CN1966505A - 咪唑并[1,2－а]嘌呤衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

咪唑并[1,2－а]嘌呤衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN1966505A CN 200510110537 CN200510110537A CN1966505A CN 1966505 A CN1966505 A CN 1966505A CN 200510110537 CN200510110537 CN 200510110537 CN 200510110537 A CN200510110537 A CN 200510110537A CN 1966505 A CN1966505 A CN 1966505A
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Abstract

本发明公开了一种咪唑并[1，2－a]嘌呤衍生物或其药学上可接受的盐，本发明的咪唑并[1，2－a]嘌呤衍生物的结构如式I所示，式I其中，R1为氢、取代或未取代C1～8烷基、取代或未取代C2～8烯基、取代或未取代C2～8炔基、取代或未取代C3～6环烷基、取代或未取代3～6元杂环基、取代或未取代芳基、或取代或未取代杂环芳基；R2为取代或未取代C1～8烷基、取代或未取代C2～8烯基、取代或未取代芳基、或取代或未取代杂环芳基。本发明还公开了本发明的咪唑并[1，2－a]嘌呤衍生物的制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的应用。

Description

咪唑并[1，2-a]嘌呤衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种阻断DNA合成的化合物，尤其涉及一种咪唑并[1，2-a]嘌呤衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
参与DNA合成过程的许多酶都可能作为抗肿瘤药物的作用靶点，抗代谢药物实际上就是这些酶的抑制剂，在一定程度上可以阻断DNA的合成。嘌呤拮抗剂是一类抗肿瘤药物，其可以阻断DNA的合成。其结构中碱基部分为嘌呤或嘌呤类似物；其糖基部分有别于核糖，是经修饰的核糖类似物。嘌呤拮抗剂以伪结构掺入DNA链的合成中，导致肿瘤细胞DNA合成链终止而起到抗肿瘤的作用。目前上市的药物有6-巯嘌呤(6-MP)、溶癌呤(AT-1438)、6-硫鸟嘌呤(6-TG)、8-氮杂鸟嘌呤(AZG)、氟达拉滨(fludarabine)、喷司他丁(DCF，pentostatin)、克拉屈滨(cladribine)等。此外，clofarabine在登记中，Nelarabine处于III期临床，BCX-1777处于II期临床。
近十几年来的研究发现含N-9苄基(或甲基芳香杂环)取代的鸟嘌呤衍生物(I类)以及鸟嘌呤9-去氮-9-苄基(或甲基芳香杂环)取代的化合物(II类)，对嘌呤核苷磷酸化酶(purine nucleoside phosphorylase，PNP)有较好的抑制活性，从而使这些化合物具有抗肿瘤活性。
Poluektova研究发现(Int J Immunopharmacol，Vol 21(11)，1999，p777-92)，不仅9-苄基鸟嘌呤有PNP抑制活性，7-苄基-8-溴鸟嘌呤同样对T-白血病细胞和T-淋巴细胞有抑制其增殖的作用，不影响B-细胞的作用，而且抑制作用更强。
Figure A20051011053700071
R’1＝H，NH2；R’2＝ArR”1＝H，NH2；R”2＝Ar
    I类                                                                                                                               II类
7-苄基-8-溴鸟嘌呤。
发明内容
本发明目的是为了提供一种新的抗肿瘤的咪唑并[1，2-a]嘌呤衍生物，或其药学上可接受的盐。本发明的咪唑并[1，2-a]嘌呤衍生物含N-1取代的甲基芳香三环化合物，这种三环结构的化合物在体外筛选中表现出对鼠L1210白血病细胞和人淋巴肿瘤细胞Hut78有一定的抗肿瘤活性。
本发明的咪唑并[1，2-a]嘌呤衍生物的结构如式I所示：
                          式I
其中，R1为氢、取代或未取代C1～8烷基、取代或未取代C2～8烯基、取代或未取代C2～8炔基、取代或未取代C3～6环烷基、取代或未取代3～6元杂环基、取代或未取代芳基、或者取代或未取代杂环芳基；
R2为取代或未取代C1～8烷基、取代或未取代C2～8烯基、取代或未取代芳基、或者取代或未取代杂环芳基。
本发明所述的芳基是芳香烃分子中去掉一个H原子后所剩下的原子团称为芳基。芳香烃是一类具有芳香性的化合物，其化学性质稳定，不易加成，不易氧化，容易取代和碳环异常稳定的特性，不同于一般的饱和化合物的性质，包括：1)单环芳烃，分子中只含有一个苯环，如苯、甲苯、乙苯、苯乙烯等等；2)多环芳烃，分子中有2个或2个以上的苯环，如联苯、萘、蒽、菲等；3)非苯芳烃，分子中不含苯环，但含有结构及性质与苯环相似的芳烃，并具有芳香族化合物的特性，如环戊二烯负离子等。
所述的取代芳基是指芳基上的氢原子被其它取代基所取代得到的基团。
杂环基代表稳定的3至8元单环饱和环体系，它们由碳原子以及从N，O，S中选的1至3个杂原子组成，其中N，S杂原子可以被随意氧化，N杂原子还可以被随意季铵化。
在本发明中，所述的杂环芳基除非有特别说明，代表稳定的5或6元单环芳香环体系，也可以代表9或10元苯稠杂芳环体系或二环稠杂芳环体系，它们由碳原子和由1至4个从N，O，S中选择的杂原子组成，其中N，S杂原子可以被随意氧化，N杂原子还可以被随意季铵化。
在本发明中，所述的取代是指被下列一个或多个取代基所取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、硝基、芳基、杂环芳基、杂环基、腈基、异腈基、羟基、氨基、羧基、氧代、烷酰基、烷氧碳酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳磺酰基、砜基、氰基、氨甲酰基、烯氧基、炔氧基、烷硫基、N-(烷基)氨甲酰基、N，N-二-(烷基)氨甲酰基、烷酰氧基、烷酰胺基、炔酰胺基、N-(烷基)氨磺酰基、N，N-二-(C1-8烷基)氨磺酰基。其中，本发明的芳基或杂环芳基可被上述任何吸电子、推电子基团所取代。
在本发明的进一步较佳实施例中，R1为取代或未取代C1～5烷基，取代或未取代C2～5烯基，取代或未取代C2～5炔基，取代或未取代C5～6环烷基，取代或未取代5～6元杂环基，取代或未取代苯基、联苯基、萘基、蒽基或菲基，或者，取代或未取代的5～6元杂环芳基；R2为取代或未取代C1～5烷基，取代或未取代C2～5烯基，取代或未取代苯基、联苯基、萘基、蒽基或菲基，或者，取代或未取代的5～6元杂环芳基。
在本发明的一较佳实施例中，所述的取代是指被下列一个或多个取代基所取代：C1～5烷基、C2～5烯基、C2～5炔基、C1～5烷氧基、卤素、硝基、芳基、杂环芳基、杂环基、腈基、羟基、氨基、羧基和氧代，较佳地是C1～5烷基、C2～5烯基、C1～5烷氧基、卤素、硝基；尤其是，本发明所述的芳基或杂环芳基被上述取代基所取代。所述的卤素为氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴。
更佳地，本发明所述的杂环芳基为含有1～2个选自N、O和S杂原子的杂环芳基，如吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、γ-吡喃基、嘧啶基、吲哚基或喹啉基等。
在本发明的更进一步较佳实施例中，R1为甲基、苯基、甲苯基、二甲苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、硝基苯基、甲氧基苯基或萘基；R2为苯基、氯苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基。
在本发明的最佳实施例中，所述的咪唑并[1，2-a]嘌呤衍生物为：
6-对氯苯基-1-[亚甲基-(3’-吡啶基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤(I-1)、
6-对甲氧基苯基-1-[亚甲基-(3’-吡啶基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤(I-2)  、
6-对甲苯基-1-[亚甲基-(3’-吡啶基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤(I-3)、
6-(2’，4’二甲基苯基)-1-[亚甲基-(3’-吡啶基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤(I-4)、
6-甲基-1-[亚甲基-(3’-吡啶基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤(I-5)、
6-苯基-1-[亚甲基-(3’-吡啶基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤(I-6)、
6-邻氯苯基-1-苯甲基-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤(I-7)、
6-邻氯苯基-1-[亚甲基-(3’-吡啶基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤(I-8)、
6-(β’-萘基)-1-[亚甲基-(3’-吡啶基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤(I-9)、
6-(2’，4’二甲基苯基)-1-苯甲基-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤(I-10)、
6-间硝基苯基-1-[亚甲基-(3’-吡啶基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤(I-11)、
6-苯基-1-苯甲基-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤(I-12)、
6-对溴苯基-1-苯甲基-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤(I-13)、
6-对溴苯基-1-[亚甲基-(3’-吡啶基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤(I-14)、
6-对甲氧基苯基-1-间氯苯甲基-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤(I-15)、
6-对溴苯基-1-[亚甲基-(2’-噻吩基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤(I-16)、
6-(2’，4’二甲基苯基)-1-间氯苯基甲基-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤(I-17)  、
6-对氯苯基-1-苯甲基-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤(I-18)、
6-对甲氧基苯基-1-[亚甲基-(2’-噻吩基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤(I-19)、
6-对甲苯基-1-间氯苯基甲基-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤(I-20)、
6-对甲苯基-1-苯甲基-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤(I-21)、
6-苯基-1-[亚甲基-(2’-呋喃基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤(I-22)、
6-邻氯苯基-1-间氯苯基甲基-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤(I-23)、
6-对氯苯基-1-[亚甲基-(2’-呋喃基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤(I-24)、
6-对氟苯基-1-间氯苯基甲基-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤(I-25)、
6-对甲氧基苯基-1-苯甲基-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤(I-26)、
6-对溴苯基-1-[亚甲基-(2’-呋喃基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤(I-27)、
6-对甲氧基苯基-1-[亚甲基-(2’-呋喃基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤(I-28)、
6-对氟苯基-1-[亚甲基-(2’-呋喃基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤(I-29)、
6-(2’，4’-二甲基苯基)-1-[亚甲基-(2’-呋喃基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤(I-30)、
6-对溴苯基-1-间氯苯基甲基-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤(I-31)、
6-对甲苯基-1-[亚甲基-(2’-呋喃基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤(I-32)、
6-苯基-1-间氯苯甲基-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤(I-33)、
6-对氯苯基-1-间氯苯甲基-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤(I-34)、
6-对氟苯基-1-苯甲基-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤(I-35)、
6-(β’-萘基)-1-苯甲基-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤(I-36)、
6-邻氯苯基-1-[亚甲基-(2’-呋喃基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤(I-37)、
6-对氯苯基-1-[亚甲基-(2’-噻吩基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤(I-38)、
6-对氟苯基-1-[亚甲基-(2’-噻吩基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤(I-39)、
6-乙烯基-1-[亚甲基-(3’-吡啶基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤(I-40)、
6-对氟苯基-1-[亚甲基-(1’-乙烯基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤或(I-41)或
6-对溴苯基-1-丁基-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤(I-42)。
本发明的另一目的是提供一种制备本发明的咪唑并[1，2-a]嘌呤衍生物的方法，该方法包括如下步骤：
1)在碱性条件下，将含有双乙酰鸟嘌呤(式2化合物)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲醚(DME)和/或二甲亚砜(DMSO)溶剂，室温搅拌后升温至40～150℃，滴加入R2CH2X；TLC跟踪反应，反应完毕，减压蒸干溶剂，进行加压柱层析，洗脱剂为氯仿∶甲醇＝100～5∶1，得式3化合物；所述的碱性条件优选氢化钠和/或碳酸钾；X为卤素，优选氯或溴；较佳地是双乙酰鸟嘌呤与R2CH2X的摩尔比为1∶1～1∶2.5，每克双乙酰鸟嘌呤所用的溶剂为5～100mL；反应时间较佳地为2～24小时。
Figure A20051011053700121
2)搅拌含有式3化合物和甲胺水溶液的混合液，回流1～10小时；水解完全后，冷却，减压蒸干溶剂，加入氯仿或乙酸乙酯洗涤，抽滤，得式4化合物；
3)在氮气保护下，将含有式4化合物，叔丁醇钾和/或NaH，溶剂DMF、DME和/或DMSO的混合液进行搅拌，较佳地搅拌5分钟以上，更佳地为5～120分钟，更佳地60分钟，加入R1COCH2Br，在30～120℃反应3～30小时；反应液倒入水中，乙酸乙酯抽提两次，合并有机层，减压蒸干溶剂，进行加压柱层析，洗脱剂为氯仿∶甲醇＝50～1∶1，得本发明所述的咪唑并[1，2-a]嘌呤衍生物(式I化合物)；其中R1、R2的定义如上。
本发明的咪唑并[1，2-a]嘌呤衍生物的合成路线如下所示：
Figure A20051011053700122
其中，步骤1)的双乙酰鸟嘌呤可以是市售的双乙酰鸟嘌呤，也可以自己合成：将鸟嘌呤(式1化合物)在催化剂[如磷酸和4-二甲氨基吡啶(DMAP)]存在下与醋酸酐反应得到的双乙酰鸟嘌呤。
上述路线中，“Ac2O”是指醋酸酐，“Cat”是指催化剂，“Ac”是指乙酰基，“t-BuOK”是指叔丁醇钾，R1是指R1，R2是指R2。
本发明的再一目的是提供本发明的鸟嘌呤衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明的鸟嘌呤衍生物表现出对鼠L1210白血病细胞和人淋巴肿瘤细胞Hut78有一定的抗肿瘤活性。
其中，化合物I-4，I-10，I-15～I-18，I-20，I-22～I-25，I-27～I-36，I-38，I-39活性较佳；化合物I-10、I-17、I-20、I-24、I-25、I-31、I-34、I-39活性更佳。
具体实施方式
实施例1～40式I化合物合成
其中R1，R2基团及相应的化合物的编号、以及分子式、质谱、熔点等理化数据见表1所示。
                             式I
表1
Figure A20051011053700132
以制备实施例1的化合物为例：
①二乙酰鸟嘌呤的制备
500mL蛋形烧瓶中加入鸟嘌呤20.0g(0.133mol)，醋酐400mL(4.23mol)，85％磷酸2.0g(0.174mol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)2.0g(0.164mol)；磁力搅拌，加热至160℃，回流5小时；反应完毕后，冷却，抽滤，固体用无水乙醇20ml洗涤两次，干燥后得浅褐色固体即二乙酰鸟嘌呤，产量18.5g，收率：59.3％。mp：285℃(与文献一致)。
EA：C9H9N5O3，Calcd.C-45.96 H-3.86 N-29.78；Found C-45.69 H-3.80N-29.39。MS(EI)m/e：[M]+235。1HNMR(DMSO)：12.21(s，1H，1-NH)，11.71(s，1H，NHCO-)，8.44(s，1H，8-H)，2.82(s，3H，CH3CO)，2.21(s，3H，CH3CO)。
②7-[亚甲基-(3’-吡啶基)]-2-乙酰-鸟嘌呤的制备
250mL蛋形瓶中加入双乙酰鸟嘌呤9.65g(50.0mmol)，经钙氢干燥过的无水DMF(N，N-二甲基甲酰胺)50mL；磁力搅拌，加入钠氢(60％)2.60g(65.0mmol)，室温搅拌15分钟后，升温至85℃；滴加入3-吡啶基溴甲烷10.26克(60.0mmol)溶于50mL DMF的溶液，TLC跟踪反应，20小时反应完毕；减压蒸干溶剂，进行加压柱层析，洗脱剂为氯仿∶甲醇＝100∶1～5∶1，梯度洗脱，得化合物7-[亚甲基-(3’-吡啶基)]-2-乙酰-鸟嘌呤，经少量乙酸乙酯洗涤，产量为3.80g，收率：27％。
MS(EI)m/e：[M]+284，[M-COCH3]+242。1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：11.5-12.2(br，2H，CONH，NHAc)，8.62(d，1H，吡啶环)，8.50(d，IH，吡啶环)，8.38(s，1H，8-H)，7.74(m，1H，吡啶环)，7.36(m，1H，吡啶环)，5.55(s，2H，-NCH2Ph)，2.1 5(s，3H，-COCH3)。
③7-[亚甲基-(3’-吡啶基)]鸟嘌呤的制备
500mL蛋形瓶中加入7-[亚甲基-(3’-吡啶基)]-2-乙酰-鸟嘌呤2.84g(10.0mmol)，40％甲胺水溶液200mL；磁力搅拌，回流3小时；反应完全后，冷却，减压蒸干溶剂，加入氯仿150mL，搅拌30分钟，抽滤；固体再用乙酸乙酯200mL洗涤30分钟，抽滤，经红外灯干燥后得白色固体即7-[亚甲基-(3’-吡啶基)]鸟嘌呤，产量1.62g，收率：67％。mp：＞280℃；MS(EI)m/e：[M]+242。
④6-对氯苯基-1-[亚甲基-(3’-吡啶基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤的制备
在100mL蛋形瓶中加入7-[亚甲基-(3’-吡啶基)]-鸟嘌呤160mg(0.66mmol)，经干燥处理的二甲亚砜(DMSO)7mL，加入新鲜制备的叔丁醇钾224mg(2.0mmol)；氮气保护下，室温下搅拌1小时；之后，加入ω-溴代对氯苯乙酮186mg(0.79mmol)，于室温N2下反应7小时，原料点消失；把反应液倒入100mL水中，乙酸乙酯100mL抽提两次，氯仿100mL再抽提两次，合并有机层，减压蒸干溶剂；进行加压柱层析，梯度洗脱，洗脱剂为氯仿∶甲醇(体积比)＝50∶1(150mL)→40∶1(150mL)→30∶1(150mL)→20∶1(150mL)→15∶1(150mL)→10∶1(200mL)，分得粗品经乙酸乙酯洗涤，红外灯干燥后，得白色固体即I-1化合物，产量92mg，收率：37.0％。mp：＞270℃。MS(EI)m/e：[M]+376，同位素峰378(3∶1)(基峰)。
以实施例29的化合物的制备为例：
①二乙酰鸟嘌呤的制备如实施例1。
②7-[亚甲基-(2’-呋喃基)]-2-乙酰-鸟嘌呤的制备
100mL蛋形瓶中加入双乙酰鸟嘌呤9.65g(50.0mmol)，经钙氢干燥过的无水DMF2500mL；磁力搅拌，加入60％氢化钠(NaH)2.60g(65.0mmol)，室温搅拌；15分钟后升温至85℃，滴加入2-呋喃基溴甲烷 7.1mL(60.0mmol)溶于50mL DMF的溶液，TLC跟踪反应，20小时反应完毕；减压蒸干溶剂，进行加压柱层析，洗脱剂为氯仿∶甲醇＝100∶1～5∶1，梯度洗脱，得化合物7-[亚甲基-(2’-呋喃基)]-2-乙酰-鸟嘌呤，经少量乙酸乙酯洗涤，产量为3.80g，收率：26.9％。
③7-[亚甲基-(2’-呋喃基)]鸟嘌呤的制备
500mL蛋形瓶中加入7-[亚甲基-(2’-呋喃基)]-2-乙酰-鸟嘌呤2.87g(10.0mmol)，40％甲胺水溶液200mL，磁力搅拌，回流3小时；反应完全后，冷却，减压蒸干溶剂，加入氯仿150mL，搅拌30分钟，抽滤；固体再用乙酸乙酯200mL洗涤30分钟，抽滤，经红外灯干燥后得白色固体即7-[亚甲基-(2’-呋喃基)]鸟嘌呤1.62g，收率：67.2％。mp：＞280℃。
④6-对氟苯基-1-[亚甲基-(2’-呋喃基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤的制备
100mL蛋形瓶中加入7-[亚甲基-(2’-呋喃基)]-鸟嘌呤300mg(1.3mmol)，经干燥处理的DMSO10mL，加入新鲜制备的叔丁醇钾583mg(5.2mmol)，氮气保护，室温下搅拌1小时；之后，加入ω-溴代对氟苯乙酮410mg(1.9mmol)，于室温N2下反应7小时，原料点消失；把反应液倒入150mL水中，乙酸乙酯150mL抽提两次，氯仿150mL再抽提两次，合并有机层，减压蒸干溶剂；拌入6g100-200目硅胶，烘干后进行加压柱层析，梯度洗脱，洗脱剂：氯仿∶甲醇＝50∶1(200mL)→40∶1(200mL)→30∶1(200mL)→20∶1(200mL)→15∶1(200mL)→10∶1(400mL)；分得粗品经乙酸乙酯洗涤，红外灯干燥后，得白色固体即I-1化合物，产量143mg，收率：31.5％，mp：250℃，MS(EI)m/e：[M]+349。
以实施例35的化合物的制备为例：
①二乙酰鸟嘌呤的制备如实施例1。
②7-苄基-2-乙酰-鸟嘌呤的制备
100ml蛋形瓶中加入双乙酰鸟嘌呤9.65g(50.0mmol)，经钙氢干燥过的无水DMF2500ml，磁力搅拌，加入钠氢(60％)2.60g(65.0mmol)，室温搅拌15分钟后，升温至80-90℃，滴加入溴苄7.1ml(60.0mmol)溶于50mlDMF的溶液，TLC跟踪反应，20小时反应完全。减压蒸干溶剂，进行加压柱层析。洗脱剂：氯仿∶甲醇＝100∶1～5∶1。得化合物7-苄基-2-乙酰-鸟嘌呤，经少量乙酸乙酯洗涤，得3.80g。收率：26.9％。
MS(EI)m/e：[M]+283，[M-COCH3]+241；
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：11.1-12.1(br，2H，CONH，NHAc)，8.31(s，1H，8-H)，7.35(m，5H，苯环)，5.51(s，2H，-NCH2Ph)，2.15(s，3H，-COCH3)。
③7-苄基鸟嘌呤
500ml蛋形瓶中加入7-苄基-2-乙酰-鸟嘌呤2.87g(10.0mmol)，甲胺水溶液200ml，磁力搅拌，回流3小时，反应完全。冷却，减压蒸干溶剂，加入氯仿150ml，搅拌30分钟，抽滤，固体再用乙酸乙酯200ml洗涤30分钟，抽滤，经红外灯干燥后，得白色固体1.62g。收率：67.2％，mp：＞280℃。
MS(EI)m/e：[M]+241；
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：10.65(s，1H，CONH)，8.03(s，1H，8-H)，7.29(m，5H，苯环)，6.05(s，2H，NH2)，5.42(s，2H，-NCH2Ph)。
④6-对氟苯基-1-苯甲基-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤的制备
将实施例29中的7-[亚甲基-(2’-呋喃基)]-鸟嘌呤换为7-苄基鸟嘌呤，同法与ω-溴代对氟苯乙酮反应制得6-对氟苯基-1-苯甲基-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤。
根据上述实施例1、29、35的化合物的制备过程，同理制备实施例2～28、30～34、36～42的化合物。这些实施例中所用到的原料R1COCH2Br和R2CH2X中的R1和R2如表1中所示的R1和R2，其它原料同实施例1。所涉及到的原料在市场上均有销售。实施例1～42制得的化合物I-1～I 42的核磁共振谱数据如表2所示。
表2
化合物 核磁共振谱数据和/或质谱数据
实施例1 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：12.81(s，1H，5-NH)，8.67(d，1H，吡啶环，J＝1.6Hz)，8.50(dd，1H，吡啶环 J1＝1.6Hz，J2＝4.8Hz)，8.39(s，1H，2-H)，8.17(s，1H，7-H)，7.91(m，2H，苯环)，7.77(m，1H，吡啶环)，7.54(d，2H，苯环，J＝8.4Hz)，7.36(m，1H，吡啶环)，5.63(s，2H，-NCH2Ar)。MS(EI)m/e：[M]+376，同位素峰378(3∶1)(基峰)
实施例2 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：12.68(s，1H，5-NH)，8.66(d，1H，吡啶环，J＝2.0Hz)，8.49(dd，1H，吡啶环 J1＝2.0Hz，J2＝4.8Hz)，8.37(s，1H，2-H)，7.97(s，1H，7-H)，7.82(d，2H，对甲氧基苯环，J＝8.8Hz)，7.77(m，1H，吡啶环)，7.36(m，1H，吡啶环)，7.04(d，2H，对甲氧基苯环，J＝8.8Hz)，5.63(s，2H，-NCH2Ar)，3.81(s，3H，-OCH3)
实施例3 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：12.68(br，1H，5-NH)，8.66(d，1H，吡啶环，J＝2.0Hz)，8.49(dd，1H，吡啶环，J1＝2.0Hz，J2＝4.8Hz)，8.38(s，1H，2-H)，8.03(s，1H，7-H)，7.77(d，2H，对甲基苯环，J＝7.6Hz)，7.77(m，1H，吡啶环)，7.36(m，1H，吡啶环)，7.27(d，2H，对甲基苯环，J＝7.6Hz)，5.63(s，2H，-NCH2Ar)，2.34(s，3H，-CH3)
实施例4 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：12.50(br，1H，5-NH)，8.66(d，1H，吡啶环，J＝2.0Hz)，8.49(dd，1H，吡啶环，J1＝1.2Hz，J2＝4.8Hz)，8.38(s，1H，2-H)，7.76(d，1H，吡啶环，J＝8.0Hz)，7.60(s，1H，7-H)，7.47(d，1H，二甲苯环，J＝7.6 Hz)，7.36(m，1H，吡啶环)，7.17(s，1H，二甲基苯环)，7.13(d，1H，二甲苯环，J＝7.6Hz)，5.63(s，2H，-NCH2Ar)，2.42(s，3H，-CH3)，2.32(s，3H，-CH3)
实施例5 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：12.10(br，1H，5-NH)，8.63(d，1H，吡啶环，J＝1.2Hz)，8.48(dd，1H，吡啶环，J1＝1.6Hz，J2＝4.8Hz)，8.33(s，1H，2-H)，7.74(m，1H，吡啶环)，7.35(m，1H，吡啶环)，7.28(s，1H，7-H)，5.60(s，2H，-NCH2Ar)，2.25(s，3H，-CH3)
实施例6 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：12.80(br，1H，5-NH)，8.66(d，1H，吡啶环，J＝2.0Hz)，8.49(dd，1H，吡啶环，J1＝2.0Hz，J2＝4.8Hz)，8.38(s，1H，2-H)，8.10(s，1H，7-H)，7.89(d，2H，苯环，J＝7.6Hz)，7.77(m，1H，吡啶环)，7.45(m，2H，苯环)，7.36(m，2H，吡啶环，苯环)，5.63(s，2H，-NCH2Ar)
实施例7 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：8.39(s，1H，2-H)，8.28(s，1H，7-H)，8.17(m，1H，氯苯环)，8.05(m，1H，氯苯环)，7.33(m，7H，氯苯环，苯环)，5.85(s，2H，-NCH2Ph)
实施例8 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：8.66(d，1H，吡啶环，J＝1.6Hz)，8.49(dd，1H，吡啶环，J1＝1.6Hz，J2＝4.8Hz)，8.36(s，1H，2-H)，8.13(s，1H，7-H)，7.85(m，1H，苯环)，7.77(m，1H，吡啶环)，7.45(m，3H，苯环)，7.35(m，1H，吡啶环)，5.63(s，2H，-NCH2Ar)
实施例10 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：12.43(s，1H，5-NH)，8.32(s，1H，2-H)，7.59(s，1H，7-H)，7.47(d，1H，甲苯环，J＝8.0Hz)，7.33(m，5H，苯环)，7.17(s，1H，甲苯环)，7.13(d，1H，甲苯环，J＝8.0Hz)，5.59(s，2H，-NCH2Ph)，2.42(s，3H，-CH3)，2.32(s，3H，-CH3)
实施例11 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：13.10(br，1H，5-NH)，8.76(m，1H，硝基苯环)，8.66(d，1H，吡啶环，J＝2.0Hz)，8.49(dd，1H，吡啶环，J1＝2.0Hz，J2＝4.8Hz)，8.40(s，1H，2-H)，8.36(m，2H，硝基苯环，7-H)，8.18(m，1H，硝基苯环)，7.77N(m，2H，吡啶环，硝基苯环)，7.36(m，1H，吡啶环，苯环)，5.64(s，2H，-NCH2Ar)
实施例12 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：12.76(br，1H，5-NH)，8.32(s，1H，2-H)，8.09(s，1H，7-H)，7.89(m，2H，苯环)，7.39(m，2H，苯环)，7.30(m，6H，苯环)，5.59(s，2H，-NCH2Ph)
实施例13 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：12.76(br，1H，5-NH)，8.32(s，1H，2-H)，8.16(s，1H，7-H)，7.84(d，2H，对溴苯环，J＝8.8Hz)，7.66(d，2H，对溴苯环，J＝8.8Hz)，7.30(m，5H，苯环)，5.59(s，2H，-NCH2Ph)
实施例14 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：12.80(br，1H，5-NH)，8.66(d，1H，吡啶环，J＝2.0Hz)，8.49(dd，1H，吡啶环，J1＝2.0Hz，J2＝4.8Hz)，8.37(s，1H，2-H)，8.17(s，1H，7-H)，7.85(d，2H，对溴苯环，J＝7.6Hz)，7.76(m，1H，吡啶环)，7.66(d，2H，对溴苯环，J＝7.6Hz)，7.35(m，2H，吡啶环，苯环)，5.63(s，2H，-NCH2Ar)
实施例16 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：8.36(s，1H，2-H)，8.29(s，1H，7-H)，7.87(m，2H，苯环)，7.68(d，2H，苯环)，7.47(m，1H，噻吩环)，7.24(d，1H，噻吩环)，6.98(m，1H，噻吩环)，5.78(s，2H，-NCH2Ar)。MS(EI)m/e：[M]+425，同位素峰427(1∶1)
实施例17 1H-NMR(400MHz，DMS0)δ：8.41(s，1H，2-H)，7.65(s，1H，7-H)，7.47(m，2H，苯环)，7.36(m，3H，苯环)，7.16(m，2H，苯环)，5.59(s，2H，-NCH2Ar)，2.43(s，3H，-CH3)，2.32(s，3H，-CH3)。MS(EI)m/e：[M]+403，[M+2]+405(3∶1)同位素峰
实施例19 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：8.53(s，1H，2-H)，8.11(s，1H，7-H)，7.88(d，2H，对甲氧基苯环，J＝7.2Hz)，7.47(m，1H，噻吩环)，7.24(d，1H，噻吩环)，7.01(d，2H，对甲氧基苯环，J＝7.2Hz)，6.98(m，1H，噻吩环)，5.81(s，2H，-NCH2Ar)，2.55(s，3H，-OCH3)
实施例20 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：8.48(s，1H，2-H)，8.32(s，1H，7-H)，7.94(d，2H，对甲基苯环，J＝11.2Hz)，7.74(d，2H，对甲基苯环，J＝11.2Hz)，7.52(m，1H，氯苯环)，7.43(m，3H，氯苯环，苯环)，5.65(s，2H，-NCH2Ph)，2.61(s，3H，-CH3)
实施例21 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：12.75(br，1H，5-NH)，8.36(s，1H，2-H)，8.07(s，1H，7-H)，7.78(d，2H，对甲基苯环，J＝10.8Hz)，7.38(d，2H，对甲基苯
环，J＝10.8Hz)，7.28(m，5H，苯环)，5.57(s，2H，-NCH2Ph)，2.33(s，3H，-CH3)
实施例22 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：8.32(s，1H，2-H)，8.26(s，1H，7-H)，7.92(m，2H，苯环)，7.62(d，1H，呋喃环)，7.46(m，2H，苯环)，7.38(m，1H，苯环)，6.49(d，1H，呋喃环)，6.42(m，1H，呋喃环)，5.63(s，2H，-NCH2Ar)
实施例23 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：12.88(br，1H，5-NH)，8.44(s，1H，2-H)，8.01(s，1H，7-H)，7.86(m，1H，氯苯环)，7.62(m，1H，氯苯环)，7.46(m，3H，氯苯环)，7.36(m，3H，氯苯环)5.59(s，2H，-NCH2Ph)
实施例24 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：12.80(s，1H，5-NH)，8.66(d，1H，吡啶环，J＝2.0Hz)，8.49(dd，1H，吡啶环，J1＝1.2Hz，J2＝4.8Hz)，8.39(s，1H，2-H)，8.17(s，1H，7-H)，7.94(m，2H，苯环)，7.77(dd，1H，吡啶环，J1＝2.0Hz，J2＝6.2Hz)，7.35(m，3H，吡啶环，苯环)，5.63(s，2H，-NCH2Ar)
实施例26 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：8.36(s，1H，2-H)，8.00(s，1H，7-H)，7.82(d，2H，对甲氧基苯环，J＝12.0Hz)，7.34(m，5H，苯环)，7.03(d，2H，对甲氧基苯环，J＝12.0Hz)，5.57(s，2H，-NCH2Ph)，3.79(s，3H，-OCH3)
实施例27 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：8.25(s，1H，2-H)，8.25(s，1H，7-H)，7.87(d，2H，对溴苯环，J＝11.2Hz)，7.69(d，2H，对溴苯环，J＝11.2Hz)，7.61(d，1H，呋喃环)，6.48(d，1H，呋喃环)，6.42(m，1H，呋喃环)，5.61(s，2H，-NCH2Ar)
实施例28 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：8.22(s，1H，2-H)，8.01(s，1H，7-H)，7.83(d，2H，对甲氧基苯环，J＝11.8Hz)，7.59(s，1H，呋喃环)，7.03(d，2H，对甲氧基苯环，J＝11.8Hz)，6.46(d，1H，呋喃环)，6.41(m，1H，呋喃环)，5.60(s，2H，-NCH2Ar)，3.79(s，3H，-OCH3)
实施例29 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：8.27(s，1H，2-H)，8.18(s，1H，7-H)，7.98(m，2H，苯环)，7.62(m，1H，呋喃环)，7.35(d，2H，苯环)，6.49(d，1H，呋喃环)，6.43(m，1H，呋喃环)，5.63(s，2H，-NCH2Ar)
实施例30 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：12.57(br，1H，5-NH)，8.26(s，1H，2-H)，7.74(s，1H，7-H)，7.62(s，1H，呋喃环)，7.49(d，1H，甲苯环)，7.17(s，1H，甲苯环)，7.11(m，1H，甲苯环)，6.48(d，1H，呋喃环)，6.42(m，1H，呋喃环)，5.62(s，2H，-NCH2Ar)，2.44(s，3H，-CH3)，2.32(s，3H，-CH3)
实施例32 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：8.27(s，1H，2-H)，8.11(s，1H，7-H)，7.82(d，2H，对甲苯环，J＝11.0Hz)，7.62(s，1H，呋喃环)，7.29(d，2H，对甲苯环，J＝11.0Hz)，6.49(d，1H，呋喃环)，6.43(m，1H，呋喃环)，5.63(s，2H，-NCH2Ar)，2.35(s，3H，-CH3)
实施例33 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：12.80(s，1H，5-NH)，8.41(s，1H，2-H)，8.19(s，1H，7-H)，7.92(m，2H，苯环)，7.48(m，2H，苯环)，7.37(m，5H，苯环)，5.59(s，2H，-NCH2Ar)。MS(EI)m/e：[M]+375，同位素峰377(3∶1)
实施例34 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：8.45(s，1H，2-H)，8.25(s，1H，7-H)，7.94(d，2H，苯环，J＝11.4Hz)，7.55(d，2H，苯环，J＝11.4Hz)，7.51(s，1H，苯环)，7.37(m，3H，苯环)，
5.59(s，2H，-NCH2Ar)。MS(EI)m/e：[M]+409，同位素峰411(3∶2)
实施例35 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：8.43(s，1H，2-H)，8.17(s，1H，7-H)，7.95(m，2H，对氟苯环)，7.38～7.26(d，7H，苯环，对氟苯环)，5.59(s，2H，-NCH2Ar)
实施例36 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：12.90(s，1H，5-NH)，8.45(s，1H，萘环)，8.38(s，1H，2-H)，8.30(s，1H，7-H)，8.00(m，2H，萘环)，7.93(m，2H，萘环)，7.56(m，2H，苯环)，7.32(m，5H，萘环，苯环)，5.60(s，2H，-NCH2Ar)
实施例37 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：12.74(s，1H，5-NH)，8.29(s，1H，2-H)，8.02(s，1H，7-H)，7.89(m，1H，对氯环)，7.63(s，1H，呋喃环)，7.46(m，3H，对氯环)，6.49(d，1H，呋喃环)，6.43(m，1H，呋喃环)，5.63(s，2H，-NCH2Ar)
实施例38 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：8.39(s，1H，2-H)，8.29(s，1H，7-H)，7.96(d，2H，对氯苯环，J＝11.2Hz)，7.70(d，2H，对氯苯环，J＝11.2Hz)，7.47(d，1H，噻吩环)，7.24(d，1H，噻吩环)，6.98(m，1H，噻吩环)，5.79(s，2H，-NCH2Ar)
实施例39 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：12.50(s，1H，5-NH)，8.37(s，1H，2-H)，8.13(s，1H，7-H)，7.91(m，2H，对氟苯环)，7.48(m，1H，噻吩环)，7.24(d，3H，对氟苯环2H，噻吩环1H)，7.01(m，1H，噻吩环)，5.82(s，2H，-NCH2Ar)
实施例40 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：12.80(br，1H，5-NH)，8.66(d，1H，吡啶环，J＝2.0Hz)，8.49(dd，1H，吡啶环，J1＝2.0Hz，J2＝4.8Hz)，8.37(s，1H，2-H)，8.17(s，1H，7-H)，7.76(m，1H，吡啶环)，7.35(m，1H，吡啶环)，6.81(t，H，CH＝CH2)，6.05(，2H，CH＝CH2)，5.63(s，2H，-NCH2Ar)
实施例41 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：12.48(s，1H，5-NH)，8.33(s，1H，2-H)，8.10(s，1H，7-H)，7.90(m，2H，对氟苯环)，7.22(d，2H，对氟苯环2H)，6.83(t，H，CH＝CH2)，5.80(s，2H，-NCH2Ar)，6.09、5.27(2d，2H，CH＝CH2)
实施例42 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：8.25(s，1H，2-H)，8.25(s，1H，7-H)，7.87(d，2H，对溴苯环，J＝11.2Hz)，7.69(d，2H，对溴苯环，J＝11.2Hz)，5.61(s，2H，-NCH2Ar)，1.11(6H，-CH2CH2CH2-)，0.90(3H，-CH3)
效果实施例1
检测I-1～I 42化合物对L1210和Hut78的抗肿瘤活性抑制试验。
MTT法：96孔板每孔加入浓度为1×104个/mL的细胞悬液90μL，加入样品液，10μL/孔，设双复孔，37℃，5％CO2作用48h，每孔加入5mg/mL的MTT溶液20μL，作用4h后加入溶解液，100μl/孔，置培养箱内，溶解后用MK-2全自动酶标仪测570nm OD值。实验结果见表3。
表3
化合物  L1210  Hut78  各化合物的分子量
 IC50(μg/ml)  100μg/mL时的IC％  IC50(μg/ml)  100μg/mL时的IC％
I-1  ＞100  0  ＞100  39.11  376
I-2  ＞100  0  ＞100  0  372
I-3  ＞100  0  ＞100  12.70  356
I-4  ＞100  18.87  23.508.70e-05*  71.04  370
I-5  ＞100  0  ＞100  0  280
I-6  ＞100  0  ＞100  20.97  342
I-7  ＞100  0  ＞100  44.56  375
I-8  ＞100  0  ＞100  0  376
I-9  ＞100  27.84  ＞100  34.73  392
I-10  74.762.03e-04*  56.5  38.231.04e-04*  81.52  369
I-11  ＞100  22.47  ＞100  11.51  387
I-12  ＞100  30.37  90.39  55.65  341
I-13  ＞100  33.73  80.10  56.97  419
I-14  ＞100  0  ＞100  0  420
I-15  36.228.94e-05*  71.29  86.89  66.12  405
I-16  ＞100  29.64  60.04  59.78  425
I-17  28.587.09e-05*  74.88  49.221.22e-04*  51.10  403
I-18  73.30  60.20  ＞100  20.38  375
  I-19   ＞100   27.91   ＞100   17.91   377
  I-20   ＞100   40.77   25.856.65e-05*   74.38   389
  I-21   ＞100   0   ＞100   32.16   355
  I-22   79.42   55.56   ＞100   21.04   331
  I-23   ＞100   21.22   61.61   57.56   409
  I-24   13.833.84e-05*   97.86   17.424.84e-05*   95.75   360
  I-25   16.084.09e-05*   80.96   ＞100   43.88   393
  I-26   ＞100   23.35   ＞100   0   371
  I-27   33.998.31e-05*   82.61   ＞100   33.50   409
  I-28   70.82   65.26   ＞100   45.60   361
  I-29   11.913.41e-05*   66.35   ＞100   26.61   349
  I-30   47.97   69.30   ＞100   20.14   359
  I-31   4.601.02e-05*   93.77   30.366.70e-05*   80.65   453
  I-32   100   50.04   ＞100   4.64   345
  I-33   ＞100   8.16   25.726.86e-05*   69.71   375
  I-34   4.039.85e-06*   96.71   6.521.59e-05*   90.58   409
  I-35   17.654.91e-05*   82.02   100   49.35   359
  I-36   ＞100   27.56   100   52.13   391
  I-37   ＞100   29.47   ＞100   21.43   365
  I-38   100   49.87   ＞100   28.88   381
  I-39   40.73   81.98   76.09   67.32   365
  I-40   ＞100   27.82   ＞100   32.31   292
  I-41   55.21   92.32   82.81   79.78   309
  I-42   ＞100   67.32   ＞100   79.22   385
带有*的数据是换算成摩尔浓度的数据，单位为mol/L。
结论：由此可见，一些含N-1(鸟嘌呤的N-7位)亚甲基芳基取代、C-6芳基取代的三环咪唑并[1，2-a]嘌呤化合物对鼠的L1210白血病细胞和人淋巴肿瘤细胞Hut78有一定的抗肿瘤活性。

Claims (11)

1、一种式I所示的咪唑并[1，2-a]嘌呤衍生物：
Figure A2005101105370002C1
                      式I
或其药学上可接受的盐，其中，
R1为氢、取代或未取代C1～8烷基、取代或未取代C2～8烯基、取代或未取代C2～8炔基、取代或未取代C3～6环烷基、取代或未取代3～6元杂环基、取代或未取代芳基、或者取代或未取代杂环芳基；
R2为取代或未取代C1～8烷基、取代或未取代C2～8烯基、取代或未取代芳基、或者取代或未取代杂环芳基。
2、根据权利要求1所述的咪唑并[1，2-a]嘌呤衍生物，其特征在于：R1为取代或未取代C1～5烷基，取代或未取代C2～5烯基，取代或未取代C2～5炔基，取代或未取代C5～6环烷基，取代或未取代5～6元杂环基，取代或未取代苯基、联苯基、萘基、蒽基或菲基，或者，取代或未取代的5～6元杂环芳基；
R2为取代或未取代C1～5烷基，取代或未取代C2～5烯基，取代或未取代苯基、联苯基、萘基、蒽基或菲基，或者，取代或未取代的5～6元杂环芳基。
3、根据权利要求1或2所述的咪唑并[1，2-a]嘌呤衍生物，其特征在于：所述的取代是指被下列一个或多个取代基所取代：C1～5烷基、C2～5烯基、C2～5炔基、C1～5烷氧基、卤素、硝基、芳基、杂环芳基、杂环基、腈基、羟基、氨基、羧基和氧代。
4、根据权利要求3所述的咪唑并[1，2-a]嘌呤衍生物，其特征在于：所述的卤素为氟、氯或溴。
5、根据权利要求1或2所述的咪唑并[1，2-a]嘌呤衍生物，其特征在于：所述的杂环芳基为含有1～2个选自N、O和S杂原子的杂环芳基。
6、根据权利要求1或2所述的咪唑并[1，2-a]嘌呤衍生物，其特征在于：R1为甲基、苯基、甲苯基、二甲苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、硝基苯基、甲氧基苯基或萘基；R2为苯基、氯苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基。
7、根据权利要求6所述的咪唑并[1，2-a]嘌呤衍生物，其特征在于所述的咪唑并[1，2-a]嘌呤衍生物为：
6-对氯苯基-1-[亚甲基-(3’-吡啶基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤、
6-对甲氧基苯基-1-[亚甲基-(3’-吡啶基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤、
6-对甲苯基-1-[亚甲基-(3’-吡啶基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤、
6-(2’，4’二甲基苯基)-1-[亚甲基-(3’-吡啶基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤、
6-甲基-1-[亚甲基-(3’-吡啶基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤、
6-苯基-1-[亚甲基-(3’-吡啶基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤、
6-邻氯苯基-1-苯甲基-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤、
6-邻氯苯基-1-[亚甲基-(3’-吡啶基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤、
6-(β’-萘基)-1-[亚甲基-(3’-吡啶基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤、
6-(2’，4’二甲基苯基)-1-苯甲基-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤、
6-间硝基苯基-1-[亚甲基-(3’-吡啶基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤、
6-苯基-1-苯甲基-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤、
6-对溴苯基-1-苯甲基-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤、
6-对溴苯基-1-[亚甲基-(3’-吡啶基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤、
6-对甲氧基苯基-1-间氯苯甲基-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤、
6-对溴苯基-1-[亚甲基-(2’-噻吩基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤、
6-(2’，4’二甲基苯基)-1-间氯苯基甲基-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤、
6-对氯苯基-1-苯甲基-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤、
6-对甲氧基苯基-1-[亚甲基-(2’-噻吩基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤、
6-对甲苯基-1-间氯苯基甲基-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤、
6-对甲苯基-1-苯甲基-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤、
6-苯基-1-[亚甲基-(2’-呋喃基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤、
6-邻氯苯基-1-间氯苯基甲基-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤、
6-对氯苯基-1-[亚甲基-(2’-呋喃基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤、
6-对氟苯基-1-间氯苯基甲基-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤、
6-对甲氧基苯基-1-苯甲基-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤、
6-对溴苯基-1-[亚甲基-(2’-呋喃基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤、
6-对甲氧基苯基-1-[亚甲基-(2’-呋喃基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤、
6-对氟苯基-1-[亚甲基-(2’-呋喃基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤、
6-(2’，4’-二甲基苯基)-1-[亚甲基-(2’-呋喃基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤、
6-对溴苯基-1-间氯苯甲基-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤、
6-对甲苯基-1-[亚甲基-(2’-呋喃基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤、
6-苯基-1-间氯苯甲基-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤、
6-对氯苯基-1-间氯苯甲基-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤、
6-对氟苯基-1-苯甲基-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤、
6-(β’-萘基)-1-苯甲基-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤、
6-邻氯苯基-1-[亚甲基-(2’-呋喃基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤、
6-对氯苯基-1-[亚甲基-(2’-噻吩基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤、
6-对氟苯基-1-[亚甲基-(2’-噻吩基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤、
6-乙烯基-1-[亚甲基-(3’-吡啶基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤、
6-对氟苯基-1-[亚甲基-(1’-乙烯基)]-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤或
6-对溴苯基-1-丁基-9-酮-5-H-咪唑并[1，2-a]嘌呤。
7、一种制备权利要求1所述的咪唑并[1，2-a]嘌呤衍生物的方法，其包括如下步骤：
1)在碱性条件下，将含有双乙酰鸟嘌呤的N，N-二甲基甲酰胺、二甲醚和/或二甲亚砜溶剂，搅拌升温至40～150℃，滴加入R2CH2X，反应完毕得式3化合物；
Figure A2005101105370005C1
2)搅拌含有式3化合物和甲胺水溶液的混合液，回流1～10小时，水解得式4化合物；
3)在氮气保护下，将含有式4化合物，叔丁醇钾和/或NaH，溶剂N，N-二甲基甲酰胺、二甲醚和/或二甲亚砜的混合液进行搅拌，加入R1COCH2Br，在30～120℃反应3～30小时得权利要求1所述的咪唑并[1，2-a]嘌呤衍生物；其中R1、R2的定义如权利要求1所述，X为卤素。
8、根据权利要求7所述的方法，其特征在于：步骤1)所述的碱性条件为NaH和/或碳酸钾，反应时间为2～24小时，X为氯或溴；步骤3)加入R1COCH2Br之前的搅拌时间为5～120分钟。
9、权利要求1所述的咪唑并[1，2-a]嘌呤衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10、如权利要求9所述的应用，其特征在于该抗肿瘤药物为抗白血病或淋巴瘤药物。
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