号借助低通滤波器284从中间频率信号中去除，在被供给到ADC 285并因此输向数据处理器286用于分析之前。数据处理器286还可操作地控制接口204中开关的操作和合成器218和284的操作，并对应图2的DSP 11。

使用中，驱动信号以一组覆盖谐振频率的频率f_i被施加，并且在f_i处测定的信号与在f_i-Δf处的同相信号相混合，这里Δf为偏移频率。这使测定的信号降频到偏移或中间频率Δf，在其中包括测定的RF信号的相位和振幅信息。该方法与常规外差法不同，因为驱动信号和参考信号在频率扫描期间都必须维持精确的间隔(Δf)。由于中间信号不是DC，由于参考信号的振幅偏差产生的噪声可去除，并且如果检测信号和参考信号处于精确的相位关系，相位抖动可消除。优选地，相差为零。因为检测信号现在在频率Δf处解码，(1/f)噪声也被消除。

为维持驱动和检测频率之间的精确连接，采用两个直接信号合成器。然而，除非它们同步地连接在一起，外差法的完全噪声降低优势不能实现。DDs’s在本领域是周知的。该方法中，两个DDS’s被安排同时启动频率扫描并且同步地通过频率范围，从而两者都同时从f切换到f。这一点可通过下面方法实现，即提供带有信号时钟频率的两个DDS’s，并利用具备同步化输入和输出的设备以使得能够同时切换频率。如Analog Devices AD9954的样机具备这些能力并理想地适合于该应用。

图10的实施例还适合于扫描阵列中的多个谐振频率范围。除了改变基谐模的谐振频率，附加到变换器的质量还造成每一个谐波(第三、第五、第七谐波等等；偶次谐波没有任何物理现实)中的频率漂移。

该仪器可用于确定每个传感器中的所有谐波谐振频率漂移，其方式是以第一频率扫描阵列的每一个元件、进行校准循环、然后切换到需要的谐波频率、以及重复该循环。系统的进一步校准在采用的每一个谐波频率下执行，这与基波频率下的不同。该过程可对根据需要的多谐波频率重复。

已经发现，图2的回路可在没有带通滤波器80的情况下满意地运行，这种情况下，该回路还可用于测量传感器谐振频率的谐波频率。

图11到13所示的盒是用于代替图5和9所示的流动池300。该盒限定两个流动池，其每一个具备各自的相关传感器。该传感器在使用中借助尾针(coda pins)(如下所述)连接到开关(并因此连接到驱动器和接收器)。

石英晶体板492形成图中所示盒的部分。如此将金涂覆到该板的一个表面上，使得限定一对驱动电极496和498，每一个电极又与两个隔开流动池中相应的一个对准(in registry with)。板的下侧也涂敷金以形成公共接地电极。导电路径(未示出)从板边沿周围的该电极到板的顶面以提供接触，所述接触用于使得能够结合板顶面的尾针连到接地电极。

变换器492粘附到粘性膜500上，膜下侧粘附到板502上，板的上表面组成变换器492的支撑表面。

膜500为总厚度为85微米的三层结构，并且包括12微米厚的夹在两个粘性层中间的聚酯薄膜载层(carrier layer)，每一个粘性层厚度大约36.5微米。粘性层硬化时可能收缩。一个用于该膜的合适材料的示例为以商标FASTOUCH销售的双面粘性带。该膜500具备两个通常为菱形的开口504和506。

每一个开口504和506与相应的电极498和496对准，并因此与石英晶体的活性区域对准。膜500把变换器492与板502的上表面隔开，从而在石英晶体的两个所述活性表面的每一个与板502的上表面之间有小间隙，每个间隙以两个开口504和506中相应一个的边沿为界。每个间隙组成与板502中的入口/出口通道509-512的相应对连通的流动池。每个通道通往内孔连接器中，例如通常为柱形并具备锥形端部的连接器514和516，每一个连接器设置为接收流体供给/去除系统的相应箍。

从图11可以看出，每个流动池的入口和出口位于流动池的相对端部区域。因此，引入流动池入口的样品沿流动池长度流到出口，其间样品与晶体的活性表面接触并且测量相互作用的影响。

从图11可以看出，流动池朝向板502一个端部，板502的另一端有一个与膜500材料相同的贴片(patch)518。该贴片是为了促进把顶板520粘附到底板502上。顶板520包括凹槽522，其在装配好的盒中容纳传感器使得后者与板520不接触。然而膜500确实伸出凹槽522的边界以把两个板502和520在其前端粘附到一起。

除了把变换器492固定到其位置和限定每个流动池外，膜500依靠粘性层提供适当的密封，用于防止流体从流动池中逸出。

上板520包括通孔524、525和526，通过这些孔，使用中，对接机构的对应尾针伸过以形成与电极96和98相应的接触以及变换器92的接地。

两个板502和520还包括大直径通孔527-530，板520中的孔527与板502中的孔530成一直线，并且孔528与孔529成一直线从而在盒罩(由板502和520确定)中有两个大的孔通通道。这些通道，使用中，接收横向的定位销(未示出)用于辅助盒的正确定位。这些销也形成围绕变换器和连接尾针的法拉第筒。

在将对接机构插入盒后，流体管上的箍以足够的力压进盒底板中的内孔流体连接器514、516中，以使箍变形并因此产生液封。

然后每个尾针伸进盒上板520的相应开口524、525和526中，以与驱动电极接合，或者视情况可以是变换器上的接地。

板502和520具备与生物材料不起反应的工程塑料材料的性质。本领域中已知的许多材料中诸如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)等丙烯酸聚合物是合适的。

可选地，聚合物可涂敷阻止生物材料结垢的材料。

Claims (36)

1.用于分析至少一种物质的分析仪器，该仪器包括：

传感器阵列、用于操作每个传感器的电子驱动装置，和用于接收并处理传感器信号的接收器，其中该仪器包括一个或多个校准元件，所述校准元件也连接到驱动装置和接收器，所述校正元件用于使得能够确定仪器中寄生损失的变化。

2.如权利要求1所述的仪器，其中校准元件例如可以使得能够确定寄生损失，并且因此能够确定寄生损失中的任何变化。

3.如权利要求1或2所述的仪器，其中每个传感器包括各自的具备活性表面的机电变换器，所述表面由来自驱动装置的信号振荡。

4.如权利要求3所述的仪器，其中每个活性表面承载一种或多种物质可以结合到其上的涂层。

5.如权利要求4所述的仪器，其中每一涂层包括对所述一种或多种物质特定的接受器。

6.如权利要求3至5所述的仪器，其中变换器包括压电变换器、压磁变换器或声学变换器。

7.如权利要求3至5所述的仪器，其中，传感器包括微-机电设备，诸如膜、悬臂、音叉，或者其它振动结构。

8.如权利要求3至6所述的仪器，其中每个变换器包括石英晶体谐振器。

9.如权利要求3至8所述的仪器，其中所述传感器具有两个电极，其中一个电极形成活性表面并接地。

10.如前述任一权利要求所述的仪器，其中所述驱动装置包括公用驱动器，所述公用驱动器可操作地为传感器和校准元件供电。

11.如权利要求10所述的仪器，其中该仪器还包括多个开关，用于使每个传感器和每个校准元件能够独立地被驱动器和接收器寻址。

12.如权利要求11所述的仪器，其中所述驱动器和接收器经公用接口连接到所述传感器和校准元件。

13.如权利要求11或12所述的仪器，其中每个元件和每个传感器由驱动器通过相应的开关连接。

14.如前述任一权利要求所述的仪器，其中该仪器包括至少三个校准元件。

15.如权利要求14所述的仪器，其中所有校准元件为无源电路元件。

16.如权利要求15所述的仪器，其中第一校准元件包括提供从开关到地的短路的导电路径，第二校准元件包括断路，并且第三校准元件包括具有已知有限电阻的电阻性负载。

17.如权利要求16所述的仪器，其中第二校准元件包括从各自开关到地的导电路径中的间隙，该路径对应连接传感器和处于开关与地之间的其他校准元件的导电路径，并因此产生与其他校准元件和传感器的接口相关联的那些寄生损失对应的寄生损失。

18.如前述任一权利要求所述的仪器，其中校准元件位于电气上与传感器类似的位置。

19.如权利要求18所述的仪器，其中从驱动器到校准元件和传感器的导电路径优选具备基本上相互相同的长度。

20.如权利要求19所述的仪器，其中从每一个校准元件和每一个传感器到地的导电路径长度也优选相互基本上相同。

21.如前述任一权利要求所述的仪器，其中所述驱动装置可操作地以分布在可能频率范围上的频率驱动每个传感器，所述接收器可操作地在所述范围上监控传感器特性。

22.如权利要求21所述的仪器，其中所述驱动装置在使用中逐渐改变所述范围内的所述频率。

23.如权利要求20或21所述的仪器，其中所述驱动装置可操作地使每个传感器的振荡频率扫描过传感器的谐振频率，所述接收器可操作地在所述范围内监控传感器的导纳。

24.如权利要求21或22所述的仪器，其中所述传感器具备关联的不同频率范围，该频率范围包括谐振频率、或者谐振频率的给定的谐波，对于当不分析所述物质时的传感器，该仪器如此进行设置，使得在校准期间仪器以在校准范围上分布的频率测量校准元件的阻抗，所述校准范围从与传感器谐波频率的谐振频率相关的范围的共同最小值到其共同最大值。

25.如权利要求24所述的仪器，其中，如果在要驱动传感器的频率下校准元件没有阻抗读数，那么所述仪器可操作地对校准元件的阻抗读数进行插值以获得该频率下的校准数据。

26.如权利要求25所述的仪器，其中所述仪器可操作地在所述校准范围上从每个校准元件获得数量与该传感器相应范围上每个传感器的阻抗数据点相同的校准数据点。

27.如权利要求21至26所述的仪器，其中该仪器包括信号处理器，其中该信号处理器被如此设置，使得在由传感器对要分析的物质进行分析之前，该信号处理器促使驱动装置和接收器为每个传感器确定包括谐振频率的相应频率范围，或者确定包括该传感器谐振频率谐波的范围，该信号处理器其后还被设置为促使每个传感器在所述分析过程中以分布于该范围的频率被驱动。

28.如权利要求11至13所述的仪器，其中所述开关形成为与所述阵列物理接触或者被集成到所述阵列中的开关回路。

29.如权利要求11、12、13或28所述的仪器，其中所述传感器阵列由多组传感器组成，每组处在阵列的相应区域中并具备相应的一个或多个校准元件，其中所述开关包括一个或多个用于选择一组的初级开关、和多个用于从所选组中选择传感器或校准元件的次级开关。

30.如权利要求29所述的仪器，其中每个校准元件处于和与其关联的传感器组相同的区域中。

31.如前述任一个权利要求所述的仪器，其中所述驱动装置和接收器为所述仪器的独立组件。

32.分析一种或多种物质的方法，该方法包括以下步骤：使所述物质或者每种物质与传感器阵列中的一个或多个传感器接触，对传感器供电，以及接收和分析从传感器收到的信号，其中该方法还包括如下步骤：周期性地查询一个或多个校准元件，并分析从所述一个或多个校准元件收到的信号以提供至少关于连接到传感器的回路中寄生损失变化的数据，以及利用所述数据补偿所述变化对所接收的来自传感器的输出的影响。

33.如权利要求32所述的方法，其中在一个操作循环中轮流对每个传感器供电，并且每次循环中至少一个校准元件被查询一次。

34.如权利要求33所述的方法，其中如果对所述校准元件的查询指示寄生损失中的显著变化，那么查询一个和多个更多不同的校准元件。

35.如权利要求34所述的方法，其中更多的校准元件在与所述第一校准元件相同的循环中被查询。

36.如权利要求3至31中任何一个所述的装置，其中该仪器可操作地测量传感器的谐波频率。

Images