CN1911994A - 一种抗感染聚乙烯材料及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种抗感染聚乙烯材料及其制备方法，它基于医用聚乙烯混合料，还含有抗感染剂、润滑改性剂、分散剂和稳定剂。抗感染剂为以玻璃为载体的Ag⁺抗感染剂、粒径为纳米级的以磷酸锆为载体的Ag⁺抗感染剂、3－羟基三氯二苯醚或洗必太中一种或一种以上混合物。本发明选择了不损伤聚乙烯材料透明性的抗感染剂，将抗感染剂和其他助剂与医用聚乙烯材料复配、共混后通过挤出的方法制备整体具有抗感染功能的医用抗感染聚乙烯材料，在保持医用抗感染聚乙烯材料基本特性的前提下，解决了目前医用抗感染聚乙烯材料透明性差，使用范围受限制的缺点。

Description

一种抗感染聚乙烯材料及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种用于制备医疗器械的聚乙烯(PE)材料，特别是涉及一种添加抗感染剂等助剂制备而成的抗感染医用聚乙烯材料及其制备方法。

背景技术

高分子材料由于性能优异、结构多样、适用性广，因此由医用高分子材料取代金属等传统材料制备各种医疗器械产品是国际医疗器械行业发展的一种趋势，近年更是得到了飞速的发展。据统计1995年世界上消耗在医疗器械上的高分子材料的花费超过120亿美元，并且以7～12％的年均增长率递增(S Ramakrishna，J Mayer，EWintermantel，et al，Biomedical applications of polymer-compositematerials：：a review，Composites Science and Technology，2001，61：1189~1224)。

医用高分子导管是一种在临床上应用广泛的高分子医疗器械，国内对医用高分子导管的需求量很大，例如近年来我国年消耗气管插管约300万套；年消耗气管切开插管约80万套。2000年我国消耗导尿管超过700万套；消耗中心静脉插管60万套。在医用高分子导管广泛使用的时候，与医用高分子导管相关的医院感染问题也引起人们的关注。由于高分子材料中不可避免地含有可以作为微生物营养材料的物质，而且常用高分子材料表面适宜微生物的定殖，所以在高分子医疗器械使用过程中周围微生物易于在其表面黏附，进而定殖、繁衍。因此，一些介入人体的高分子医疗器械也往往成为微生物定殖繁衍场所，并可能成为了人体感染原因，这就是所谓的“高分子相关型感染”。介入导管(中心静脉导管、气管切开插管等)、呼吸机连接管道、引流管、导尿管、湿化器、雾化器等的广泛应用及其随之而来的细菌污染，是院内感染的重要原因，这类高分子导管相关型感染要占到医院内感染总数的30～45％。高分子导管相关型感染治疗困难、费用高、死亡率高。根据世界卫生组织(WHO)《院内感染防治实用手册》(第二版)(Prevention of hospital-acquired infections，A practical guide，2nd edition)中有关数据，在任何时候，全世界都有超过1,400万人正在遭受院内感染的痛苦。其中60％的感染与使用高分子医疗器械有关。因此高分子医疗器械的抗感染问题很早就被人们所重视，所有的医疗器械在使用前都要经过严格的灭菌消毒。在进行医疗器械植入手术过程中医护人员也要辅以相当剂量的抗感染药物以减少感染的可能。但是，这些措施只能部分降低病人感染的可能性，并不能解决医疗器械在使用中所发生的导管相关型感染的问题。目前，国外采用在高分子医疗器械表面涂饰抗感染剂或抗生素的方法解决医用高分子导管相关型感染，起到了一定的作用(DE0057933，Coating reducing bacteria adhesion to polymer surface；EP590348，Catheter coated with lipodalbaheptide antibiotics for prevent of catheter-relatedinfections)。

聚乙烯(PE)材料作为五大通用塑料之一，广泛用于制作各类医疗器械，如呼吸机连接管道、雾化器、呼吸面罩等。由于聚乙烯材料本身材质光滑致密，无法将抗感染剂涂覆在材料表面，所以涂覆的方法不适用于聚乙烯来制作抗感染聚乙烯材料。

季君晖、叶钢等在发明专利ZL01144892.X“抗感染高分子材料及其制备方法和应用”中描述了一类用于制备高分子医疗器械的医用抗感染高分子材料组合物的方法，该方法采用向高分子材料中添加抗感染剂的手段制备了整体具有抗感染功能的医用抗感染高分子材料，解决了目前涂层型医用抗感染高分子材料有效期短、易损性大、可靠性低，适用范围窄等缺点。但此类抗感染材料恶化了高分子材料原有的透明性，制备的医疗器械无透明性，限制了此类抗感染材料的使用。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种透明的抗感染医用聚乙烯材料及其制备方法。

本发明选择了不损伤聚乙烯材料透明性的适宜的有机、无机或有机/无机混合抗感染剂，将抗感染剂和其他助剂与医用聚乙烯材料复配、共混后通过挤出、混的方法制备材料整体具有抗感染功能的医用抗感染聚乙烯材料，在保持目前医用抗感染聚乙烯材料基本特性的前提下，解决了目前医用抗感染聚乙烯材料透明性差，使用范围受限制的缺点。因此本发明中的医用抗感染聚乙烯材料具有抗感染性能可靠，有效作用时间长，抗菌谱广，材料适应性强等优点，外观与普通医用聚乙烯材料没有明显区别，适用于制备多种抗感染医用聚乙烯医疗器械，例如呼吸机连接管道、雾化器、呼吸面罩等。用本发明制得的医用抗感染聚乙烯材料制备高分子医疗器械的加工工艺与普通的医用聚乙烯材料原料没有区别，因此可以在原有工艺设备上制备相应的抗感染高分子医疗器械。

本发明提供一类用于制备高分子医疗器械的医用抗感染聚乙烯(PE)材料组合物，该组合物除含有普通的医用聚乙烯外，基于100重量份的医用聚乙烯材料，还含有0.001～10重量份的抗感染剂，优选为0.05～5重量份；润滑改性剂0～20重量份，优选为0～5重量份；分散剂0～10重量份，优选为0～3重量份；稳定剂0～15重量份，优选为0.01～5重量份。

上述的医用聚乙烯指符合GB/T16886-1997《医疗器械生物学评价》或FDA相应要求的医用聚乙烯材料，如大庆石化的1300J，齐鲁石化的TN37、三井的3000B、Soltex公司的B53-35H-127、Dow公司的08050等医用聚乙烯材料。

上述抗感染剂为符合GB/T16886《医疗器械生物学评价》或FDA相应要求的可抑制致病菌在材料表面生长或繁殖的物质，而且该物质对医用聚乙烯的表观性能没有影响。最好为以玻璃为载体的以Ag⁺抗感染剂、粒径为纳米级的以磷酸锆为载体的Ag⁺抗感染剂、3-羟基三氯二苯醚(三氯生)、洗必太等各种通过FDA或类似机构认证可用于食品或医疗器械的有机抗感染剂，以及它们中两种或多种混合物。

上述抗感染剂具有较高的耐热性能，能够耐受200℃而不分解，不产生任何有毒物质，和聚乙烯材料复合后制备的抗感染高分子材料应能够符合GB/T16886《医疗器械生物学评价》的相关要求，使用抗感染聚乙烯材料制备的物品可抑制致病菌在材料表面生长或繁殖。

上述润滑改性剂为能够提高高分子材料表面光滑度，减小其摩擦系数的物质，最好为含硅氧烷的润滑改性剂。

上述分散剂指可提高小分子物质与高分子物质间界面亲和力，改善相容性，提高小分子物质在高分子材料中分散的物质，仅限于通过FDA或类似机构认证可用于食品或医疗用品中应用的分散剂。最好为N，N’-二乙撑双硬脂酰胺(EBS)等硬脂酸酰胺类或羟基硬脂酸等硬脂酸类分散剂等，以及它们中两种或多种混合物。

上述稳定剂仅限于通过FDA或类似机构认证可用于食品或医疗用品中的稳定剂。如抗氧剂1010、抗氧剂1076、抗氧剂DLTP等，或它们中两种或多种混合物。稳定剂的加入量不得超过FDA或类似机构对该种稳定剂的最大限制量。

本发明提供一种用于制备聚乙烯医疗器械的医用抗感染聚乙烯材料组合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)在符合GMP要求的洁净环境中按重量份将100份医用聚乙烯材料；0.001～10重量份的抗感染剂；0～20重量份的润滑改性剂；0～10重量份的分散剂；0～15重量份的稳定剂在洁净容器中充分混合；

(2)在适当温度下通过挤出机挤出造粒，包装，即制得本发明中所述的抗感染医用聚乙烯材料。

本发明的方法中，基于100份重量份的医用聚乙烯材料，所使用的抗感染剂最好为0.05～5重量份；润滑改性剂最好为0～5重量份；分散剂最好为0～3重量份；稳定剂最好为0.01～5重量份。

上述的医用聚乙烯指符合GB/T16886-1997《医疗器械生物学评价》或FDA相应要求的医用聚乙烯材料，如大庆石化的1300J，齐鲁石化的TN37、三井的3000B、Soltex公司的B53-35H-127、Dow公司的08050等医用聚乙烯材料。

上述抗感染剂为符合GB/T16886《医疗器械生物学评价》或FDA相应要求的可抑制致病菌在材料表面生长或繁殖的物质，而且该物质对医用聚乙烯的表观性能没有影响。最好为以玻璃为载体的以Ag⁺抗感染剂、粒径为纳米级的以磷酸锆为载体的Ag⁺抗感染剂、3-羟基三氯二苯醚(三氯生)、洗必太等各种通过FDA或类似机构认证可用于食品或医疗器械的有机抗感染剂，以及它们中两种或多种混合物。

上述抗感染剂具有较高的耐热性能，能够耐受200℃而不分解，不产生任何有毒物质，和聚乙烯材料复合后制备的抗感染高分子材料应能够符合GB/T16886《医疗器械生物学评价》的相关要求，使用抗感染聚乙烯材料制备的物品可抑制致病菌在材料表面生长或繁殖。

上述润滑改性剂为能够提高高分子材料表面光滑度，减小其摩擦系数的物质，最好为含硅氧烷的润滑改性剂。

上述分散剂指可提高小分子物质与高分子物质间界面亲和力，改善相容性，提高小分子物质在高分子材料中分散的物质，仅限于通过FDA或类似机构认证可用于食品或医疗用品中应用的分散剂。最好为N，N’-二乙撑双硬脂酰胺(EBS)等硬脂酸酰胺类或羟基硬脂酸等硬脂酸类分散剂，以及它们中两种或多种混合物。

上述稳定剂仅限于通过FDA或类似机构认证可用于食品或医疗用品中的稳定剂。如抗氧剂1010、抗氧剂1076、抗氧剂DLTP等，或它们中两种或多种混合物。稳定剂的加入量不得超过FDA或类似机构对该种稳定剂的最大限制量。

本发明制得的医用抗感染聚乙烯材料具有与普通医用聚乙烯材料相似的力学性能加工性能和表观性能。材料的毒理实验结果符合GB/T16886-1997《医疗器械生物学评价》对医用高分子材料的要求。加工工艺良好，可以在普通的医疗器械生产设备上进行加工，不需要对设备和生产线作更改，使用本发明所得到的抗感染聚乙烯材料制备的高分子医疗器械对目前医院内引起感染的常见的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、鸟链球菌、链球菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、粘脂沙雷菌、红色沙雷菌、阴沟杆菌、鲍曼不动杆菌、埃希大肠杆菌、洛菲不动杆菌、绿浓杆菌、嗜麦芽杆菌、枸椽酸杆菌、产硷杆菌等致病革兰阳性、阴性需氧菌及丙酸杆菌、双歧杆菌、核梭形杆菌、黑色素类杆菌、消化球菌等厌氧菌有良好的抑制杀灭效果，其检测效果示例表1、2、3所示，但本发明材料不受表中有关结果任何限制。

表1医用抗感染聚乙烯材料对致病革兰阳性菌最高杀菌浓度

受试菌名称	所加菌液浓度
				109CFu/ml	108CFu/ml	106CFu/ml
	金黄色葡萄球菌金葡1金葡2金葡3(MRSA)金葡4金葡5金葡6金葡7金葡8表皮葡萄球菌粪肠球菌1粪肠球菌2粪肠球菌3粪肠球菌4链球菌C群鸟链球菌1鸟链球菌2空白培基	------------+----	-----------------				-----------------

 注：-示无菌生长                              +示有菌生长^                         显著生长(下同)

表2医用抗感染聚乙烯材料抗菌对致病革兰阴性菌最高杀菌浓度

受试菌名称	所加菌液浓度
				109CFu/ml	108CFu/ml	106CFu/ml
	铜绿假单胞菌(ATCC 278531)肺炎克雷伯菌1肺炎克雷伯菌2肺炎克雷伯菌3肺炎克雷伯菌4肺炎克雷伯菌5肺炎克雷伯菌6肺炎克雷伯菌7肺炎克雷伯菌8肺炎克雷伯菌9粘脂沙雷菌1粘脂沙雷菌2粘脂沙雷菌3红色沙雷菌1红色沙雷菌2阴沟杆菌鲍曼不动杆菌埃希大肠杆菌1埃希大肠杆菌2埃希大肠杆菌3洛菲不动杆菌1洛菲不动杆菌2绿浓杆菌1绿脓杆菌2绿脓杆菌3	-++++------+--+--------+-	---++--------------------				-------------------------

绿脓杆菌4绿脓杆菌5绿脓杆菌6绿脓杆菌7嗜麦芽杆菌1嗜麦芽杆菌2枸椽酸杆菌1枸椽梭杆菌2产硷杆菌1产硷杆菌2空白培基

-----+----

----------

----------

表3医用抗感染聚乙烯材料对厌氧菌最高杀菌浓度

受试菌名称	所加菌液浓度
				109CFu/ml	108CFu/ml	106CFu/ml
	丙酸杆菌双歧杆菌核梭形杆菌黑色素类杆菌消化球菌空白培基	-----	-----				-----

具体实施方式

实施例1

将2000克医用级聚乙烯TN37，10克玻璃载银抗感染剂，20克EBS，2克抗氧剂1010，4克抗氧剂DLTP在洁净的5L高速混合机中充分混合均匀后，在φ25双螺杆挤出机在160-200℃温度下挤出，用切粒机造粒，包装，得到本发明的医用抗感染聚乙烯。该材料用于制作透明呼吸机连接管等医疗器械。该材料按照GB/T16886-1997《医疗器械生物学评价》的要求进行毒理检测，所制备的呼吸机连接管同普通呼吸机连接管进行对比实验，测试、实验结果见表4。

实施例2

将10000克医用级聚乙烯1300J，20克3-羟基三氯二苯醚，15克纳米级磷酸锆载银抗感染剂，200克含硅润滑母粒MB50-002，15克抗氧剂1076经过在洁净的20L高速混合机中充分混合均匀后，在φ35双螺杆挤出机在170-210℃温度下挤出，用切粒机造粒，包装，得到本发明的医用抗感染聚乙烯。该材料用于制作透明呼吸面罩。该材料按照GB/T16886-1997《医疗器械生物学评价》的要求进行毒理检测，所制备的呼吸面罩同普通呼吸面罩进行对比实验，测试、实验结果见表4。

实施例3

将10000克医用级聚乙烯1300J，0.07克粒径为纳米级的以磷酸锆为载体的Ag⁺抗感染剂，0.03克洗必太，200克含硅润滑母粒MB50-002，15克抗氧剂1076经过在洁净的20L高速混合机中充分混合均匀后，在φ35双螺杆挤出机在170-210℃温度下挤出，用切粒机造粒，包装，得到本发明的医用抗感染聚乙烯。该材料用于制作透明呼吸面罩。该材料按照GB/T16886-1997《医疗器械生物学评价》的要求进行毒理检测，所制备的呼吸面罩同普通呼吸面罩进行对比实验，测试、实验结果见表4。

表4医用抗感染聚乙烯材料性能表

	实施例1	实施例2	实施例3
				制作样品名称	透明呼吸机连接管	透明呼吸面罩	透明呼吸面罩
力学性能	合格	合格	合格
				表观性能	无明显差异	无明显差异	无明显差异
毒理实验结果	符合GB/T16886要求	符合GB/T16886要求	符合GB/T16886要求
				抗感染效果	达到表1、2、3水平	达到表1、2、3水平	达到表1、2、3水平

Claims (4)

1、一种抗感染聚乙烯材料，其特征是：除含有普通的医用聚乙烯外，基于100重量份的医用聚乙烯，还含有抗感染剂0.001～10重量份、润滑改性剂0～20重量份、分散剂0～10重量份和稳定剂0～15重量份，所述的抗感染剂为：以玻璃为载体的Ag⁺抗感染剂、粒径为纳米级的以磷酸锆为载体的Ag⁺抗感染剂、3-羟基三氯二苯醚或洗必太中的一种或一种以上的混合物。

2、根据权利要求1所述的抗感染聚乙烯材料，其特征是：所述的润滑改性剂为含硅氧烷的润滑改性剂，所述的分散剂为硬脂酸酰胺类分散剂或硬脂酸类分散剂中的一种或一种以上的混合物，所述的稳定剂为抗氧剂1010、抗氧剂1076或抗氧剂DLTP中的一种或一种以上的混合物。

3、根据权利要求1所述的抗感染聚乙烯材料，其特征是：所述的抗感染剂为0.05～5重量份，润滑改性剂为0～5重量份，分散剂为0～3重量份，稳定剂为0.01～5重量份。

4、根据权利要求1所述的抗感染聚乙烯材料的制备方法，其特征是包括以下步骤：

(1)在符合GMP要求的洁净环境中，将所述的物料在洁净容器中充分混合；

(2)在适当温度下通过挤出机挤出造粒，包装，即制得所述的抗感染医用聚乙烯材料。