CN1919248A - 一种治疗心脑血管病的中药制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种治疗心脑血管疾病的中药组合物，它由含50％～98％丹参素的丹参素提取物5.0％～80.0％、含70％～98％三七总皂苷的三七提取物15.0％～93.0％、天然冰片或降香油2.0％～15.0％组成，具有明显的抗脑缺血、心肌缺血作用，其疗效优于单独使用丹参素提取物或三七提取物，为临床提供了一种疗效更好、更加方便的中药有效部位复方组合物及其制剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的中药组合物及其制备方法。
背景技术
根据我国流行病学调查，近五十年来不论在农村或城市，心脑血管疾病的发病率和死亡率均呈上升趋势。50～60年代我国人口死亡原因中心血管病和脑血管病分别居第五六位，1975年以后则分别上升至第二三位，心脑血管疾病死亡者已占全部疾病死因第一位。我国因心脑血管疾病死亡者占总死亡人口的百分比，已由1957年的12.07％上升到2001年的42.6％，每年死于心脑血管疾病者达200万另有部分患者虽经抢救而幸存，但多数留下残疾，生活不能自理，给亲属及社会造成严重负担。心脑血管疾病也是西方国家人群死亡的主要原因。根据目前已有的流行病学资料推测，疾病的发展趋势是：到2020年，人类疾病死因排列顺序将有重大变化，但是冠心病和脑卒中仍将是人类死因的第一位和第二位。到那时，估算全球冠心病死亡人数将自1990年的630万增至1100万；脑卒中自440万增至770万。30年中循环系统死因构成将增高59.6％，冠心病和脑卒中分别增高74.6％和75％。这些资料充分说明，心脑血管疾病不仅是危害人类健康的主要疾病，更是目前和未来20年内人类致死、致残的“头号杀手”。
在心脑血管疾病的治疗药物中，中西药的应用各有侧重，中药以其副作用小的优势也占据较大的市场份额。在目前众多治疗心脑血管疾病的中成药中，复方丹参制剂占有重要的位置，另外以有效部位为主要活性成分如三七总皂苷、丹参总酚酸、葛根黄酮、绞股蓝总苷等的中成药也愈来愈受到人们的重视。治疗心脑血管疾病的各种中药有效部位的功效各有不同和侧重，临床上存在联合用药的巨大需求，因此，以有效部位制备的复方丹参制剂将具有剂量小、疗效好、质量稳定等特点，有着广阔的市场前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种量小高效的中药组合物。
本发明的另一目的是提供该组合物的制备方法。
本发明通过下述技术方案予以实施。
本发明的中药组合物，按重量百分比包括下列组分：
含50％～98％丹参素的丹参素提取物 5.0％～80.0％
含70％～98％三七总皂苷的三七提取物 15.0％～93.0％
天然冰片或降香油 2.0％～15.0％
本发明的中药组合物，优选为按重量百分比包括下列组分：
含50％～98％丹参素的丹参素提取物 10.0％～68.0％
含70％～98％三七总皂苷的三七提取物 30.0％～88.0％
天然冰片或降香油 2.0％～12.0％
本发明的中药组合物，更优选为按重量百分比包括下列组分：
含50％～98％丹参素的丹参素提取物 25.0％～50.0％
含70％～98％三七总皂苷的三七提取物 40.0％～65.0％
天然冰片或降香油 4.0％～10.0％
上述含50％～98％丹参素的丹参素提取物，可用下述方法获得：取丹参饮片或粉碎的丹参，碱水提取，提取液滤过；滤液加酸至酸性，浓缩；浓缩液加入乙醇使溶液醇浓度达到40～60％，静置，离心或滤过，取上清液或滤液，浓缩；浓缩液上大孔树脂，水洗脱，开始部分柱体积2.5～5倍的洗脱液弃去，收集接下来的柱体积2.5～5倍的洗脱液；洗脱液再上聚酰胺柱，收集洗脱液，浓缩；浓缩液调至碱性，浓缩，得到含50％～98％丹参素的丹参素提取物；将上述丹参素提取物用乙醇进行热溶冷析法结晶，收集析出物，即得含90％～98％丹参素的丹参素提取物。上述技术方案中大孔树脂柱分离和聚酰胺柱分离的顺序可以调换。
上述大孔树脂为非极性或弱极性的大孔树脂，优选为D101、AB-8或ZTC型大孔树脂，最佳为AB-8型大孔树脂。
丹参素含量测定方法见中国专利CN1520307A中的丹参素含量测定。
上述含70％～98％三七总皂苷的三七提取物可用下述方法获得：取粉碎的三七，加水浸泡，用酸调pH3～5.5，以每克生药加入5～15U的量加入纤维素酶，充分搅拌，置30～60℃水浴2～4h，提取液备用；提取后残渣再加水或者加10％～90％乙醇加热回流提取或超声提取1～3次，合并前后提取液；提取液减压浓缩至药材1～3倍量体积，离心或滤过，取澄清液或滤液；澄清液或滤液上阴离子交换树脂柱，用40％～70％乙醇洗脱，收集洗脱液；洗脱液上大孔树脂柱，先用水冲洗，再用40～70％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；洗脱液减压浓缩，干燥，得含70％～98％三七总皂苷的三七提取物。上述三七提取物制备方法中的上柱顺序可以调换，即三七提取物也可用下述方法获得：取粉碎的三七，加水浸泡，用酸调pH3～5.5，以每克生药加入5～15U的量加入纤维素酶，充分搅拌，置30～60℃水浴2～4h，提取液备用；提取后残渣再加水或者加10％～90％乙醇加热回流提取或超声提取1～3次，合并前后提取液；提取液减压浓缩至药材1～3倍量体积，离心或滤过，取澄清液或滤液；澄清液或滤液上大孔树脂柱，先用水冲洗，再用40～70％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；乙醇洗脱液上阴离子交换树脂柱，用40％～70％乙醇洗脱，收集洗脱液；洗脱液减压浓缩，干燥，得含70％～98％三七总皂苷的三七提取物。三七提取物中三七皂苷R1含量为2％～10％，人参皂苷Re含量为2％～6％，人参皂苷Rg1含量为15％～40％，人参皂苷Rb1含量为15％～40％，人参皂苷Rd含量为5％～12％。
上述大孔树脂为非极性或弱极性的大孔树脂，优选为D101、AB-8或ZTC型大孔树脂，最佳为AB-8型大孔树脂。上述阴离子交换树脂为弱碱性阴离子交换树脂，最佳为D-941离子交换树脂。
上述三七总皂苷含量(以人参皂苷Re计)测定方法如下：
1.仪器与试剂
1.1仪器
紫外可见分光光度计。层析柱。
1.2标准品、供试品及试剂
标准品：人参皂苷Re：中国药品生物制品检定所
供试品：三七总皂苷提取物
试剂：AB-8大孔树脂或G..D.X-101大孔树脂(60～80目，天津化学试剂二厂)
乙醇 分析纯
香草醛溶液 称取5g香草醛，加冰乙酸溶解并定容至100ml。
高氯酸 分析纯
冰乙酸 分析纯
人参皂苷Re标准溶液：精密称取人参皂苷Re标准品0.0100g，用甲醇溶解并定容至10ml，即每毫升含人参皂苷Re1.0mg。
2.实验
2.1样品处理：取2mg三七总皂苷，用一定量水稀释(稀释至50ml左右)。
2.2柱层析：用10mL注射器作层析管，内装4cm AB-8大孔树脂，先用20mL95％乙醇洗柱，弃去洗脱液，再用25mL水洗柱，弃去洗脱液。精密加入已处理好的样品溶液(见2.1)，流速控制在1mL/min左右。先用15mL水洗柱，弃去洗脱液，再用20mL95％乙醇洗脱三七皂苷，收集洗脱液于蒸发皿中，置于75℃水浴挥干。以此作显色用。
2.3空白样品的制备：在洁净蒸发皿中准确加入0.2mL5％香草醛冰乙酸溶液，转动蒸发皿，使残渣都溶解，再加0.8mL高氯酸，混匀后移入10mL带塞刻度离心管中；蒸发皿中再加入0.2mL冰乙酸，转动蒸发皿，使残液溶解，再移入上述离心管中，60℃水浴上加热10min，取出，冰浴冷却后，准确加入冰乙酸5.0mL，摇匀后，即得空白样品。
2.4显色：在上述已挥干的蒸发皿中准确加入0.2mL5％香草醛冰乙酸溶液，转动蒸发皿，使残渣都溶解，再加0.8mL高氯酸，混匀后移入10mL带塞刻度离心管中；蒸发皿中再加入0.2mL冰乙酸，转动蒸发皿，使残液溶解，再移入上述离心管中，60℃水浴上加热10min，取出，冰浴冷却后，准确加入冰乙酸5.0mL，摇匀后，以1cm比色池于560nm波长处与标准管一起进行比色测定(以空白样品对紫外可见分光光度计进行回零后，再进行测定)。
2.5标准管：吸取人参皂苷Re标准溶液(1.0mg/mL)0.1mL，用一定量水稀释(10ml左右)，以下操作从“A2.2柱层析…”起，与样品相同，测定吸光度值。
3计算：
C样＝(A1×C标×100)/(A2×6)
式中：
C样：提取物中三七总苷的量(以人参皂苷Re计)，mg/100mL
A1：被测液的吸光度值，
A2：标准液的吸光度值，
C标：标准液的浓度，mg/mL
计算结果保留三位有效数字。
上述70％～98％三七总皂苷的三七提取物中人参皂苷Re、人参皂苷Rd、三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1的含量测定方法见中国专利CN1600318A。
上述中药有效部位组合物中的天然冰片为人工天然冰片或天然天然冰片。
上述中药有效部位组合物中的降香油为降香经蒸馏所得。
本发明的中药有效部位组合物，可与任何一种或一种以上药剂学上辅料如淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、硬脂酸镁、微粉硅胶、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、甘氨酸等混合制成的各种剂型，例如，可制成水针剂、片剂、缓释片、滴丸、颗粒剂、粉针剂、胶囊剂、微粒剂。优选剂型为滴丸、粉针剂。
本发明的中药组合物滴丸的制备：按规定比例取上述丹参素提取物、三七提取物和天然天然冰片(或降香油)，与药物总重量2～4倍的聚乙二醇-6000或者聚乙二醇-4000或者两者的混合物混合均匀，加热熔融，化料后移至滴丸机滴罐中，药液滴至6～8℃液体石蜡或甲基硅油中，除油，即得。
本发明的中药组合物粉针剂的制备：按规定比例取上述丹参素提取物、三七提取物和天然天然冰片，加入适量的辅料和蒸馏水，混匀后冷冻干燥，即得。
本发明中药组合物原料来源易得，易于产业化；可根据需要制成各种剂型，为临床提供更加方便、更加有效、质量更加可控的现代中药，为患者带来更多的利益，从而产生巨大的社会效益。
本发明采用三氯化铁局部贴敷大脑中动脉造成局灶性脑缺血损伤模型，通过对模型大鼠神经症状和脑梗塞范围的测定，比较了本发明中药组合物、丹参素提取物、三七提取物的抗脑缺血作用。结果显示，本发明中药组合物具有明显的抗脑缺血作用，其疗效优于单独使用丹参素提取物或三七提取物，表明本发明中药组合物具有较强的协同作用。
实验例1几种中药提取组合物对大鼠局灶性脑缺血的影响
(一)实验材料
1、动物
SD大鼠，雄性，体重180g～200g，合格证号：SCXK(京)2002-0003，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供。
2、药品与试剂
受试药：实施例一的中药组合物，实施例二的中药组合物，实施例一的丹参素提取物，实施例一的三七提取物。
试剂：红四氮唑(TTC)，为淡黄色粉末，北京马氏精细化学品有限公司产品，批号：011102。
3、仪器：XTT实体显微镜，云南光学仪器厂产品；AEG-220型电子分析天平，日本Shimadzu公司产品；307-6台式牙科车，上海齿科医械厂产品；HZQ-C空气浴振荡器，哈尔滨东明医疗仪器厂产品。
(二)实验方法和结果
1、分组及给药
实验动物按体重随机分组。各组动物均于术后30分钟舌下静脉给药，术后2小时和23小时腹腔注射给药二次。各药物均以生理盐水稀释至所需浓度，注射剂量采用0.4ml/100g体重。
2、大脑中动脉血栓模型制作
大鼠腹腔注射10％水合氯醛溶液(350mg/kg)麻醉，右侧卧位固定，在眼外眦和外耳道连线中点作一弧形切口，长约1.5cm，夹断颞肌并切除，暴露颞骨，于实体显微镜下，用牙科钻在颧骨与颞鳞骨接合处靠近口侧1mm处作一直径2.5mm的骨窗，清理残渣，暴露大脑中动脉(位于嗅束及大脑下静脉之间)，置一小片塑料薄膜保护血管周围组织。将吸有50％氯化铁溶液10μL的小片定量滤纸敷在此段大脑中动脉上，30min后取下滤纸，用生理盐水冲洗局部组织，逐层缝合，回笼饲养。室温控制在24℃。
3、神经症状评分标准
对试验动物在术后24h，进行行为检测。评分标准：①提鼠尾观察前肢屈曲情况，如双前肢对称前伸，记为0分；如手术对侧前肢出现肩屈曲、肘屈曲、肩内旋或兼具，记为1分。②将动物置于平面上，分别推双肩向对侧移动，检查阻力。如双侧阻力对等且有力，记为0分；如手术对侧阻力下降，记为1分。③将动物两前肢置一金属网上，观察肌张力。双侧肌张力对等且有力为0分；手术对侧前肢肌张力下降记为1分。④提鼠尾，动物有不停地向手术对侧旋转者，记为1分。根据以上标准评分，满分为4分，分数越高，动物的行为障碍越严重。
4、脑梗塞范围的测定
动物经行为评分后，断头取脑。去掉嗅球、小脑和低位脑干后的剩余部分在4℃以下冠状切成5片，并迅速将脑片置于TTC染液中(每5ml染液中含4％TTC 1.5ml，1M K2HPO4 0.1ml，其余加蒸馏水至刻度)，37℃避光温孵30分钟，取出后置于10％甲醛液中避光保存24h。经染色后非缺血区为玫瑰红色，梗塞区为白色。将白色组织仔细挖下称重，以梗塞组织重量占全脑重量及患侧脑重量的百分比作为脑梗塞范围。
5、结果
上述实验结果用x±s表示，统计学检验采用组间比较t检验，结果见表1和表2。
表1几种中药提取物对MCAO大鼠神经症状的影响(
x±s)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数 | 6小时神经症状评分 | 24小时神经症状评分 |
| 实施例一的中药组合物实施例二的中药组合物实施例一的丹参素提取物实施例一的三七提取物模型组 | 20202020 | 1010101010 | 2.31±0.43**#&2.26±0.48**#&2.98±0.552.76±0.35*3.23±0.41 | 2.01±0.43**#&2.07±0.32**#&2.48±0.49*2.54±0.51*3.01±0.48 |
注：与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01；与丹参素提取物组相比，#P＜0.05，##P＜0.01；与三七提取物组相比，&P＜0.05，&&P＜0.01
表2几种中药提取物对MCAO大鼠脑梗塞范围的影响(
x±s)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数 | 梗塞重占全脑％ | 梗塞重占半脑％ |
| 实施例一的中药组合物实施例二的中药组合物实施例一的丹参素提取物实施例一的三七提取物模型组 | 20202020 | 1010101010 | 2.53±0.54**#&2.52±0.62**#&3.34±0.86*3.31±0.97*4.33±0.76 | 4.48±1.32**#&4.52±1.26**#&6.24±1.57*6.17±1.68*8.21±1.54 |
注：与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01；与丹参素提取物组相比，#P＜0.05，##P＜0.01；与三七提取物组相比，&P＜0.05，&&P＜0.01
以上表1及表2的结果显示，各给药组都具有明显的抗脑缺血作用，而本发明组合物的疗效最好。
本发明采用大鼠实验性心肌梗死模型及体外灌流法，比较了本发明中药组合物、丹参素提取物、三七提取物的抗心肌缺血作用。结果显示，本发明中药组合物具有明显的抗心肌缺血作用，其疗效优于单独使用丹参素提取物或三七提取物，表明本发明中药组合物具有较强的协同作用。
实验例2几种中药提取物抗心肌缺血作用的实验研究
1、分组及给药
Wister雄性大鼠70只，体重250.8±24.6，按体重随机分为7组：生理盐水对照组；实施例二的丹参素提取物组；实施例二的三七提取物组；实施例一中药有效部位组合物；实施例二中药有效部位组合物。各药物均以生理盐水稀释至所需浓度，给药量为4ml/kg，尾静脉给药。
2、方法
(1)、大鼠实验性心肌梗死模型：动物戊巴比妥钠腹腔注射麻醉(45mg/kg)，仰位固定。气管插管，在胸骨左侧作2cm的纵切口，近胸骨侧剪断第3、第4勒软骨，打开胸腔后，连接人工呼吸机(通气量2ml/100g，50次/min)。剪开心包膜，暴露心脏，冠状动脉左前降支根部穿线以备结扎，记录标准II导联心电图，稳定10分钟，结扎冠状动脉左前降支，关闭胸腔。用针筒吸出动物喉部分泌物，使动物恢复自主呼吸。结扎冠状动脉15min后，静脉给药。结扎冠状动脉4小时后，摘取心脏，在结扎线以下横切5片，进行氯化硝基四氮唑蓝(NBT)染色，计算心肌梗死区面积占心室及心脏面积的百分比，并进行统计学处理(t检验)。
(2)、离体langendorff心脏灌流法：参考药理实验方法学第三版进行。
3、结果
(1)、对大鼠实验性心肌梗塞范围的影响，结果见表3。
表3各种提取物对大鼠实验性心肌梗塞范围的影响(
x±s)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数 | 梗死区/心室(％) | 梗死区/心脏(％) |
| 实施例一的中药组合物实施例二的中药组合物实施例二的丹参素提取物实施例二的三七提取物模型组 | 20202020 | 1010101010 | 17.83±5.62**#&17.66±5.29**#&24.69±8.57*26.73±6.86*34.35±7.54 | 15.21±4.73**#&14.99±4.82**#&19.58±4.46*20.73±4.08*25.62±5.59 |
注：与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01；与丹参素提取物组相比，#P＜0.05，##P＜0.01；与三七提取物组相比，&P＜0.05，&&P＜0.01
(2)、对离体豚鼠心脏冠脉流量及心率的影响，结果见表4。
表4各种提取物对离体豚鼠心脏冠脉流量及心率的影响(
x±s)
| 组别 | 剂量(mg/ml) | 冠脉流量增加值(ml/min) | 心率减低值(次/min) |
| 实施例一的中药组合物实施例二的中药组合物实施例二的丹参素提取物实施例二的三七提取物 | 20202020 | 10.89±1.67**##11.54±1.67**##7.28±1.148.05±1.03 | 23±12**##22±12**##9±510±4 |
注：与丹参素提取物组相比，*P＜0.05，**P＜0.01；与三七提取物组相比，#P＜0.05，##P＜0.01。
以上表3及表4的结果显示，各给药组都具有明显的抗心肌缺血作用，而本发明组合物的疗效最好。
具体实施方式
参考下列实施例将更易于理解本发明，给出实施例是为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
实施例一
丹参素提取物的制备：取丹参饮片，加入生药重量的5倍量的水，再加0.4％碳酸氢钠水溶液调节PH至8，回流提取2小时，分离提取液；残渣加生药重量的5倍量的水，回流提取2小时，分离提取液，将两次提取液合并，滤过；滤液中加入1.5％的盐酸调至溶液的PH为2，过滤或离心，上清液或滤液减压浓缩至密度1.08(55～60℃)；浓缩液中加95％乙醇使溶液醇浓度为50％，静置18小时，滤过，滤液减压浓缩至无醇味；浓缩液上AB-8型大孔树脂(天津南开大学树脂厂生产)柱，先用2倍柱体积的水冲脱，弃去，再用3倍柱体积的水洗脱，收集洗脱液；洗脱液再上聚酰胺(青岛海洋化工厂)柱，收集洗脱液，浓缩；浓缩液加入0.5mol/L的氢氧化钠调节至PH7，浓缩，得到丹参素提取物粗品，丹参素含量63％；将上述丹参素提取物粗品加入95％乙醇，加热溶解，冷却至4℃，收集析出物，即得丹参素提取物，丹参素含量为95％。
三七提取物的制备：取三七饮片，粉碎，加生药重量3倍量的水浸泡，用酸调pH4.0，以每克生药加入10U的量加入纤维素酶，充分搅拌，置40℃水浴3h，提取液备用；提取后残渣再加水在90℃下回流提取两次，第一次为生药重量7倍量水，第二次为6倍量生药重量水，每次2小时，合并前后提取液，弃去残渣；提取液在70℃减压浓缩至药材1倍量体积，滤过；滤液加水稀释至药材2倍量体积，离心，取澄清液；澄清液上D-941离子交换树脂(山东鲁抗树脂分厂)柱，用药材2.5倍量体积50％乙醇洗脱，收集洗脱液；洗脱液再上AB-8型大孔树脂(天津南开大学树脂厂生产)柱，先用药材4倍量体积的水冲洗，弃去，再用药材4倍量体积的50％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；洗脱液于70℃减压浓缩至比重为1.15的浸膏，干燥，得三七提取物，其三七总皂苷含量为83.7％，三七皂苷R1含量为6.8％，人参皂苷Re含量为3.8％，人参皂苷Rg1含量为34.3％，人参皂苷Rb1含量为30.1％，人参皂苷Rd含量为8.8％。
取上述丹参素提取物2.1g、上述三七提取物4.4g、天然冰片0.5g，混合均匀，冷冻干燥，得中药组合物。
实施例二
丹参素提取物的制备：取丹参饮片，粉碎，加生药重量的5倍量的水，再加0.35％碳酸钠调节PH值为9，超声提取30分钟，分离提取液；残渣生药重量的5倍量的水，超声提取20分钟，分离提取液，将两次提取液合并，滤过；滤液中加入2％的乙酸调至溶液的PH为2，过滤或离心，上清液或滤液减压浓缩至密度1.06(55～60℃)；浓缩液中加95％乙醇使溶液醇浓度为40％，静置18小时，滤过，滤液减压浓缩至无醇味；浓缩液上D101型大孔树脂(天津南开大学树脂厂生产)柱，先用2倍柱体积的水冲脱，弃去，再用3倍柱体积的水洗脱，收集洗脱液；洗脱液再上聚酰胺(青岛海洋化工厂)柱，收集洗脱液，浓缩；浓缩液加入0.5mol/L的氢氧化钠调节至PH6.5，浓缩，得到丹参素提取物粗品，丹参素含量67％；将上述丹参素提取物粗品加入95％乙醇，加热溶解，冷却至3℃，收集析出物，即得丹参素提取物，丹参素含量为96.3％。
三七提取物的制备：取三七饮片，粉碎，加生药重量3.5倍量的水浸泡，用酸调pH4.5，以每克生药加入12U的量加入纤维素酶，充分搅拌，置40℃水浴3h，提取液备用；提取后残渣再加75％乙醇在90℃下回流提取两次，第一次为生药重量7倍量的75％乙醇，第二次为6倍量75％乙醇，每次2小时，合并前后提取液，弃去残渣；提取液在70℃减压浓缩至药材2倍量体积，滤过；滤液上D-941离子交换树脂(山东鲁抗树脂分厂)柱，用药材2.5倍量体积60％乙醇洗脱，收集洗脱液；洗脱液再上D101型大孔树脂(天津南开大学树脂厂生产)柱，先用药材4倍量体积的水冲洗，弃去，再用药材4倍量体积的60％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；洗脱液于70℃减压浓缩至比重为1.15的浸膏，干燥，得三七提取物，其三七总皂苷含量为81.5％，三七皂苷R1含量为6.9％，人参皂苷Re含量为3.4％，人参皂苷Rg1含量为32.2％，人参皂苷Rb1含量为30.2％，人参皂苷Rd含量为8.7％。
取上述丹参素提取物2.1g、上述三七提取物4.4g、降香油0.5g，加9.0g聚乙二醇-6000混合均匀，熔融，冷却后得中药组合物。
实施例三
丹参素提取物的制备：取丹参饮片，粉碎，加生药重量的5倍量的水，再加0.35％碳酸钠调节PH值为9，回流提取2小时，分离提取液；残渣生药重量的5倍量的水，回流提取1.5小时，分离提取液，将两次提取液合并，滤过；滤液中加入1％的盐酸调至溶液的PH为2，过滤或离心，上清液或滤液减压浓缩至密度1.06(55～60℃)；浓缩液中加95％乙醇使溶液醇浓度为65％，静置18小时，滤过，滤液减压浓缩至无醇味；浓缩液上聚酰胺(青岛海洋化工厂)柱，收集洗脱液；洗脱液再上ZTC型大孔树脂(天津南开大学树脂厂生产)柱，先用2倍柱体积的水冲脱，弃去，再用3倍柱体积的水洗脱，收集洗脱液，浓缩；浓缩液加入0.5mol/L的氢氧化钠调节至PH6.5，浓缩，干燥，得到丹参素提取物粗品，丹参素含量为61％；将上述丹参素提取物粗品加入95％乙醇，加热溶解，冷却至3℃，收集析出物，即得丹参素提取物，丹参素含量为93.3％。
三七提取物的制备：取三七饮片，粉碎，加生药重量3.5倍量的水浸泡，用酸调pH4.5，以每克生药加入10U的量加入纤维素酶，充分搅拌，置40℃水浴3.5h，提取液备用；提取后残渣再加水在90℃下超声提取两次，第一次为生药重量7倍量水，第二次为6倍量水，每次30分钟，合并前后提取液，弃去残渣；提取液在70℃减压浓缩至药材2倍量体积，离心；澄清液上AB-8型大孔树脂(天津南开大学树脂厂生产)柱，先用药材4倍量体积的水冲洗，弃去，再用药材4倍量体积的65％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；洗脱液再上D-941离子交换树脂(山东鲁抗树脂分厂)柱，用药材2.5倍量体积65％乙醇洗脱，收集洗脱液；洗脱液于70℃减压浓缩至比重为1.15的浸膏，干燥，得三七提取物，其三七总皂苷含量为82.9％，三七皂苷R1含量为6.2％，人参皂苷Re含量为3.1％，人参皂苷Rg1含量为33.4％，人参皂苷Rb1含量为31.2％，人参皂苷Rd含量为8.9％。
取上述丹参素提取物2.7g、上述三七提取物6.0g、天然冰片0.5g，混合均匀，冷冻干燥，得中药组合物。
实施例四
取实施例一的丹参素提取物1.7g、实施例二的三七提取物5.0g、天然冰片0.5g，混合均匀，冷冻干燥，得中药组合物。
实施例五
取实施例二的丹参素提取物2.7g、实施例三的三七提取物3.1g、天然冰片0.5g，混合均匀，冷冻干燥，得中药组合物。
实施例六
取实施例一的丹参素提取物2.0g、实施例二的三七提取物6.6g、降香油0.4g，加12.0g聚乙二醇-6000混合均匀，熔融，冷却后得中药组合物。
实施例七
取实施例一的丹参素提取物2.1g、实施例一的三七提取物4.4g、天然冰片0.5g，与18.5g聚乙二醇-6000混合均匀，加热熔融，化料后移至滴丸机滴罐中，药液滴至6～8℃液体石蜡中，除油，制得滴丸1000粒。
实施例八
取实施例二的丹参素提取物2.0g、实施例二的三七提取物4.6g、天然冰片0.5g，与18.0g聚乙二醇-4000混合均匀，加热熔融，化料后移至滴丸机滴罐中，药液滴至6～8℃液体石蜡中，除油，制得滴丸1000粒。
实施例九
取实施例三的丹参素提取物1.8g、实施例一的三七提取物4.4g、天然冰片0.5g，与19.0g聚乙二醇-6000混合均匀，加热熔融，化料后移至滴丸机滴罐中，药液滴至6～8℃甲基硅油中，除油，制得滴丸1000粒。
实施例十
取实施例一的丹参素提取物3.0g、实施例二的三七提取物4.1g、天然冰片0.5g，与3.5g聚乙二醇-4000和14.0g聚乙二醇-6000混合均匀，加热熔融，化料后移至滴丸机滴罐中，药液滴至6～8℃液体石蜡中，除油，制得滴丸1000粒。
实施例十一
取实施例三的丹参素提取物3.2g、实施例一的三七提取物5.4g、天然冰片0.5g，与16.5g聚乙二醇-6000混合均匀，加热熔融，化料后移至滴丸机滴罐中，药液滴至6～8℃液体石蜡中，除油，制得滴丸1000粒。
实施例十二
取实施例三的丹参素提取物3.2g、实施例二的三七提取物4.9g、冰片0.4g，与17.5g聚乙二醇-6000混合均匀，加热熔融，化料后移至滴丸机滴罐中，药液滴至6～8℃液体石蜡中，除油，制得滴丸1000粒。
实施例十三
取实施例一的丹参素提取物2.1g、实施例一的三七提取物4.4g、降香油0.5g，与18.5g聚乙二醇-6000混合均匀，加热熔融，化料后移至滴丸机滴罐中，药液滴至6～8℃甲基硅油中，除油，制得滴丸1000粒。
实施例十四
取实施例二的丹参素提取物2.3g、实施例二的三七提取物4.7g、降香油0.5g，与3.5g聚乙二醇4000和14.5g聚乙二醇-6000混合均匀，加热熔融，化料后移至滴丸机滴罐中，药液滴至6～8℃液体石蜡中，除油，制得滴丸1000粒。
实施例十五
取实施例一的丹参素提取物6.0g、实施例一的三七提取物13.1g、天然冰片1.2g、甘露醇5.5g、依地酸钙钠0.9g和蒸馏水1ml，上述组分混匀后，冷冻干燥，分装1000支，即得。
实施例十六
取实施例二的丹参素提取物6.9g、实施例二的三七提取物11.9g、天然冰片1.2g、低分子右旋糖酐5.5g、依地酸钙钠0.9g和蒸馏水1ml，上述组分混匀后，冷冻干燥，分装1000支，即得。
实施例十七
取实施例三的丹参素提取物6.5g、实施例一的三七提取物12.3g、冰片1.2g、葡萄糖5.5g、硫代硫酸钠0.9g和蒸馏水1ml，上述组分混匀后，冷冻干燥，分装1000支，即得。
实施例十八
取降香油1.5g，加入到13ml饱和的羟丙基β-环糊精溶液中，搅拌溶解，滤过，滤液低温干燥，得降香油和羟丙基β-环糊精的包合物粉末。除上述降香油和羟丙基β-环糊精的包合物粉末外，再取实施例一的丹参素提取物7.5g、实施例一的三七提取物11.6g、甘露醇5.5g、依地酸钙钠0.9g和蒸馏水2ml，上述组分混匀后，冷冻干燥，分装1000支，即得。
实施例十九
取实施例一的丹参素提取物1.8g、实施例一的三七提取物13.4g、冰片0.8g，与210g微晶纤维素混合均匀，加3％聚维酮乙醇溶液制软材，过18目筛制颗粒，60℃干燥30～45分钟，整粒，加入24g滑石粉，混匀，充于1000粒胶囊中，即得。
实施例二十
取实施例一的丹参素提取物2.3g、实施例二的三七提取物12.4g、天然冰片0.8g，与64g微晶纤维素和20g硬脂酸镁混合均匀，压制成1000片，即得。
Claims (10)
1.一种治疗心脑血管疾病的中药组合物，按重量百分比由下列组分组成：
含50％～98％丹参素的丹参素提取物 5.0％～80.0％，
含70％～98％三七总皂苷的三七提取物 15.0％～93.0％，
天然冰片或降香油 2.0％～15.0％。
2.根据权利要求1所述中药组合物，其特征在于，所述各组分的重量百分比为：
含50％～98％丹参素的丹参素提取物 10.0％～68.0％，
含70％～98％三七总皂苷的三七提取物 30.0％～88.0％，
天然冰片或降香油 2.0％～12.0％。
3.根据权利要求1所述中药组合物，其特征在于，所述各组分的重量百分比为：
含50％～98％丹参素的丹参素提取物 25.0％～50.0％，
含70％～98％三七总皂苷的三七提取物 40.0％～65.0％，
天然冰片或降香油 4.0％～10.0％。
4.根据权利要求1～3任一权利要求所述的中药组合物，其特征在于，所述丹参素提取物含丹参素90％～98％，所述三七提取物中三七皂苷R1含量为2％～10％，人参皂苷Re含量为2％～6％，人参皂苷Rg1含量为15％～40％，人参皂苷Rb1含量为15％～40％，人参皂苷Rd含量为5％～12％，其三七总皂苷的含量为80％～98％。
5.根据权利要求1～3任一权利要求所述的中药组合物，其特征在于，所述丹参素提取物由下述方法制备：取丹参饮片或粉碎的丹参，碱水提取，提取液滤过；滤液加酸至酸性，浓缩；浓缩液加入乙醇使溶液醇浓度达到40～60％，静置，离心或滤过，取上清液或滤液，浓缩；浓缩液上大孔树脂，水洗脱，开始部分柱体积2.5～5倍的洗脱液弃去，收集接下来的柱体积2.5～5倍的洗脱液；洗脱液再上聚酰胺柱，收集洗脱液，浓缩；浓缩液调至碱性，浓缩，得到丹参素提取物；或者再将上述丹参素提取物用乙醇进行热溶冷析法结晶，收集析出物，亦得丹参素提取物；其中上述步骤中大孔树脂柱分离和聚酰胺柱分离的顺序可以调换。
6.根据权利要求5所述的中药组合物，其特征在于，所述大孔树脂为D101、AB-8或ZTC型大孔树脂。
7.根据权利要求1～3任一权利要求所述的中药组合物，其特征在于，所述三七提取物由下述方法制备：取粉碎的三七，加水浸泡，用酸调pH3～5.5，以每克生药加入5～15U的量加入纤维素酶，充分搅拌，置30～60℃水浴2～4h，提取液备用；提取后残渣再加水或者加10％～90％乙醇加热回流提取或超声提取1～3次，合并前后提取液；提取液减压浓缩至药材1～3倍量体积，离心或滤过，取澄清液或滤液；澄清液或滤液上阴离子交换树脂柱，用40％～70％乙醇洗脱，收集洗脱液；洗脱液上大孔树脂柱，先用水冲洗，再用40～70％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；洗脱液减压浓缩，干燥，得三七提取物。
8.根据权利要求7所述的中药组合物，其特征在于，所述阴离子交换树脂为D-941离子交换树脂；所述大孔树脂为D101、AB-8或ZTC型大孔树脂。
9.根据权利要求1～3任一权利要求所述的中药组合物为活性成分制成的滴丸，其特征在于，所述滴丸由如下方法制备而成：按规定比例取上述丹参素提取物、三七提取物和天然冰片或者降香油，与药物总重量2～4倍的聚乙二醇-6000或者聚乙二醇-4000或者两者的混合物混合均匀，加热熔融，化料后移至滴丸机滴罐中，药液滴至6～8℃液体石蜡中，除油，即得。
10.根据权利要求1～3任一权利要求所述的中药组合物为活性成分制成的粉针剂。
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