CN1905884A - 用作受体酪氨酸激酶抑制剂的吡唑衍生物 - Google Patents

用作受体酪氨酸激酶抑制剂的吡唑衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1905884A
CN1905884A CN 200480040487 CN200480040487A CN1905884A CN 1905884 A CN1905884 A CN 1905884A CN 200480040487 CN200480040487 CN 200480040487 CN 200480040487 A CN200480040487 A CN 200480040487A CN 1905884 A CN1905884 A CN 1905884A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
alkyl
group
replace
pyrimidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN 200480040487
Other languages
English (en)
Inventor
M·H·布洛克
Y·韩
J·A·乔西
J·W·李
D·斯科特
B·王
王海霞
王弢
余定伟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN1905884A publication Critical patent/CN1905884A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其在抑制Trk活性中的应用。

Description

用作受体酪氨酸激酶抑制剂的吡唑衍生物
发明领域
本发明涉及新的吡唑衍生物、它们的药物组合物和使用方法。另外，本发明涉及治疗和预防癌症的治疗方法，以及这些吡唑衍生物在制备用于治疗和预防癌症的药物中的应用。
发明背景
受体酪氨酸激酶(RTK)是蛋白激酶的亚族，其在细胞信号传导中起着关键作用，并且与涉及包括细胞增殖、存活、血管生成和转移的过程的各种癌症有关。目前，已经发现了多达100种不同的RTK，包括原肌球蛋白有关的激酶(Trk)。
Trk是由一组被称作神经营养蛋白(NT)的可溶生长因子激活的高亲合性受体。Trk受体家族具有三个成员-TrkA、TrkB和TrkC。在NT中，有(i)激活TrkA的神经生长因子(NGF)，(ii)激活TrkB的脑衍生的生长因子(BDNF)和NT-4/5，以及(iii)激活TrkC的NT3。每一种Trk受体含有胞外结构域(配体结合)、跨膜区和胞内结构域(包括激酶结构域)。在与配体结合时，激酶催化自动磷酸化并引发下游信号转导路径。
Trk在其发展过程中在神经元组织中广泛表达，而Trk对于这些细胞的维持和存活是至关重要的。然而，Trk/神经营养素轴(或途径)的后胚胎作用仍然是疑问。有报道指出，Trk在神经系统的发育和功能中都起着重要的作用(Patapoutian，A.等人，Current Opinion inNeurobiology，2001，11，272-280)。
在过去的十年里，发表了大量的将Trk信号传导与癌症联系起来的文献。例如，尽管Trk在成人中的神经系统外面以低水平表达，但是Trk在晚期前列腺癌中的表达是增加的。正常前列腺组织和雄激素依赖的前列腺肿瘤都表达低水平的Trk A和不能检测水平的Trk B和C。然而，Trk受体的所有同种型及其关联配体在晚期与雄激素无关的前列腺癌中是上调的。另外有证据表明，这些晚期前列腺癌细胞变得依赖于Trk/神经营养素轴而生存。因此，Trk抑制剂可以产生一类对与雄激素无关的前列腺癌具有特异性的凋亡诱导剂(Weeraratna，A.T.等人，The Prostate，2000，45，140-148)。
而且，新近的文献还指出，Trk的过度表达、激活、扩增和/或突变与分泌性乳腺癌(Cancer Cell，2002，2，367-376)、结肠直肠癌(Bardelli等人，Science，2003，300，949-949)和卵巢癌(Davidson，B.等人，Clinical Cancer Research，2003，9，2248-2259)有关。
有几种选择性Trk酪氨酸激酶抑制剂的报道。Cephalon描述了作为Trk抑制剂的CEP-751、CEP-701(George，D.等人，CancerResearch，1999，59，2395-2341)和其它吲哚并咔唑类似物(WO0114380)。据表明，与单一治疗相比，当与手术或化学诱导的雄激素消除相联合时，CEP-701和/或CEP751能够提供更好的效力。GlaxoSmithKline在WO 0220479和WO 0220513中公开了作为TrkA抑制剂的某些羟吲哚化合物。最近，Japan Tobacco报道了作为Trk抑制剂的吡唑基稠合环化合物(JP2003231687A)。
除上面所述以外，Vertex Pharmaceuticals在WO 0250065、WO0262789和WO 03027111中描述了作为GSK3抑制剂的吡唑化合物，Aurora等；并且AstraZeneca报道了作为抗IGF-1受体激酶的抑制剂的吡唑化合物(WO 0348133)。
发明概述
按照本发明，本申请人发明了新的吡唑化合物或其可药用盐，所述吡唑化合物或其可药用盐具有Trk激酶抑制活性，因此用于它们的抗增殖和/或促凋亡(proapoptotic)(例如抗癌)活性以及人或动物身体治疗的方法中。本发明还涉及所述吡唑化合物或其可药用盐的制备方法，包含所述吡唑化合物或其可药用盐的组合物，及其在制备用于在温血动物例如人中产生抗增殖和/或促凋亡效果的药物中的应用。
按照本发明，本申请人还提供了使用所述吡唑化合物或其可药用盐治疗癌症的方法。
本发明所要求保护的化合物的性质预计在与细胞增殖有关的病症的治疗中有价值，所述病症是例如：癌症(实体瘤和白血病)、纤维增殖和分化病症、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粥样斑、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自体免疫疾病、急性和慢性炎症、骨病和具有视网膜血管增殖的眼病。
此外，本发明化合物或其可药用盐预计在治疗或预防选自下列的癌症的治疗中有价值：食道癌、骨髓瘤、肝细胞癌、胰腺癌、子宫颈癌、尤因肉瘤、成神经细胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头和颈癌、肾癌、淋巴瘤和白血病，特别是卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌以及肺癌-(NSCLC)和SCLC；更特别是前列腺癌；而更特别是激素顽固性前列腺癌。
发明详述
因此，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐：
Figure A20048004048700161
其中
A是直接的键或C1-2亚烷基；其中所述C1-2亚烷基可任选被一个或多个R22取代；
环C是碳环基或杂环基；
R1和R4独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基，C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R1和R4可彼此独立地任选在碳上被一个或多个R8取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R9的基团取代；
R2选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R2可任选在碳上被一个或多个R10取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R11的基团取代；
R3选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R3可任选在碳上被一个或多个R12取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R13的基团取代；
R5是氢或任选取代的C1-6烷基；其中所述任选的取代基选自一个或多个R14；
R6和R7独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R6和R7可彼此独立地任选在碳上被一个或多个R15取代；并且如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R16的基团取代；
或者R6和R7与它们所连接的嘧啶键一起形成5或6元碳环或者5或6元杂环，其中所述环与式(I)的嘧啶稠合；其中所得双环的双键可以进一步在整个双环上离域；并且其中所述碳环或杂环可任选在碳上被一个或多个R17取代；并且其中如果所述杂环含有-NH-部分，则氮可任选被选自R18的基团取代；
n＝0、1、2或3；其中R3的值可以相同或不同；
R8、R10、R12、R14、R15、R17和R22独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R8、R10、R12、R14、R15、R17和R22可彼此独立地任选在碳上被一个或多个R19取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团取代；
R9、R11、R13、R16、R18和R20独立地选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；其中R9、R11、R13、R16、R18和R20可彼此独立地任选在碳上被一个或多个R21取代；
R19和R21独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R19和R21可彼此独立地任选在碳上被一个或多个R23取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R24的基团取代；
R23选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨基磺酰基、N-乙基氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N，N-二乙基氨基磺酰基或N-甲基-N-乙基氨基磺酰基；且
R24选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；
条件是所述化合物不是：
5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；
5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；
5-溴-N2-[1-(3-甲基-5-异唑基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2，4-嘧啶二胺；
5-氯-N2-[1-(3-甲基-5-异唑基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2，4-嘧啶二胺；
5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；
5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；
5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺；
5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺；或
5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺。
在本发明的另外方面，提供式(Ia)化合物：
n＝0，1，2或3
其中：
A是价键或C1-2烷基；
C是C5-9芳基、C5-9杂芳基或C5-9环烷基环；
R1和R4是H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环烷基；
R2是任选取代的C1-6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的C1-6醚、任选取代的C1-6胺；任选取代的C1-6酯或任选取代的C1-6酰胺，或者R2和C一起形成任选被R8取代的稠合9或10元芳基；
R3是H、F、Cl、Br、I、CF3、NH2、NO2、OH、OCF3、C1-6烷基、OC1-6烷基、SC1-6烷基、N烷基、SO2NH2、C(＝O)O烷基；
R5是H或任选取代的C1-6烷基；
R6和R7独立地选自：H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NO2、OH、CH2OH、OCF3、C1-6烷基、OC1-6烷基、SC1-6烷基、SO2NH2、C(＝O)OC1-6烷基、C5-6芳基、C5-C7杂环基，或者R6和R7一起形成任选取代的稠合5或6元芳基或杂芳环，所述杂芳环具有至少一个氮、氧或硫原子，但不超过2个氧原子或2个硫原子或1个氧原子和1个硫原子或者2个氮原子，其中所述稠环任选被R8取代；
R8是H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NO2、OH、CH2OH、OCF3、C1-6烷基、OC1-6烷基、SC1-6烷基、SO2NH2、C(＝O)OC1-6烷基、C5-6芳基、C5-C7杂环基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的C1-6醚、任选取代的C1-6胺；任选取代的C1-6酯，或任选取代的C1-6酰胺。
在本发明另外的方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐，其中：
A是直接的键或C1-2亚烷基；其中所述C1-2亚烷基可任选被一个或多个R22取代；
环C是碳环基或杂环基；
R1和R4独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基，C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R1和R4可彼此独立地任选在碳上被一个或多个R8取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R9的基团取代；
R2选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R2可任选在碳上被一个或多个R10取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R11的基团取代；
R3选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R3可任选在碳上被一个或多个R12取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R13的基团取代；
R5是氢或任选取代的C1-6烷基；其中所述任选的取代基选自一个或多个R14；
R6和R7独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R6和R7可彼此独立地任选在碳上被一个或多个R15取代；并且如果其中所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R16的基团取代；
或者R6和R7与它们所连接的嘧啶键一起形成5或6元碳环或者杂环，其中所述环与式(I)的嘧啶稠合；并且其中所述碳环或杂环可任选在碳上被一个或多个R17取代；并且其中如果所述杂环含有-NH-部分，则氮可任选被选自R18的基团取代；
n＝0、1、2或3；其中R3的值可以相同或不同；
R8、R10、R12、R14、R15、R17和R22独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R8、R10、R12、R14、R15、R17和R22可彼此独立地任选在碳上被一个或多个R19取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团取代；
R9、R11、R13、R16、R18和R20独立地选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；其中R9、R11、R13、R16、R18和R20可彼此独立地任选在碳上被一个或多个R21取代；
R19和R21独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R19和R21可彼此独立地任选在碳上被一个或多个R23取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R24的基团取代；
R23选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨基磺酰基、N-乙基氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N，N-二乙基氨基磺酰基或N-甲基-N-乙基氨基磺酰基；且
R24选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；
条件是所述化合物不是：
5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；
5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；
5-溴-N2-[1-(3-甲基-5-异唑基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2，4-嘧啶二胺；
5-氯-N2-[1-(3-甲基-5-异唑基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2，4-嘧啶二胺；
5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；
5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；
5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺；
5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺；或
5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺。
式(I)所包含的可变基团的优选值如下。在适当的情况下，这样的值是可以与任何定义、权利要求书或上下文定义的实施方案一起使用。
A是直接的键。
A是C1-2亚烷基。
A是任选被一个或多个R22取代的C1-2亚烷基。
环C是碳环基。
环C是杂环基.
环C是苯基或噻吩基。
环C是苯基。
环C是噻吩基。
环C是噻吩基、吡啶基、噻唑基。
环C是噻吩-2-基、吡啶-2-基、噻唑-2-基。
环C是苯基或噻吩-2-基。
环C是苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基。
环C是苯基、噻吩-2-基、吡啶-2-基、噻唑-2-基。
环C不是吡啶基或异唑基。
环C不是吡啶-2-基、吡啶-3-基或异唑-5-基。
环C和(R3)n一起是4-氟苯基。
R1选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、其中a是0的C1-6烷基S(O)a或碳环基；其中R1可任选在碳上被一个或多个R8取代；其中
R8选自卤素或碳环基。
R1选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、其中a是0的C1-6烷基S(O)a或碳环基。
R1选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、仲丁氧基、二甲基氨基、甲硫基或环丙基；其中
R8选自氟、环丙基或苯基。
R1选自氢、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、甲硫基或环丙基。
R1选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、环丙基甲基、苄基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、仲丁氧基、二甲基氨基、甲硫基或环丙基。
R1选自氢、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、二甲基氨基、甲硫基或环丙基。
R1是环丙基。
R4是氢。
R2选自C1-6烷基。
R2选自甲基、乙基或异丙基。
R2选自C1-6烷基；其中R2可任选在碳上被一个或多个R10取代。
R2选自甲基、乙基或异丙基；其中R2可任选在碳上被一个或多个R10取代。
R2选自C1-6烷基；其中R2可任选在碳上被一个或多个R10取代；
R10选自卤素、羟基、羧基、氨基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基或杂环基；其中R10可任选在碳上被一个或多R19取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团取代；
R19选自羟基或C1-6烷氧基；
R20选自C1-6烷基。
R2选自C1-6烷基；其中R2可任选在碳上被一个或多个R10取代；其中
R10选自羟基、羧基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或杂环基；其中R10可任选在碳上被一个或多个R19取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团取代；
R20选自C1-6烷基；并且
R19选自羟基或C1-6烷氧基。
R2选自甲基、乙基或异丙基；其中R2可任选在碳上被一个或多个R10取代；
R10选自氟、羟基、羧基、氨基、甲氧基、二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、吡咯烷-1-基、哌嗪基或吗啉代；其中R10可任选在碳上被一个或多个R19取代；并且其中如果所述哌嗪基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团取代；
R19选自羟基或甲氧基；
R20选自甲基；
R2选自甲基、乙基或异丙基；其中R2可任选在碳上被一个或多个R10取代；其中
R10选自羟基、羧基、甲氧基、N-甲基-N-乙基氨基、二乙基氨基、吡咯烷基、哌嗪基或吗啉基；其中R10可任选在碳上被一个或多个R19取代；并且其中所述哌嗪基可任选在氮上被选自R20的基团取代；
R20选自甲基；并且
R19选自羟基或甲氧基。
R2选自甲基、乙基或异丙基；其中R2可任选在碳上被一个或多个R10取代；其中
R10选自羟基、羧基、甲氧基、N-甲基-N-乙基氨基、二乙基氨基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基或吗啉代；其中R10可任选在碳上被一个或多个R19取代；并且其中所述哌嗪基可任选在氮上被选自R20的基团取代；
R20选自甲基；并且
R19选自羟基或甲氧基。
R2选自甲基、乙基、三氟甲基、羟基甲基、羧基甲基、氨基甲基、甲氧基甲基、吗啉代甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羧基乙基、2-二甲基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基、乙酰氨基甲基、2-[N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基]乙基、2-[N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基]乙基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、2-[N-(2-羟基乙基)氨基甲酰基]乙基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、2-吗啉代乙基、2-吡咯烷-1-基乙基或2-(1-甲基哌嗪-4-基)乙基、1-甲基-2-羟基乙基。
R2选自甲基；其中R2可任选在碳上被一个或多个R10取代；其中
R10选自羟基。
R3选自卤素、硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；其中R3可任选在碳上被一个或多个R12取代；其中
R12选自卤素。
R3选自卤素、硝基或C1-6烷氧基。
R3选自氟、硝基、甲基或甲氧基；其中R3可任选在碳上被一个或多个R12取代；其中
R12选自氟。
R3选自氟、硝基、三氟甲基或甲氧基。
R3选自氟、硝基或甲氧基。
R3选自氟。
R5是氢。
R5是C1-6烷基。
R5是任选取代的C1-6烷基；其中所述任选取代基选自一个或多个R14。
R5是氢或任选取代的C1-6烷基；其中所述任选取代基选自一个或多个R14；其中
R14选自羟基。
R5是氢、甲基或任选取代的乙基；其中所述任选取代基选自一个或多个R14；其中
R14选自羟基。
R5是氢或任选取代的乙基；其中所述任选取代基选自一个或多个R14；其中
R14选自羟基。
R5是氢、甲基或2-羟基乙基。
R5是氢或2-羟基乙基。
R5是氢。
R6和R7独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R6和R7可彼此独立地任选在碳上被一个或多个R15取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R16的基团取代。
R6和R7独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R6和R7可彼此独立地任选在碳上被一个或多个R15取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R16的基团取代。
R6和R7独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基或C1-6烷氧基羰基；其中R6和R7可彼此独立地任选在碳上被一个或多个R15取代；
R6和R7独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、C1-6烷氧基羰基或杂环基；其中R6和R7可彼此独立地任选在碳上被一个或多个R15取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R16的基团取代。
R6和R7独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、N-(乙基)氨基甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或丁氧基羰基；其中R6和R7可彼此独立地任选在碳上被一个或多个R15取代。
R6和R7独立地选自氢、氟、氯、溴、硝基、氰基、氨基、甲基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-乙基氨基甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基、吗啉代、吡咯烷基或哌嗪基；其中R6和R7可彼此独立地任选在碳上被一个或多个R15取代；并且其中所述哌嗪基可任选在氮上被选自R16的基团取代。
R6和R7独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基氨基、丙基氨基、N-(乙基)氨基甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或丁氧基羰基；其中R6和R7可彼此独立地任选在碳上被一个或多个R15取代；
R6和R7与它们所连接的嘧啶键一起形成5或6元碳环或者5或6元杂环，其中所述环与式(I)的嘧啶稠合；其中所得双环的双键可以进一步在整个双环上离域；并且其中所述碳环或杂环可任选在碳上被一个或多个R17取代；并且其中如果所述杂环含有-NH-部分，则氮可任选被选自R18的基团取代。
R6和R7与它们所连接的嘧啶键一起形成5或6元碳环或者杂环，其中所述环与式(I)的嘧啶稠合；并且其中所述碳环或杂环可任选在碳上被一个或多个R17取代；并且其中如果所述杂环含有-NH-部分，则氮可任选被选自R18的基团取代。
R6和R7与它们所连接的嘧啶键一起形成5或6元碳环或者杂环，其中所述环与式(I)的嘧啶稠合；并且其中所述碳环或杂环可任选在碳上被一个或多个R17取代。
R6和R7与它们所连接的嘧啶一起形成双环，所述双环选自：喹唑啉基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、噻吩并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶基或5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶基；并且其中所述双环可任选在碳上被一个或多个R17取代；并且其中所述5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶基或5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶基可任选在氮上被选自R18的基团取代。
R6和R7与它们所连接的嘧啶一起形成喹唑啉基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基或吡啶并[2，3-d]嘧啶基；并且其中所述喹唑啉基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基或吡啶并[2，3-d]嘧啶基可任选在碳上被一个或多个R17取代。
R6和R7独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、C1-6烷氧基羰基或杂环基；其中R6和R7可彼此独立地任选在碳上被一个或多个R15取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R16的基团取代；
或者R6和R7与它们所连接的嘧啶键一起形成6元碳环或者5或6元杂环，其中所述环与式(I)的嘧啶稠合；其中所得双环的双键可以进一步在整个双环上离域；并且其中所述碳环或杂环可任选在碳上被一个或多个R17取代；并且其中如果所述杂环含有-NH-部分，则氮可任选被选自R18的基团取代。
R6和R7独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基或C1-6烷氧基羰基；其中R6和R7可彼此独立地任选在碳上被一个或多个R15取代；
或者R6和R7与它们所连接的嘧啶键一起形成5或6元碳环或者杂环，其中所述环与式(I)的嘧啶稠合；并且其中所述碳环或杂环可任选在碳上被一个或多个R17取代。
R6和R7独立地选自氢、氟、氯、溴、硝基、氰基、氨基、甲基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-乙基氨基甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基、吗啉代、吡咯烷基或哌嗪基；其中R6和R7可彼此独立地任选在碳上被一个或多个R15取代；并且其中所述哌嗪基可任选在氮上被选自R16的基团取代。
或者R6和R7与它们所连接的嘧啶一起形成双环，所述双环选自：喹唑啉基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、噻吩并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶基或5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶基；并且其中所述双环可任选在碳上被一个或多个R17取代；并且其中所述5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶基或5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶基可任选在氮上被选自R18的基团取代。
R6和R7独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、N-(乙基)氨基甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或丁氧基羰基；其中R6和R7可彼此独立地任选在碳上被一个或多个R15取代；
或者R6和R7与它们所连接的嘧啶一起形成喹唑啉基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基或吡啶并[2，3-d]嘧啶基；并且其中所述喹唑啉基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基或吡啶并[2，3-d]嘧啶基可任选在碳上被一个或多个R17取代。
R6和R7独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基氨基、丙基氨基、N-(乙基)氨基甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或丁氧基羰基；其中R6和R7可彼此独立地任选在碳上被一个或多个R15取代；
或者R6和R7与它们所连接的嘧啶一起形成喹唑啉基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基或吡啶并[2，3-d]嘧啶基；并且其中所述喹唑啉基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基或吡啶并[2，3-d]嘧啶基可任选在碳上被一个或多个R17取代。
R6和R7独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、C1-6烷氧基羰基或杂环基；其中R6和R7可彼此独立地任选在碳上被一个或多个R15取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R16的基团取代；
或者R6和R7与它们所连接的嘧啶键一起形成6元碳环或者5或6元杂环，其中所述环与式(I)的嘧啶稠合；其中所得双环的双键可以进一步在整个双环上离域；并且其中所述碳环或杂环可任选在碳上被一个或多个R17取代；并且其中如果所述杂环含有-NH-部分，则氮可任选被选自R18的基团取代；
R15选自卤素、羟基、氨基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、碳环基或杂环基；其中R15可任选在碳上被一个或多个R19取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团取代；
R17选自卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；其中R17可任选在碳上被一个或多个R19取代；
R16选自C1-6烷基；
R18选自C1-6烷酰基；
R19选自卤素、羟基、C1-6烷氧基或杂环基；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R24的基团取代；
R20选自C1-6烷基；并且
R24选自C1-6烷基。
R6和R7独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基或C1-6烷氧基羰基；其中R6和R7可彼此独立地任选在碳上被一个或多个R15取代；
或者R6和R7与它们所连接的嘧啶键一起形成5或6元碳环或者杂环，其中所述环与式(I)的嘧啶稠合；并且其中所述碳环或杂环可任选在碳上被一个或多个R17取代；其中
R15选自卤素、羟基、碳环基或杂环基；其中R15可任选在碳上被一个或多个R19取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团取代；
R17选自卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；其中R17可任选在碳上被一个或多个R19取代；
R20选自C1-6烷基；
R19选自卤素、C1-6烷氧基或杂环基；其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R24的基团取代；并且
R24选自C1-6烷基。
R6和R7独立地选自氢、氟、氯、溴、硝基、氰基、氨基、甲基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-乙基氨基甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基、吗啉代、吡咯烷基或哌嗪基；其中R6和R7可彼此独立地任选在碳上被一个或多个R15取代；并且其中所述哌嗪基可任选在氮上被选自R16的基团取代；
或者R6和R7与它们所连接的嘧啶一起形成双环，所述双环选自：喹唑啉基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、噻吩并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶基或5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶基；并且其中所述双环可任选在碳上被一个或多个R17取代；并且其中所述5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶基或5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶基可任选在氮上被选自R18的基团取代；
R15选自氟、羟基、氨基、乙氧基、二甲基氨基、苯基、吡咯烷基、哌嗪基或吗啉代；其中R15可任选在碳上被一个或多个R19取代；并且其中所述哌嗪基可任选在氮上被选自R20的基团取代；
R17选自氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；其中R17可任选在碳上被一个或多个R19取代；
R16选自甲基；
R18选自乙酰基；
R19选自氟、羟基、甲氧基、哌嗪基、吡咯烷基或吗啉代；并且其中所述哌嗪基可任选在氮上被选自R24的基团取代。
R20选自甲基；并且
R24选自甲基。
R6和R7独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基氨基、丙基氨基、N-(乙基)氨基甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或丁氧基羰基；其中R6和R7可彼此独立地任选在碳上被一个或多个R15取代；
或者R6和R7与它们所连接的嘧啶一起形成喹唑啉基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基或吡啶并[2，3-d]嘧啶基；并且其中所述喹唑啉基、噻吩并[3，2-d ]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基或吡啶并[2，3-d]嘧啶基可任选在碳上被一个或多个R17取代；其中
R15选自氟、羟基、苯基、哌嗪基、吡咯烷基或吗啉代；其中R15可任选在碳上被一个或多个R19取代；并且其中如果所述哌嗪基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团取代；
R17选自氟、氯、甲基、甲氧基或乙氧基；其中R17可任选在碳上被一个或多个R19取代；
R20选自甲基；
R19选自氟、甲氧基、哌嗪基、吡咯烷基或吗啉代；其中如果所述哌嗪基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R24的基团取代；并且
R24选自甲基。
R6和R7独立地选自氢、氯、溴或丙基氨基；其中R6和R7可彼此独立地任选在碳上被一个或多个R15取代；其中R15选自羟基；
或者R6和R7与它们所连接的嘧啶一起形成喹唑啉基。
R10选自卤素、羟基、羧基、氨基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基或杂环基；其中R10可任选在碳上被一个或多个R19取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团取代。
R10选自羟基、羧基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或杂环基；其中R10可任选在碳上被一个或多个R19取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团取代。
R10选自氟、羟基、羧基、氨基、甲氧基、二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、吡咯烷-1-基、哌嗪基或吗啉代；其中R10可任选在碳上被一个或多个R19取代；并且其中如果所述哌嗪基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团取代。
R10选自羟基、羧基、甲氧基、N-甲基-N-乙基氨基、二乙基氨基、吡咯烷基、哌嗪基或吗啉基；其中R10可任选在碳上被一个或多个R19取代；并且其中所述哌嗪基可任选在氮上被选自R20的基团取代。
R10选自羟基、羧基、甲氧基、N-甲基-N-乙基氨基、二乙基氨基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基或吗啉代；其中R10可任选在碳上被一个或多个R19取代；并且其中所述哌嗪基可任选在氮上被选自R20的基团取代。
R14选自羟基。
R15选自卤素、羟基、碳环基或杂环基；其中R15可任选在碳上被一个或多个R19取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团取代。
R15选自氟、羟基、苯基、哌嗪基、吡咯烷基或吗啉代；其中R15可任选在碳上被一个或多个R19取代；并且其中如果所述哌嗪基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团取代。
R17选自卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；其中R17可任选在碳上被一个或多个R19取代。
R17选自氟、氯、甲基、甲氧基或乙氧基；其中R17可任选在碳上被一个或多个R19取代。
R20选自C1-6烷基。
R20选自甲基。
R19选自卤素、C1-6烷氧基或杂环基；其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R24的基团取代。
R19选自氟、甲氧基、哌嗪基、吡咯烷基或吗啉代；其中如果所述哌嗪基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R24的基团取代。
R19选自羟基或C1-6烷氧基。
R19选自羟基或甲氧基。
R24选自C1-6烷基。
R24选自甲基。
n＝0或1。
n＝0。
n＝1。
因此，在本发明的另外方面提供式(I)化合物(如本文上面所述)，其中：
A是直接的键；
环C是碳环基或杂环基；
R1选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、其中a是0的C1-6烷基S(O)a或碳环；其中R1可任选在碳上被一个或多个R8取代；
R2选自C1-6烷基；其中R2可任选在碳上被一个或多个R10取代；
R3选自卤素、硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；其中R3可任选在碳上被一个或多个R12取代；
R4是氢；
R5是氢或任选取代的C1-6烷基；其中所述任选取代基选自一个或多个R14；
R6和R7独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、C1-6烷氧基羰基或杂环基；其中R6和R7可彼此独立地任选在碳上被一个或多个R15取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R16的基团取代；
或者R6和R7与它们所连接的嘧啶键一起形成6元碳环或者5或6元杂环，其中所述环与式(I)的嘧啶稠合；其中所得双环的双键可以进一步在整个双环上离域；并且其中所述碳环或杂环可任选在碳上被一个或多个R17取代；并且其中如果所述杂环含有-NH-部分，则氮可任选被选自R18的基团取代；
R8选自卤素或碳环基；
R10选自卤素、羟基、羧基、氨基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基或杂环基；其中R10可任选在碳上被一个或多个R19取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团取代；
R12选自卤素；
R14选自羟基；
R15选自卤素、羟基、氨基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、碳环基或杂环基；其中R15可任选在碳上被一个或多个R19取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团取代；
R16选自C1-6烷基；
R17选自卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；其中R17可任选在碳上被一个或多个R19取代；
R18选自C1-6烷酰基；
R19选自卤素、羟基、C1-6烷氧基或杂环基；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R24的基团取代；
R20选自C1-6烷基；
R24选自C1-6烷基；并且
n＝0或1。
或者它们的可药用盐；
条件是所述化合物不是：
5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；
5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；
5-溴-N2-[1-(3-甲基-5-异唑基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2，4-嘧啶二胺；
5-氯-N2-[1-(3-甲基-5-异唑基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2，4-嘧啶二胺；
5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；
5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；
5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺；
5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺；或者
5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺。
因此，在本发明的另外方面提供式(I)化合物(如本文上面所述)，其中：
A是直接的键；
环C是碳环基或杂环基；
R1选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、其中a是0的C1-6烷基S(O)a或碳环基；
R2选自C1-6烷基；其中R2可任选在碳上被一个或多个R10取代；
R3选自卤素、硝基或C1-6烷氧基；
R4是氢；
R5是氢或任选取代的C1-6烷基；其中所述任选取代基选自一个或多个R14；
R6和R7独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基或C1-6烷氧基羰基；其中R6和R7可彼此独立地任选在碳上被一个或多个R15取代；
或者R6和R7与它们所连接的嘧啶键一起形成5或6元碳环或者杂环，其中所述环与式(I)的嘧啶稠合；并且其中所述碳环或杂环可任选在碳上被一个或多个R17取代；
R10选自羟基、羧基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或杂环基；其中R10可任选在碳上被一个或多个羟基或C1-6烷氧基取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团取代；
R14选自羟基；
R15选自卤素、羟基、碳环基或杂环基；其中R15可任选在碳上被一个或多个R19取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团取代；
R17选自卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；其中R17可任选在碳上被一个或多个R19取代；其中R19选自卤素、C1-6烷氧基或杂环基；其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R24的基团取代；
R20选自C1-6烷基；
R24选C1-6烷基；并且
n＝0或1；
或者它们的可药用盐；
条件是所述化合物不是：
5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；
5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；
5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；
5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；
5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺；
5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺；或者
5-溴-N4-(5-甲基-IH-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺。
因此，在本发明的另外方面提供式(I)化合物(如本文上面所述)，其中：
A是直接的键；
环C是苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基；
R1选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、环丙基甲基、苄基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、仲丁氧基、二甲基氨基、甲硫基或环丙基；
R2选自甲基、乙基、三氟甲基、羟基甲基、羧基甲基、氨基甲基、甲氧基甲基、吗啉代甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羧基乙基、2-二甲基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基、乙酰氨基甲基、2-[N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基]乙基、2-[N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基]乙基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、2-[N-(2-羟基乙基)氨基甲酰基]乙基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、2-吗啉代乙基、2-吡咯烷-1-基乙基或2-(1-甲基哌嗪-4-基)乙基、1-甲基-2-羟基乙基；
R3选自氟、硝基、三氟甲基或甲氧基；
R4是氢；
R5是氢、甲基或2-羟基乙基；
R6和R7独立地选自氢、氟、氯、溴、硝基、氰基、氨基、甲基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-乙基氨基甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基、吗啉代、吡咯烷基或哌嗪基；其中R6和R7可彼此独立地任选在碳上被一个或多个R15取代；并且其中所述哌嗪基可任选在氮上被选自R16的基团取代；
或者R6和R7与它们所连接的嘧啶一起形成双环，所述双环选自：喹唑啉基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、噻吩并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶基或5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶基；并且其中所述双环可任选在碳上被一个或多个R17取代；并且其中所述5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶基或5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶基可任选在氮上被选自R18的基团取代；
R15选自氟、羟基、氨基、乙氧基、二甲基氨基、苯基、吡咯烷基、哌嗪基或吗啉代；其中R15可任选在碳上被一个或多个R19取代；并且其中所述哌嗪基可任选在氮上被选自R20的基团取代；
R16选自甲基；
R17选自氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；其中R17可任选在碳上被一个或多个R19取代；
R18选自乙酰基；
R19选自氟、羟基、甲氧基、哌嗪基、吡咯烷基或吗啉代；并且其中所述哌嗪基可任选在氮上被选自R24的基团取代；
R20选自甲基；
R24选自甲基；
n＝0或1；
或者它们的可药用盐；
条件是所述化合物不是：
5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；
5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；
5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；
5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；
5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺；
5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺；或者
5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺。
因此，在本发明的另外方面提供式(I)化合物(如本文上面所述)，其中：
A是直接的键；
环C是苯基或噻吩-2-基；
R1选自氢、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、二甲基氨基、甲硫基或环丙基；
R2选自甲基、乙基或异丙基；其中R2可任选在碳上被一个或多个R10取代；
R3选自氟、硝基或甲氧基；
R4是氢；
R5是氢或2-羟基乙基；
R6和R7独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基氨基、丙基氨基、N-(乙基)氨基甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或丁氧基羰基；其中R6和R7可彼此独立地任选在碳上被一个或多个R15取代；
或者R6和R7与它们所连接的嘧啶一起形成喹唑啉基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基或吡啶并[2，3-d]嘧啶基；并且其中所述喹唑啉基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基或吡啶并[2，3-d]嘧啶基可任选在碳上被一个或多个R17取代；
R10选自羟基、羧基、甲氧基、N-甲基-N-乙基氨基、二乙基氨基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基或吗啉代；其中R10可任选在碳上被一个或多个羟基或甲氧基取代；并且其中所述哌嗪基可任选在氮上被选自R20的基团取代；
R15选自氟、羟基、苯基、哌嗪基、吡咯烷基或吗啉代；其中R15可任选在碳上被一个或多个R19取代；并且其中如果所述哌嗪基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团取代；
R17选自氟、氯、甲基、甲氧基或乙氧基；其中R17可任选在碳上被一个或多个R19取代；
R19选自氟、甲氧基、哌嗪基、吡咯烷基或吗啉代；其中如果所述哌嗪基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R24的基团取代；
R20选自甲基；
R24选自甲基；
n＝0或1；
或者它们的可药用盐。
式(Ia)所包含的可变基团的具体值如下。在适当的情况下，这样的值是可以与任何上下文定义的定义、权利要求书或实施方案一起使用。
在本发明另外的实施方案中，提供了上述具有式(Ia)的化合物，其中A是价键。
在本发明另外的实施方案中，提供了上述具有式(Ia)的化合物，其中C是C5-9芳基。
在本发明另外的实施方案中，提供了上述具有式(Ia)的化合物，其中R1是C3-6环烷基。
在本发明另外的实施方案中，提供了上述具有式(Ia)的化合物，其中R2是-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NHSO2CH3、C(＝O)NHSO2CF3、-C(＝O)NHSO2Ph，或任选被-OH、-NHCH3、-N-(CH3)2、杂环取代的C1-4烷基，或任选被杂环取代的C2-5醚或任选被杂环取代的C2-5胺。
在本发明另外的实施方案中，提供了上述具有式(Ia)的化合物，其中R3是F、Cl、Br、I、CF3。
在本发明另外的实施方案中，提供了上述具有式(Ia)的化合物，其中R4是H或任选取代的C1-4烷基。
在本发明另外的实施方案中，提供了上述具有式(Ia)的化合物，其中R5是H。
在本发明另外的实施方案中，提供了上述具有式(Ia)的化合物，其中R6是H、F、Cl、Br、I、CF3、C1-6烷基、OC1-6烷基或C(＝O)OC1-6烷基。
在本发明另外的实施方案中，提供了上述具有式(Ia)的化合物，其中R7是H、F、Cl、Br、I、CF3、C1-6烷基、OC1-6烷基或C(＝O)OC1-6烷基。
在本发明另外的实施方案中，提供了上述具有式(Ia)的化合物，其中R6与R7一起形成稠合的苯基，所述苯基任选被F、Cl、Br、I、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4烷基OCH3取代。
在本发明另外的实施方案中，提供了上述具有式(Ia)的化合物，其中R6与R7一起形成稠合的5元杂芳环，所述杂芳环具有至少一个氮或硫原子，但不多于2个氮原子或2个硫原子或者1个氮原子和1个硫原子。
在本发明另外的实施方案中，提供了上述具有式(Ia)的化合物，其中R6与R7一起形成稠合的6元杂芳环，所述杂芳环具有至少一个氮或硫原子，但不多于2个氮原子或2个硫原子或者1个氮原子和1个硫原子。
在本发明另外的实施方案中，提供了上述具有式(Ia)的化合物，其中：
A是价键；
C是C5-9芳基、C5-9杂芳基；
R1是C3-6环烷基、C5-9芳基；
R2是-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N-(CH3)2、-C(＝O)NHSO2CH3、C(＝O)NHSO2CF3、C(＝O)NHSO2Ph，或任选被-OH、-NHCH3、-N-(CH3)2、杂环取代的C1-4烷基，或任选被杂环取代的C2-5醚或任选被杂环取代的C2-5胺；
R3是F、Cl、Br、I、CF3、NH2、NO2、OH、OCF3、C1-6烷基、OC1-6烷基；
R4是H或任选取代的C1-4烷基；
R5是H或任选取代的C1-4烷基；
R6和R7独立地选自：H、F、Cl、Br、I、CF3、C1-6烷基、OC1-6烷基或C(＝O)OC1-6烷基。
在本发明另外的实施方案中，提供了上述具有式(Ia)的化合物，其中：
A是价键；
C是C5-9芳基、C5-9杂芳基；
R1是C3-6环烷基；
R2是-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N-(CH3)2、-C(＝O)NHSO2CH3、C(＝O)NHSO2CF3、C(＝O)NHSO2Ph，或任选被-OH、-NHCH3、-N-(CH3)2、吗啉、哌嗪、吡咯啉取代的C1-4烷基，或任选被吗啉、哌嗪、吡咯啉取代的C2-5醚，或任选被吗啉、哌嗪、吡咯啉取代的C2-5胺；
R3是F、Cl、Br、I、CF、OH、OCF3；
R4是H；
R5是H或任选被-OH取代的C1-4烷基；
R6和R7独立地选自：H、F、Cl、Br、I、CF3、C1-6烷基或OC1-6烷基。
在本发明另外的实施方案中，提供了上述具有式(Ia)的化合物，其中：
A是价键；
C是苯基；
R1是环丙基；
R2是任选被-OH取代的C1-4烷基；
R3是F、Cl、Br或I；
R4和R5是H；
R6和R7独立地选自：H、F、Cl、Br、I、CF3、C1-6烷基或OC1-6烷基。
在本发明另外的实施方案中，提供了上述具有式(Ia)的化合物，其中：
A是价键；
C是C5-9芳基、C5-9杂芳基；
R1是C3-6环烷基、C5-9芳基；
R2是-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N-(CH3)2、-C(＝O)NHSO2CH3、C(＝O)NHSO2CF3，C(＝O)NHSO2Ph，或者任选被-OH、-NHCH3、-N-(CH3)2、杂环取代的C1-4烷基，或任选被杂环取代的C2-5醚，或任选被杂环取代的C2-5胺；
R3是F、Cl、Br、I、CF3、NH2、NO2、OH、OCF3、C1-6烷基、OC1-6烷基；
R4是H或任选取代的C1-4烷基；
R5是H或任选取代的C1-4烷基；
R6与R7一起形成稠合的苯基，所述苯基任选被CH3、OCH3、F、Cl、Br、I或OC1-3OCH3取代，或者R6与R7一起形成稠合的5或6元杂芳环，所述杂芳环具有1个或2个氮原子或1个硫原子。
在本发明另外的实施方案中，提供了上述具有式(Ia)的化合物，其中：
A是价键；
C是C5-9芳基、C5-9杂芳基；
R1是C3-6环烷基；
R2是-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N-(CH3)2、-C(＝O)NHSO2CH3、C(＝O)NHSO2CF3、C(＝O)NHSO2Ph，或任选被-OH、-NHCH3、-N-(CH3)2、吗啉、哌嗪、吡咯啉取代的C1-4烷基，或任选被吗啉、哌嗪、吡咯啉取代的C2-5醚，或任选被吗啉、哌嗪、吡咯啉取代的C2-5胺；
R3是F、Cl、Br、I、CF、OH、OCF3；
R4是H；
R5是H或任选被-OH取代的C1-4烷基；
R6与R7一起形成稠合的苯基，所述苯基任选被CH3、OCH3、F、Cl、Br、I或OC1-3OCH3取代，或者R6与R7一起形成稠合的5元杂芳环，所述杂芳环具有2个氮原子或一个硫原子。
在本发明另外的实施方案中，提供了上述具有式(Ia)的化合物，其中：
A是价键；
C是苯基；
R1是环丙基；
R2是任选被-OH取代的C1-4烷基；
R3是F、Cl、Br或I；
R4和R5是H；
R6与R7一起形成稠合的苯基，所述苯基任选被CH3或OCH3取代。
在本发明另外的实施方案中，提供了上述具有式(Ia)的化合物，其中：
A是价键；
C是苯基；
R1是环丙基；
R2是任选被OH取代的C1-4烷基；
R3是F、Cl、Br或I；
R4和R5是H；
R6与R7一起形成稠合5元杂芳环，所述杂芳环具有2个氮原子或1个硫原子。
本发明另外的实施方案如下。这些实施方案涉及式(I)和(Ia)化合物，并且应当理解，在该陈述中提及的式(I)化合物也适用于式(Ia)化合物。
在本发明的另一方面，本发明优选的化合物是实施例的任何一种化合物或其可药用盐。
在本发明另外的实施方案中，提供了用作药物的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明另外的实施方案中，提供了用于制备用于抑制Trk活性的药物的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明另外的实施方案中，提供了用于制备用于治疗或预防癌症的药物的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明另外的实施方案中，提供了用于制备用于在温血动物例如人中治疗癌症的药物的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明另外的实施方案中，提供了用于制备用于在温血动物例如人中治疗或预防下列疾病的药物的式(I)化合物或其可药用盐：癌症(实体瘤和白血病)、纤维增殖和分化病症、牛皮癣、风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粥样斑、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎症、骨病和具有视网膜血管增殖的眼病。
在本发明另外的实施方案中，提供了用于制备用于产生抗增殖效果的药物的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明另外的实施方案中，提供了抑制Trk活性的方法，所述方法包括向需要这样治疗的宿主给药治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明另外的实施方案中，提供了治疗癌症的方法，所述方法包括向需要这样治疗的宿主提供治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明另外的实施方案中，提供了治疗或预防癌症的方法，所述方法包括给药治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明另外的实施方案中，提供了在温血动物例如人中治疗或预防下列疾病的方法：癌症(实体瘤和白血病)、纤维增殖和分化病症、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粥样斑、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自体免疫疾病、急性和慢性炎症、骨病和具有视网膜血管增殖的眼病，所述方法包括给药治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明另外的实施方案中，提供了在需要这样治疗的温血动物例如人中产生抗增殖效果的方法，所述方法包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明另外的实施方案中，提供了药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
在本发明另外的实施方案中，提供了用于抑制Trk活性的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
在本发明另外的实施方案中，提供了用于治疗癌症的药物组合物，所述组合物包含式(I)化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
在本发明另外的实施方案中，提供了用于治疗或预防癌症的药物组合物，所述组合物包含式(I)化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
在本发明另外的实施方案中，提供了用于治疗或预防下列疾病的药物组合物：癌症(实体瘤和白血病)、纤维增殖和分化病症、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粥样斑、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自体免疫疾病、急性和慢性炎症、骨病和具有视网膜血管增殖的眼病，所述组合物包含式(I)化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
在本发明另外的实施方案中，提供了用于在温血动物例如人中产生抗增殖效果的药物组合物，所述组合物包含式(I)化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
在本发明另外的实施方案中，提供了用于抑制Trk活性的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明另外的实施方案中，提供了用于治疗或预防癌症的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明另外的实施方案中，提供了用于在温血动物例如人中治疗癌症的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明另外的实施方案中，提供用于治疗或预防下列疾病的式(I)化合物或其可药用盐：癌症(实体瘤和白血病)、纤维增殖和分化病症、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粥样斑、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自体免疫疾病、急性和慢性炎症、骨病和具有视网膜血管增殖的眼病。
在本发明另外的实施方案中，提供了用于产生抗增殖效果的式(I)化合物或其可药用盐。
在涉及抑制Trk活性的情况下，具体是指抑制TrkB活性。
在涉及治疗(或预防)癌症的情况下，具体是指治疗(或预防)食道癌、骨髓瘤、肝细胞癌、胰腺癌、子宫颈癌、尤因肉瘤、成神经细胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、非小细胞肺癌的肺癌(NSCLC)、和小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头和颈癌、肾癌、淋巴瘤、白血病、中枢或外周神经系统肿瘤、黑素瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤。更具体是指前列腺癌。另外，更具体是指SCLC、NSCLC、结肠直肠癌、卵巢癌和/或乳腺癌。在另外方面是指激素顽固性前列腺癌。
在本发明另外的实施方案中，提供了制备如权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐的方法，所述方法包括：
在本发明的另外方面，提供了制备式(I)化合物或其可药用盐的方法，所述方法(其中除非另有说明，可变基团如式(I)所定义)包括：
方法a)将式(II)嘧啶：
Figure A20048004048700491
其中L是可置换基团；
与式(III)吡唑胺反应：
Figure A20048004048700492
或者
方法b)将式(IV)嘧啶：
Figure A20048004048700493
其中L是可置换基团；
与式(V)化合物反应：
Figure A20048004048700501
方法c)将式(VI)合物：
与式(VII)化合物反应：
Figure A20048004048700503
其中X是氧原子，且q是1；或者X是氮原子，且q是2；并且其中每一个R20独立地代表C1-6烷基；或者
方法d)将式(VIII)化合物：
与肼反应；或者
并且此后如果需要的话：
i)将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii)除去任何保护基；
iii)形成可药用盐。
L是可置换基团，合适的L是例如卤素或磺酰氧基，例如氯、溴、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
上述反应的具体反应条件如下。
方法a)可以将式(II)嘧啶与式(III)吡唑胺一起进行反应：
a)在合适的溶剂，例如酮如丙酮，或者醇例如乙醇或丁醇，或者芳烃例如甲苯或N-甲基吡咯烷-2-酮存在下，任选在合适的酸，例如无机酸如盐酸或硫酸，或有机酸例如乙酸或甲酸(或合适的路易斯酸)存在下，并且在0℃-回流温度，特别是回流温度下；或者
b)在标准Buchwald条件(例如参见J.Am.Chem.Soc.，118，7215；J.Am.Chem.Soc.，119，8451；J.Org.Chem.，62，1568 and 6066)下，例如在乙酸钯存在下，在合适的溶剂例如芳族溶剂例如甲苯、苯或二甲苯中，使用合适的碱例如无机碱如碳酸铯，或有机碱例如叔丁醇钾，在合适的配体例如2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘存在下，以及在25-80℃温度下。
式(II)嘧啶可以按照反应方案1制备：
Figure A20048004048700521
                    反应方案1
式(III)吡唑胺和式(IIa)和式(IIb)化合物是市场上可以买到的化合物，或者它们在文献中是已知的，或者它们可以由本领域已知的标准方法制备。
方法b)可以将式(IV)和式(V)化合物在如方法a)所述条件下一起进行反应。
式(IV)化合物可以按照反应方案2制备：
Figure A20048004048700522
                    反应方案2
式(V)可以市场上可以买到的化合物，或者它们在文献中是已知的，或者它们可以由本领域已知的标准方法制备。
方法c)可以在合适的溶剂例N-甲基吡咯烷酮或丁醇中，在100-200℃、特别是150-170℃温度下合宜地进行。反应优选在合适的碱例如乙醇钠或碳酸钾存在下进行。
式(VI)化合物可以按照反应方案3制备：
                     反应方案3
式(VII)化合物可以按照反应方案4制备：
Figure A20048004048700532
                     反应方案4
其中Pg是合适的氮保护基。Pg的合适的值如下所定义。
式(VIa)、(VIb)、(VIIa)和(VIIb)化合物是市场上可以买到的化合物，或者它们在文献中是已知的，或者它们可以由本领域已知的标准方法制备。
方法d)可以在合适的溶剂例如醇例如乙醇或丁醇中，在50-120℃，特别是70-100℃温度下进行。
式(VIII)合物可以按照反应方案5制备：
Figure A20048004048700541
                    反应方案5
应当理解，本发明化合物中的一些不同的环取代基，可以在上述方法之前或紧接其后，通过标准的芳族取代反应引入或者通过常规的官能团修饰来产生，并且本身包括在本发明的方法方面之内。这样的反应和修饰包括，例如，通过芳族取代反应、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化来引入取代基。用于所述方法的试剂和反应条件在化学领域是众所周知的。芳族取代反应的具体实例包括：用浓硝酸引入硝基，使用例如酰卤和路易斯酸(例如三氯化铝)在弗瑞得-克来福特(Friedel Crafts)条件下引入酰基；在弗瑞得-克来福特条件下，使用烷基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)引入烷基；以及引入卤素。修饰的具体实例包括，通过例如用镍催化剂的催化氢化作用，或者在盐酸存在下以及加热下用铁处理，将硝基还原为氨基；将烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
还应当理解，在本文所述的某些反应中，有必要/希望将化合物中的任何敏感基团保护起来。必要或希望保护的情况以及合适的保护方法的实例对于本领域技术人员来说是已知的。按照标准实践可以使用常规的保护基(说明参见T.W.Green，有机合成中的保护基，John Wileyand Sons，1999)。因此，如果反应物包括基团例如氨基、羧基或羟基，在本文所述的反应中可能需要将这些基团保护起来。
氨基或烷基氨基的合适的保护基是，例如，酰基，例如烷酰基例如乙酰基，烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，芳基甲氧基羰基例如苄氧基羰基，或芳酰基例如苯甲酰基。上述保护基的脱保护条件必须随保护基的选择而变化。因此，例如，酰基例如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基可以例如通过用合适的碱水解来除去，所述碱是例如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠。或者，酰基例如叔丁氧基羰基可以例如通过用合适的酸处理来除去，所述酸是例如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸，并且芳基甲氧基羰基例如苄氧基羰基可以例如通过在催化剂例如披钯碳的催化下进行氢化，或者通过用路易斯酸例如三(三氟乙酸)硼处理来除去。对于伯氨基，另外合适的保护基是例如邻苯二甲酰基，其可以通过用烷基胺例如二甲基氨基丙胺或用肼处理来除去。
羟基的合适的保护基团是，例如，酰基，例如烷酰基例如乙酰基，芳酰基例如苯甲酰基，或芳基甲基例如苄基。上述保护基团的脱保护条件必须随保护基团的选择而变化。因此，例如，酰基例如烷酰基或芳酰基可以例如通过用合适的碱水解来除去，所述碱是例如碱金属氢氧化物如氢氧化锂或氢氧化钠。或者，芳基甲基例如苄基可以例如通过在催化剂例如披钯碳的催化下进行氢化来除去。
羧基的合适的保护基是，例如，酯化基团，例如甲基或乙基，其可以例如通过用碱例如氢氧化钠水解来除去，或者叔丁基，其可以例如通过用酸例如有机酸如三氟乙酸处理来除去，或者例如苄基，其可以例如通过在催化剂例如披钯碳的催化下进行氢化来除去。
可以在合成中的任何合宜的阶段，用化学领域众所周知的常规技术除去保护基。
定义
在本部分中，除非另有说明，定义适用于式(I)化合物和式(Ia)化合物。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基，但是在提到具体的个别烷基例如“丙基”时仅仅特指直链形式。例如，“C1-6烷基”和“C1-4烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。然而，在提到具体的个别烷基例如“丙基”时，仅仅特指直链形式，并且在提到具体的个别支链烷基例如“异丙基”时，仅仅特指支链形式。类似惯例也适用于其它基团。术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
在任选取代基是选自“一个或多个”基团的情况下，应当理解，本定义包括所有取代基选自指定基团中之一种，或者所有取代基选自指定基团中的两个或多个种类。
“杂环基”是含有4-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和单或双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，所述单环或双环是碳或氮连接的，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-替代，并且环硫原子可任选被氧化形成S-氧化物。术语“杂环基”的实例和合适的值是吗啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、异噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、四氢吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮基、1-异喹诺酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。术语“杂环基”的另外实例和合适的值是吗啉代、哌嗪基和吡咯烷基。在本发明的一个方面，“杂环基”是含有5-6个原子的饱和、部分饱和或不饱和单或双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另外说明，所述单环或双环是碳或氮连接的，-CH2-基团可任选被-C(O)-替代，并且环硫原子可任选被氧化形成S-氧化物。
“碳环基”是含有3-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和碳环；其中-CH2-基团可任选被-C(O)-替代。特别地，“碳环基”是含有5或6个原子的单环，或者是含有9或10个原子的双环。“碳环基”的合适的值包括环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、1，2，3，4-四氢化萘基、茚满基或1-氧代茚满基。
在“R6和R7与它们所连接的键一起形成5或6元杂环”的情况下，所述环是部分饱和或不饱和的单或双碳环，所述碳环含有5或6个原子，其中的两个原子是与式(I)嘧啶环共享的；其中至少一个原子是选自氮、硫或氧；其中-CH2-基团可任选被-C(O)-替代，并且环硫原子可任选被氧化形成S-氧化物。所述环与式(I)嘧啶环稠合以形成9或10元双环。“R6和R7与它们所连接的键一起形成5或6元杂环，其中所述环与式(I)的嘧啶环稠合”的合适的值是蝶啶基、嘌呤基、噻吩并[3，2d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基或吡啶并[2，3-d]嘧啶基。“R6和R7与它们所连接的键一起形成5或6元杂环，其中所述环与式(I)的嘧啶环稠合”的另外合适的值是噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基或吡啶并[2，3d ]嘧啶基。“R6和R7与它们所连接的键一起形成5或6元杂环，其中所述环与式(I)的嘧啶环稠合”的另外合适的值是噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、噻吩并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶基和5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶基。
在“R6和R7与它们所连接的键一起形成5或6元碳环”的情况下，所述环是部分饱和或不饱和的单或双碳环，所述碳环含有5或6个原子，其中的两个原子是与式(I)嘧啶环共享的；其中-CH2-基团可任选被-C(O)-替代。所述环与式(I)嘧啶环稠合以形成9或10元双环。“R6和R7与它们所连接的键一起形成5或6元碳环，其中所述环与式(I)嘧啶环稠合”的合适的值是喹唑啉基。
单独或作为前缀使用的术语“Cm-n”或“Cm-n基团”，是指具有m至n个碳原子的任何基团。
对于式(Ia)化合物来说，单独或作为后缀或前缀使用的术语“烃”是指仅包含碳和氢原子，并且包含最高达14个碳原子的任何结构。
对于式(Ia)来说，单独或作为后缀或前缀使用的术语“烃基团”或“烃基”，是指作为从烃上去除一个或多个氢的结果的任何结构。
对于式(Ia)化合物来说，单独或作为后缀或前缀使用的术语“烷基”，是指包含1-约12个碳原子的单价直链或支链烃基。除非另外说明，“烷基”通常包括饱和烷基和不饱和烷基。
对于式(Ia)化合物来说，单独或作为后缀或前缀使用的术语“环烷基”，是指含有单价环的包含至少3个最多12个碳原子的烃基。
对于式(Ia)化合物来说，单独或作为后缀或前缀使用的术语“芳基”，是指具有一个或多个具芳族特性(例如4n+2个离域电子)的多不饱和碳环，并且包含5至最多约14个碳原子的烃基，其中基团位于芳环的碳上。
对于式(Ia)化合物来说，单独或作为后缀或前缀使用的术语“非芳族基团”或“非芳族”，是指不包含具有芳族特性(例如4n+2个离域电子)的环的化学基团。
对于式(Ia)化合物来说，单独或作为后缀或前缀使用的术语“杂环”，是指具有一个或多个多价杂原子作为环结构的部分的含有环的结构或分子，所述杂原子独立地选自N、O、P和S，并且在环中包含至少3个而最多约20个原于。杂环可以是饱和的或不饱和的，含有一个或多个双键，并且杂环可以含有一个以上的环。当杂环含有一个以上的环时，所述环可以是稠合的或非稠合的。稠合的环通常是指至少两个环于其之间共享两个原子。杂环可以具有芳族特性或不具有芳族特性。
对于式(Ia)化合物来说，单独或作为后缀或前缀使用的术语“杂芳族”是指具有一个或多个多价杂原子作为环结构的部分的含有环的结构或分子，所述杂原子独立地选自N、O、P和S，并且在环中包含至少3个而最多约20个原子，其中含有环的结构或分子具有芳族特性(例如4n+2个离域电子)。
对于式(Ia)化合物来说，单独或作为后缀或前缀使用的术语“杂环(单或多)基(heterocyclo)”，是指通过从杂环上去除一个或多个氢而由杂环衍生的基团。
对于式(Ia)化合物来说，单独或作为后缀或前缀使用的术语“杂环基”，是指通过从杂环的碳上去除一个氢而由杂环衍生的基团。
对于式(Ia)化合物来说，单独或作为后缀或前缀使用的术语“杂芳基”，是指具有芳族特性的杂环基，其中杂环的基位于杂环基的芳环的碳上。
对于式(Ia)化合物来说，作为前缀使用的术语“6元”，是指具有环而所述环包含6个环原子的基团。
对于式(Ia)化合物来说，作为前缀使用的术语“5元”，是指具有环而所述环包含5个环原子的基团。
对于式(Ia)化合物来说，作为前缀使用的术语“取代的”，是指结构、分子或基团，其中一个或多个氢被一个或多个C1-12烃基或者一个或多个化学基团取代，所述化学基团含有一个或多个选自N、O、S、F、Cl、Br、I和P的杂原子。含有一个或多个杂原子的示例性化学基团包括杂环基、杂环、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-SO2CF3、-SO2Ph、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R、氧代(＝O)、亚氨基(＝NR)、硫代(＝S)、和肟基(＝N-OR)，其中每一“R”是C1-12烃基。例如，取代的苯基可以指硝基苯基、吡啶基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、氨基苯基等，其中硝基、吡啶基、甲氧基、氯、和氨基可以取代苯基环上的任何合适的氢。
对于式(Ia)化合物来说，用作第一结构、分子或基团的后缀、后面是一个或多个化学基团名称的术语“取代的”，是指作为用一个或多个所提到的化学基团取代第一结构、分子或基团的一个或多个氢的结果的第二结构、分子或基团。例如，“被硝基取代的苯基”是指硝基苯基。
术语“任选取代的”是指或被取代的或未被取代的基团、结构或分子。
对于式(Ia)化合物来说，杂环包括例如单环杂环例如：氮杂环丙烷、氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、二氧杂环戊烷、环丁砜、2，3-二氢呋喃、2，5-二氢呋喃、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、1，2，3，6-四氢-吡啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡喃、噻喃、2，3-二氢吡喃、四氢吡喃、1，4-二氢吡啶、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、二氧杂环己烷、高哌啶、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂卓、高哌嗪、1，3-二氧杂环庚烷、4，7-二氢-1，3-二氧杂卓和氧化六亚甲基。
此外，对于式(Ia)化合物来说，杂环还包括芳族杂环，例如，吡啶、呲嗪、嘧啶、哒嗪、噻吩、呋喃、吠咱、呲咯、咪唑、噻唑、唑、吡唑、异噻唑、异唑、1，2，3-三唑、四唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑和1，3，4-二唑。
此外，对于式(Ia)来说，杂环还包括多环杂环，例如，吲哚、二氢吲哚、二氢异吲哚、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、1，4-苯并二氧杂环己烷、香豆素、二氢香豆素、苯并呋喃、2，3-二氢苯并呋喃、异苯并呋喃、色烯、苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃、占吨、吩氧硫杂环己二烯、噻蒽、中氮茚、异吲哚、吲唑、嘌呤、2，3-二氮杂萘、1，5-二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、菲啶、泊啶、菲咯啉、吩嗪、吩噻嗪、吩嗪、1，2-苯并异唑、苯并噻吩、苯并唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、硫氧杂环己烯(thioxanthine)、咔唑、咔啉、吖啶、pyrolizidine和quinolizidine。
对于式(Ia)化合物来说，除了上述多环杂环以外，杂环还包括这样的多环杂环，其中两个或多个环之间的环稠合包括一个以上的两个环共用的键，和两个以上的两个环共用的原子。这样的桥连杂环的实例包括奎宁环、二氮杂双环[2.2.1]庚烷和7-氧杂双环[2.2.1]庚烷。
对于式(Ia)化合物来说，杂环基包括，例如，单环杂环基，例如：氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氧杂环戊烷基、环丁砜基、2，3-二氢呋喃基、2，5-二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、1，2，3，6-四氢-吡啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡喃基、噻喃基、2，3-二氢吡喃基、四氢吡喃基、1，4-二氢吡啶基、1，4-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环己烷基、二氧杂环己烷基、高哌啶基、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂卓基、高哌嗪基、1，3-二氧杂环庚烷基、4，7-二氢-1，3-二氧杂卓和六亚甲基氧化基(hexamethylene oxidyl)。
此外，对于式(Ia)化合物来说，杂环基还包括芳族杂环基或杂芳基，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、异噻唑基、异唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-二唑基。
此外，对于式(Ia)化合物来说，杂环基包括多环杂环基(包括芳族和非芳族)，例如，吲哚基、二氢氮茚基、异二氢氮茚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、1，4-苯并二氧杂环己烷基、香豆素基、二氢香豆素基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色烯基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、占吨基、吩氧杂硫杂环己二烯基、噻蒽基、中氮茚基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、菲基、泊啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、1，2-苯并异唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫氧杂环己烯基(thioxanthinyl)、咔唑基、咔啉基、吖啶基、pyrolizidinyl和quinolizidinyl。
对于式(Ia)化合物来说，除了上述多环杂环基以外，杂环基还包括这样的多环杂环基，其中两个或多个环之间的环稠合包括一个以上的两个环共用的键，和两个以上的两个环共用的原子。这样的桥连杂环的实例包括奎宁环基、二氮杂双环[2.2.1]庚烷基和7-氧杂双环[2.2.1]庚烷基。
对于式(Ia)化合物来说，单独或作为后缀或前缀使用的术语“胺”或“氨基”，是指通式-NRR’的基团，其中R和R’独立地选自氢或烃基。
“C1-6烷酰氧基”的实例是乙酰氧基。“C1-6烷氧基羰基”的实例包括C1-4烷氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。“C1-6烷氧基”的实例包括C1-4烷氧基、C1-3烷氧基、甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-6烷氧基亚氨基”的实例包括C1-4烷氧基亚氨基、C1-3烷氧基亚氨基、甲氧基亚氨基、乙氧基亚氨基和丙氧基亚氨基。“C1-6烷酰基氨基”的实例包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基。“其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a”的实例包括C1-4烷基磺酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙基磺酰基。“C1-6烷基硫基”的实例包括甲硫基和乙硫基。“C1-6烷基磺酰基氨基”的实例包括甲基磺酰基氨基和乙基磺酰基氨基。“C1-6烷酰基”的实例包括C1-4烷酰基、丙酰基和乙酰基。“N-(C1-6烷基)氨基”的实例包括甲基氨基和乙基氨基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基”的实例包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-6链烯基”的实例是乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-6炔基”的实例是乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-6烷基)氨基磺酰基”的实例是N-(甲基)氨基磺酰基和N-(乙基)氨基磺酰基。“N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基”的实例是N，N-(二甲基)氨基磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨基磺酰基。“N-(C1-6烷基)氨基甲酰基”的实例是N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基”的实例是N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。
“RT”或“rt”意指室温。
与第二环基团“稠合”的第一个环基团意指第一个环和第二个环在它们之间共享至少两个原子。
本发明化合物的合适的可药用盐是，例如，具有足够碱性的本发明化合物的酸式加成盐，例如，与例如无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述酸是例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸。另外，具有足够酸性的本发明化合物的合适的可药用盐是碱金属盐，例如钠盐或钾盐，碱土金属盐，例如钙盐或镁盐，铵盐或与能够提供生理学可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。
应当注意，本发明所要求保护的吡唑化合物能够以不同的共振结构存在，因此本发明所要求保护的吡唑化合物包括所有可能的共振结构，例如旋光异构体、非对映异构体和几何异构体以及式(I)化合物的所有互变异构形式。
还应当理解，某些式(I)化合物能够以溶剂化以及非溶剂化形式例如水合形式存在。应当理解，本发明包括所有这样的溶剂化形式。
制剂
本发明化合物可以口服、肠胃外、口腔、阴道、直肠、吸入、吹入、舌下、肌肉内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内以及通过注射进关节给药。
在确定对于具体患者最合适的方案和剂量水平时，剂量取决于给药途径、疾病的严重性、患者的年龄和体重以及由主治医生正常考虑的其它因素。
本发明化合物的有效量，是在温血动物特别是人中，足以减轻癌症的症状、减缓癌症的发展、或者在患有癌症的患者中降低恶化风险的量。
对于由本发明化合物制备可药用组合物来说，惰性可药用载体可以是固体或液体。固体形式的剂型包括粉剂、片剂、可分散的颗粒剂、胶囊、扁胶囊和栓剂。
固体载体可以是一种或多种物质，其可以作为稀释剂、调味剂、增溶剂、滑润剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂；其还可以是形成胶囊的材料。
在粉剂中，载体与细碎的活性组分混合的是细碎的固体。在片剂中，将活性组分与具有必要的结合特性的载体以合适的比例混合，并压制成需要的形状和尺寸。
对于制备栓剂组合物，首先将低熔点蜡例如脂肪酸甘油酯和椰子油的混合物熔化，并通过例如搅拌将活性组分散布于其中。然后把熔化的均匀的混合物倒入合宜尺寸的模子中冷却并凝固。
合适的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、乳糖、蔗糖、果胶、糊精、淀粉、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、椰子油等。
本发明的有些化合物能够与各种各样的无机和有机酸和碱形成盐，这样的盐也属于本发明的范围之内。这样的酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、与胆碱形成的盐、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、与二亚乙基二胺形成的盐、乙磺酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、甘醇酸酯、半硫酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、与葡甲胺形成的盐、2-萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐和十一酸盐。碱式盐包括铵盐，碱金属盐例如钠盐、锂盐和钾盐，碱土金属盐例如铝盐、钙盐和镁盐，与有机碱形成的盐例如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺盐，和与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。并且，可以用这样的季铵化剂将碱性含氮基团季铵化：低级烷基卤，例如甲基卤、乙基卤、丙基卤和丁基卤；二烷基硫酸盐例如二甲基硫酸盐、二乙基硫酸盐、二丁基硫酸盐、二戊基硫酸盐；长链卤化物例如癸基卤、月桂基卤、肉豆蔻基卤和硬脂基卤；芳烷基卤例如苄基溴等。无毒生理学可接受的盐是优选的，但是其它盐也是有用的，例如用在产物的分离和纯化中。
盐可以通过常规方法形成，例如将游离碱形成的产物与一或多当量的合适的酸在盐不溶于其中的溶剂或介质中反应，或者在溶剂例如水中反应，真空除去所述溶剂或通过冷冻干燥除去所述溶剂，或者通过在合适的离子交换树脂上将已有盐的阴离子与另一种阴离子交换来分离出来。
为了将式(I)化合物或其可药用盐用于哺乳动物包括人的治疗(包括预防性治疗)，通常按照标准药学实践将其配制为药物组合物。
除了本发明化合物以外，本发明药物组合物还可以包含在治疗一种或多种本文所提到的病症中有价值的一种或多种药物，或者与所述药物共同给药(同时或相继)。
术语组合物意图包括活性组分或可药用盐与可药用载体的制剂。例如可以用本领域已知的方法，将本发明制成例如以下形式：片剂、胶囊、水或油的溶液、悬浮液、乳液、乳膏、软膏、凝胶、鼻喷雾剂、栓剂、细碎的粉末或用于吸入的气雾剂或雾化剂，以及肠胃外使用(包括静脉内、肌内或输注)的无菌水或油的溶液或悬浮液或无菌乳状液。
液体组合物包括溶液、悬浮液和乳液。活性化合物的无菌水或水-丙二醇溶液可以举做用于肠胃外给药的液体制剂的实例。液体组合物也可以在聚乙二醇的水溶液中配制。可以通过将活性组分溶解于水，并按需要添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂，来制备用于口服给药的水溶液。通过将细碎的活性组分与粘性材料一起散布于水中，来制备口服使用的水悬浮液，所述粘性材料例如天然和合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素以及药物制剂领域已知的其它悬浮剂。
药物组合物可以是以单位剂型的形式。在这样的形式中，将组合物等分到含有适宜量的活性组分的单位剂量中。单位剂型可以是包装的剂型，所述包装含有离散量的制剂，例如包装的片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉剂。单位剂型也可以是胶囊、扁胶囊或片剂本身，或者单位剂型可以是适宜数量的任何这些包装的形式。
联合
本文描述的抗癌治疗可以用作单独治疗，或者，除了本发明化合物以外，可以包括常规的外科手术或放射疗法或化学疗法。这样的化学疗法可以包括一种或多种以下种类的抗肿瘤药剂：
(i)如内科肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药物和它们的联合，例如烷基化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和和亚硝基脲)；抗代谢物(例如叶酸拮抗剂例如氟嘧啶类例如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素例如多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊大比星、丝裂霉素C、放线霉素D和普卡霉素和)；抗有丝分裂药物(例如长春花生物碱例如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨和taxoids例如泰素类和泰索帝)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素例如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；
(ii)抑制细胞的药物例如抗雌激素物质(例如他莫昔分、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体下调物(例如氟维司群)、抗雄激素物质(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、vorazole和依西美坦)和5α还原酶抑制剂例如非那雄胺；
(iii)抑制癌细胞侵袭的药物(例如金属蛋白酶抑制剂例如马立马司他和尿激酶纤维蛋白溶酶原活化剂功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如这样的抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体trastuzumab[HerceptinTM]和抗-erbbl抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子族系的抑制剂(例如EGFR族系酪氨酸激酶抑制剂例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如由血小板衍生的生长因子族系的抑制剂和例如肝细胞生长因子族系的抑制剂；
(v)抗血管生成药物，例如抑制血管内皮生长因子的作用的药物，(例如抗血管表皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]，例如公开于国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO97/32856和WO 98/13354中的那些化合物)和通过其它机理起作用的化合物(例如利诺安，整合素αvβ3功能抑制剂和血管生长抑制素)；
(vi)血管破坏药物例如考布他汀A4和公开于国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中的化合物；
(vii)反义治疗，例如针对上面列出的靶的反义治疗，例如ISIS2503，一种抗-ras反义治疗剂；
(viii)基因疗法方法，包括例如替换异常基因例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因介导酶前药疗法)方法例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法，和增加患者对化学治疗和放射治疗例如多药耐性基因治疗的耐受性的方法；以及
(ix)免疫疗法方法，包括例如增加患者肿瘤细胞的免疫原性的间接体内和体内方法，例如用细胞活素例如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染，减少T细胞无反应性的方法，使用转染的免疫细胞例如细胞因子转染的树突细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。
这样的联合治疗可以通过同时、相续或分别给药治疗的单独组分来实现。这样的组合产物使用前文所述剂量范围内的本发明化合物或其可药用盐，以及许可剂量范围内的其它药物活性剂。
合成
本发明化合物或其可药用盐可以用对于有机合成领域的技术人员来说众所周知的若干方法来制备。本发明化合物或其可药用盐可以用下面描述的方法，以及合成有机化学领域已知的方法，或者由本领域的技术人员按照理解对其加以变更来制备。这样的方法包括，但不限于，下面所描述的方法。本文引用的参考文献据此在其整体上引用作为参考。
本发明化合物或其可药用盐可以使用本文描述的反应和技术来制备。反应可以在对于试剂和材料是合适的溶剂中进行，并且反应对于转化的实现是合适的。而且，在下面的合成方法的描述中，应当理解，对所有建议的反应条件包括溶剂、反应气氛、反应温度、试验的持续时间和后处理操作进行选择，使其为本领域技术人员容易认识的所述反应的标准条件。有机合成领域的技术人员应当理解，存在于分子的不同部分的官能团必须与试剂和建议的反应相容。对与反应条件相容的取代基的这样的限制，对于本领域的技术人员来说是显而易见的，并且必须使用替代方法。
现在参照下面的例证性实施例对本发明进行进一步描述，其中，除非另外说明：
(i)温度以摄氏度(℃)给出；操作是在室温或环境温度即18-25℃之间进行的；
(ii)有机溶液是用无水硫酸钠干燥的；将溶剂在减压(4.5-30mmHg)、浴温度最高至60℃的条件下，用旋转蒸发器进行蒸发；
(iii)色谱法意指在硅胶上进行的快速色谱法；薄层色谱法(TLC)是在硅胶板上进行的；
(iv)一般情况下，反应进程的后面是TLC或液体色谱法/质谱法(LC/MS)，而给出反应时间仅是用于说明；
(v)最终产物具有良好的核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据；
(vi)给出产率仅用于说明目的，而不必须是通过努力方法改进可以获得的产率；如果需要更多的材料，可以反复制备；
(vii)除非另有说明，在给出时，NMR数据是以主要特征质子的δ值的形式，以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分数(ppm)给出，是在300MHz于d6-DMSO中测定的；
(viii)化学符号具有其通常意义；
(ix)溶剂比率以体积给出：体积(v/v)比。
(x)使用下面的一种或多种方法进行化合物的纯化：
a)在常规硅胶上进行快速色谱法；
b)用Isco Combiflash分离系统，在硅胶上进行快速色谱法：RediSep正相快速柱，流速，30-40ml/分钟；
c)Gilson半制备HPLC分离系统：YMC pack ODS-AQ柱，100×20mm，S5μm 12nm，水(0.1％三氟乙酸)和乙腈(0.1％三氟乙酸)作为溶剂，20min run；并且
(xvi)使用下面缩写：
DMF                二甲基甲酰胺；
EtOAc             乙酸乙酯；
Ether              乙醚；
EtOH              乙醇；
THF                四氢呋喃；
MeOH              甲醇；以及
DCM                二氯甲烷。
实施例1
5-氯-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-苯基乙基)嘧啶-2，4-二胺
把1-苯基乙胺(73μL，0.56mmol)、2，5-二氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法1，76mg，0.28mmol)在1-丁醇(1.0ml)中的混合物在110℃加热18小时。除去溶剂并加入EtOAc。将溶液用水洗涤并浓缩。通过半制备HPLC(Gilson系统)纯化，获得了作为固体的产物(91mg，92％)。
1H NMR(CDCl3)：0.72(m，2H)，0.96(m，2H)，1.56(d，3H)，1.85(m，1H)，5.08(m，1H)，5.41(br s，1H)，6.08(br s，1H)，7.22-7.41(m，5H)，7.92(s，1H).
实施例2-127
按照与实施例1类似的方法，通过合适的嘧啶(其制备方法也予以列出)与合适的胺的反应，合成下面的化合物。
  实施例   化合物   1H NMR  SM
  2   5-溴-N4-(3-乙基-1H-吡唑-5-基)-N2-(1-苯基乙基)嘧啶-2，4-二胺   1.19(t，J＝9Hz，3H，)，1.45(d，J＝9Hz，3H)，2.59(q，J＝9Hz，2H)，4.99(t，J＝9Hz，1H)，6.04(s，1H)，7.30(m，5H)，8.18(1br s，1H)，8.48(s，1H)，9.36(s，1H)  方法2
  3   N4-(3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-N2-(1-苯基乙基)嘧啶-2，4-二胺   1.27(s，9H)，1.48(d，J＝6Hz，3H)，5.04(t，J＝6Hz，1H)，6.25(s，1H)，7.29(m，5H)，8.18(s，1H)，8.77(s，1H)，10.02(s，1H)  方法3
  4   N4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-N2-(1-苯基乙基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺   0.66(m，2H)，0.94(m，2H)，1.44(d，J＝9Hz，3H)，1.90(m，1H)，4.96(m，1H)，5.95(s，1H)，7.28(m，5H)，8.28(s，1H)，8.53(s，1H)，8.87(s，1H)  方法4
  实施例   化合物   1H NMR  SM
  5   5-溴-N4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2，4-二胺   0.66(s，2H)，0.92(m，2H)，1.44(d，3H)，1.88(m，1H)，4.95(m，1H)，5.95(s，1H)，7.12(m，2H)，7.31(m，2H)，8.14(s，1H)，8.27(s，1H)，8.92(br s，1H)，9.23(br s，1H)  方法5
  6   5-溴-N4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-N2-[(1S)-1-苯基丙基]嘧啶-2，4-二胺   0.69(s，2H)，0.85-1.00(m，5H)，1.78-1.91(m，3H)，4.72(m，1H)，6.03(s，1H)，7.24-7.31(m，5H)，8.02(br s，1H)，8.14(s，1H)，8.24(br s，1H)，9.29(br s，1H)  方法5
  7   5-溴-N4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-N2-[(1S)-1-(4-硝基苯基)乙基]嘧啶-2，4-二胺   0.65(m，2H)，0.94(m，2H)，1.49(d，J＝9Hz，3H)，1.89(m，1H)，5.01(m，1H)，5.82(s，1H)，6.27(s，1H)，7.63(m，2H)，8.16(m，3H)，8.41(br s，1H)，9.14(br s，1H)  方法5
  8   (2R)-2-({5-溴-4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-苯基乙醇   0.69(m，2H)，0.95(m，2H)，1.90(m，1H)，3.68(d，2H)，4.93(t，1H)，5.95(s，1H)，7.30(m，5H)，8.22(s，1H)，8.40(brs，1H)，9.45(br s，1H)  方法5
  9   5-溴-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-苯基乙基)嘧啶-2，4-二胺   (CDCl3)：0.71(m，2H)，0.95(m，2H)，1.56(d，3H)，1.85(m，1H)，5.08(m，1H)，5.63(br s，1H)，6.05(br s，1H)，7.22-7.41(m，5H)，7.99(s，1H).  方法5
  10   5-氯-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-苯基丙基)嘧啶-2，4-二胺   (CDCl3)：0.89(m，2H)，1.00(t，3H)，1.17(m，2H)，2.00(m，3H)，4.85(dt，1H)，6.34(s，1H)，7.28-7.39(m，5H)，7.86(s，1H)，8.88(s，1H)，10.10(d，1H)  方法1
  实施例   化合物   1H NMR  SM
  11   5-氯-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-苯基乙基]嘧啶-2，4-二胺   (CDCl3)：0.72(m，2H)，0.98(m，2H)，1.58(d，3H)，1.86(m，1H)，5.07(m，1H)，6.08(br s，1H)，7.23-7.41(m，5H)，7.53(br s，1H)，7.88(s，1H)  方法1
  12   5-氯-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1R)-1-苯基乙基]嘧啶-2，4-二胺   (CDCl3)：0.72(m，2H)，0.99(m，2H)，1.51(d，3H)，1.93(m，1H)，5.04(m，1H)，6.04(br s，1H)，7.26-7.50(m，5H)，8.19(s，1H)，7.53(br s，1H)，8.65(br s，1H)，9.95(br s，1H)  方法1
  13   5-溴-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-苯基丙基)嘧啶-2，4-二胺   (CDCl3)：0.75(m，2H)，0.90(t，3H)，0.99(m，2H)，1.84(m，2H)，1.96(m，1H)，4.77(m，1H)，6.08(s，1H)，7.29-7.39(m，5H)，8.25(s，1H)，8.60(br s，1H)，9.48(br s，1H)  方法5
  14   5-溴-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-苯基乙基]嘧啶-2，4-二胺   0.66(m，1H)，0.75(m，1H)，0.87(m，1H)，0.99(m，1H)，1.46(d，3H)，1.92(m，1H)，5.04(m，1H)，5.88(br s，1H)，7.20-7.44(m，5H)，7.95(s，1H)，8.01(s，1H)，12.14(s，1H)  方法5
  15   N4-(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基)-5-氯-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2，4-二胺   1.26(s，9H)，1.46(d，3H)，5.01(m，1H)，6.22(br s，1H)，7.11(m，2H)，7.32(m，2H)，8.07(s，1H)  方法3
  16   5-溴-N4-(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2，4-二胺   1.26(s，9H)，1.46(d，3H)，4.99(m，1H)，6.20(br s，1H)，7.10(m，2H)，7.28(m，2H)，8.17(s，1H)，8.38(br s，1H)，9.42(br s，1H)  方法6
  实施例   化合物   1H NMR  SM
  17   5-溴-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基嘧啶-2，4-二胺   0.64(m，2H)，0.96(m，2H)，1.47(d，3H)，1.90(m，1H)，2.39(s，3H)，4.94(m，1H)，5.92(s，1H)，7.13(m，2H)，7.29(m，2H)，8.37(br s，1H)，9.63(br s，1H)  方法7
  18   (2R)-2-({5-溴-4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}氨基)-2-苯基乙醇   (CD3OD)：0.74(m，2H)，1.05(m，2H)，1.93(m，1H)，3.84(m，2H)，5.05(m，1H)，5.99(br s，1H)，7.33(m，5H)  方法7
  19   N4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-N2-(1-苯基乙基)嘧啶-2，4-二胺   0.6(m，2H)，0.9(m，2H)，1.5(m，3H)，1.9(m，1H)，5.1(m，1H)，6.1(m，1H)，6.3(m，1H)，7.3-7.4(m，5H)，7.6(m，1H)，8.7(s，1H)  方法8
  20   N4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-N2-(1-苯基乙基)嘧啶-2，4-二胺   0.6(m，2H)，0.9(m，2H)，1.5(m，3H)，1.9(m，1H)，2.0(s，3H)，5.1(m，1H)，6.1(m，1H)，6.3(m，1H)，7.3-7.4(m，5H)，7.7(m，1H)，8.6(s，1H)，10.1(s，1H)  方法9
  21   (2S)-2-({5-溴-4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-苯基乙醇   0.9(m，2H)，1.2(m，2H)，2.0(m，1H)，4.1(m，2H)，4.2(m，1H)，5.3(m，1H)，6.2(m，1H)，7.3-7.4(m，5H)，8.1(m，1H)，8.7(s，1H)，10.1(m，1H)  方法5
  22   5-氯-N4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2，4-二胺   0.6-0.8(m，2H)，0.9-1.2(m，2H)，1.6(m，3H)，2.0(m，1H)，5.1(m，1H)，6.4(m，1H)，7.0-7.4(m，4H)，7.7(m，1H)，8.2(s，1H)，8.4(m，1H)，10.4(m，1H)  方法1
  实施例   化合物   1H NMR   SM
  231   6-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-2-{[1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]氨基}嘧啶-4-甲酸丁酯   0.69(m，2H)，0.95(m，5H)，1.41(m，2H)，1.67(m，2H)，1.87(m，1H)，3.69(m，2H)，4.33(m，2H)，5.06(m，1H)，6.02(s，1H)，7.17(m，2H)，7.41(m，2H)，8.29(br s，1H)，12.33(br s，1H)   方法10
  24   (2R)-2-({5-氯-4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇   0.62-0.71(m，2H)，0.82-0.94(m，2H)，1.88(m，1H)，3.60(m，2H)，4.88-4.93(m，2H)5.79(s，1H)，6.07-6.47(m，1H)，7.10(m，2H)，7.35(m，2H)，7.89(s，1H)，8.36(s，1H)，12.08(s，1H)   方法1，和方法104
  25   (2S)-2-({5-氯-4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇   0.69(m，2H)，0.85-0.94(m，2H)，1.88(m，1H)，3.60(m，2H)，4.88-4.93(m，2H)，5.77(s，1H)，6.01-6.44(m，1H)，7.10(m，2H)，7.35(m，2H)，7.89(s，1H)，8.36(s，1H)，12.08(s，1H)   方法1，和方法105
  26   (2R)-2-({5-溴-4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇   0.68(m，2H)，0.98(m，2H)，1.87(m，1H)，3.60(m，2H)，4.90(m，1H)，5.99(brs，1H)，7.10(m，2H)，7.36(m，2H)，7.98(s，1H)，8.19(br s，1H)，12.08(brs，1H)   方法5，和方法104
  27   (2S)-2-({5-溴-4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇   0.68(m，2H)，0.98(m，2H)，1.87(m，1H)，3.60(m，2H)，4.90(m，1H)，5.93(m，1H)，7.10(m，2H)，7.35(m，2H)，7.97(s，1H)，9.30(br s，1H)，12.10(brs，1H)   方法5，和方法105
  28   6-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-2-{[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]氨基}嘧啶-4-甲酸甲酯   0.65(m，2H)，0.95(m，2H)，1.88(m，1H)，3.72(m，5H)，5.07(m，1H)，6.02(s，1H)，6.79(s，1H)，7.19(m，2H)，7.39(m，2H).8.39(s，1H)，11.41(s，1H)，12.40(br s，1H)   方法10，和方法104
  实施例   化合物   1H NMR   SM
  29   6-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]-2-{[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]氨基}嘧啶-4-甲酰胺   (丙酮-d6)：0.76(m，2H)，1.06(m，2H)，2.58(m，1H)，3.90(m，4H)，5.11-5.29(m，2H)，6.07(s，0.5H)，6.17(s，0.5H)，6.83(s，0.5H)，7.07(m，4H)，7.26(s，0.5H)，7.54(m，4H)   方法10，和方法104
  30   (2R)-2-({5-溴-4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-苯基乙醇   (CD3OD)：2.34(s，3H)，3.88(m，1H)，3.92(m，1H)，5.03(m，1H)，6.03(br s，1H)，7.36(m，5H)，8.15(s，1H)   方法11
  31   5-氯-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺   (CD3OD)：1.57(d，3H)，2.34(s，3H)，5.05(m，1H)，6.08(br s，1H)，7.07(m，2H)，7.33(m，2H)，8.02(s，1H)   方法12
  32   5-溴-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺   (CD3OD)：1.57(d，3H)，2.34(s，3H)，5.02(m，1H)，6.08(br s，1H)，7.07(m，2H)，7.32(m，2H)，8.09(s，1H)   方法11
  33   (2R)-2-({4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-5-氟嘧啶-2-基}氨基)-2-苯基乙醇   0.64(m，2H)，0.92(m，2H)，1.82(m，1H)，3.63(m，2H)，4.88(m，1H)，5.99(s，1H)，7.27(m，5H)，8.03(s，1H)   方法13
  34   6-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-2-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-甲酸乙酯   0.65(m，2H)，0.95(m，2H)，1.30(t，3H)，1.46(d，3H)，1.87(m，1H)，4.34(m，2H)，5.11(m，1H)，6.05(s，1H)，6.79(s，1H)，7.15(m，2H)，7.42(m，2H)，8.02(br s，1H)   方法17
  实施例   化合物   1H NMR  SM
  35   2-({5-氯-4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇   0.69(m，2H)，0.96(m，2H)，1.91(m，1H)，3.67(m，2H)，4.93(m，1H)，5.98-6.24(m，1H)，7.14(m，2H)，7.33(m，2H)，8.22(s，1H)，8.76(s，1H)，10.07(br s，1H)  方法1，和方法106
  36   N4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基嘧啶-2，4-二胺   0.66(m，2H)，0.95(m，2H)，1.51(d，3H)，1.87(m，1H)，2.25(s，3H)，5.14(m，1H)，6.08(m，1H)，7.18(m，2H)，7.41(m，2H)，8.78(s，1H)，10.99(br s，1H)，12.34(br s，1H)，12.72(br s，1H)  方法14
  37   2-({5-溴-4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇   0.45(m，2H)，0.71(m，2H)，1.65(m，1H)，3.41(d，2H)，4.96(m，1H)，5.72(brs，1H)，6.89(m，2H)，7.09(m，2H)，7.88(br s，1H)  方法5，和方法106
  38   6-氯-N4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2，4-二胺   0.66(m，2H)，0.92(m，2H)，1.40(d，3H)，1.84(m，1H)，5.03(m，1H)，5.93-6.17(m，1H)，7.12(m，2H)，7.38(m，2H)，7.78(br s，1H)，9.63(br s，1H)  方法15
  39   5，6-二氯-N4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2，4-二胺   0.67(m，2H)，0.92(m，2H)，1.39(m，3H)，1.87(m，1H)，4.92(m，1H)，5.93-6.21(m，1H)，7.10(m，2H)，7.33(m，2H)，7.95(m，1H)，8.83(br s，1H)，9.19(br s，1H)  方法16
  40   N4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-甲基嘧啶-2，4-二胺   0.66(m，2H)，0.95(m，2H)，1.49(d，3H)，1.90(m，1H)，2.05(s，3H)，5.01(m，1H)，6.03(br s，1H)，7.16(m，2H)，7.35(m，2H)，7.70(s，1H)，8.65(br s，1H)，10.04(s，1H)，12.01(br s，1H)  方法9
  实施例   化合物   1H NMR  SM
  41   N4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-5-氟-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2，4-二胺   0.66(m，2H)，0.95(m，2H)，1.46(d，3H)，1.88(m，1H)，4.98(m，1H)，6.07(brs，1H)，7.15(m，2H)，7.38(m，2H)，8.04(s，1H)  方法13
  42   N4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2，4-二胺   0.66(m，2H)，0.95(m，2H)，1.52(d，3H)，1.86(m，1H)，5.12(m，1H)，6.06(s，1H)，6.28(m，1H)，7.19(m，2H)，7.41(m，2H)，7.83(m 1H)，8.91(br s，1H)，11.11(s，1H)，12.02(br s，1H)  方法8
  43   (2S)-2-({5-氯-4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-苯基乙醇   0.70(m，2H)，0.95(m，2H)，1.90(m，1H)，3.67(m，2H)，4.93(m，1H)，5.97(s，1H)，7.31(m，5H)，8.16(s，1H)，8.46(br s，1H)，9.97(br s，1H)  方法1
  44   (2R)-2-({5-氯-4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-苯基乙醇   0.69(m，2H)，0.95(m，2H)，1.89(m，1H)，3.66(m，2H)，4.92(m，1H)，5.97(s，1H)，7.31(m，5H)，8.15(s，1H)，9.88(br s，1H)  方法1
  45   3-({5-溴-4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸   0.69(m，2H)，0.93(m，2H)，1.87(m，1H)，2.64(d，2H)，5.5(m，1H)，6.10-6.20(m，1H)，7.12(m，2H)，7.36(m 2H)，8.07(m，1H)，8.78(br s，1H)  方法5
  46   2-[{5-溴-4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-2-基}(1-苯基乙基)氨基]乙醇   (CD3OD)：0.60(m，1H)，0.75(m，1H)，1.64(d，J＝9.0Hz，3H)，1.86(m，1H)，3.51(m，4H)，5.94(q，J＝9.0Hz，1H)，6.12(s，1H)，7.35(m，5H)，8.18(s，1H)  方法5
  实施例   化合物   1H NMR  SM
  47   5-氯-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基]嘧啶-2，4-二胺   (CD3OD)：0.6(m，2H)，0.9(m，2H)，1.8(m，1H)，3.2(s，3H)，3.5(m，2H)，5.0(br s，1H)，5.9(br s，1H)，6.9(m，2H)，7.2(m，2H)，7.9(m，1H)  方法1，和方法113
  48   5-氯-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(4-氟苯基)-2-吗啉-4-基乙基]嘧啶-2，4-二胺   (CD3OD)：0.9(m，2H)，1.1(m，2H)，2.0(m，1H)，3.5(m，4H)，3.9(m，6H)，5.5(br s，1H)，6.1(br s，1H)，7.1(m，2H)，7.5(m，2H)，8.1(s，1H)  方法1，和方法114
  49   2-({5-氯-4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-(2-噻吩基)乙醇   0.67(m，2H)，0.93(m，2H)，1.88(m，1H)，3.73(m，2H)，4.65-4.80(m，1H)，5.20(m，1H)，6.07(s，1H)，6.98(m，2H)，7.46(m，1H)，8.10(br s，1H)，8.20(s，1H)，8.65(m，1H)，10.22(m，1H)  方法1，和方法108
  50   N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-苯基乙基]喹唑啉-2，4-二胺   0.67(m，2H)，0.96(m，2H)，1.57(m，3H)，1.93(m，1H)，5.27(m，1H)，6.17(brs，1H)，7.38(m，7H)，7.82(m，1H)，8.59(d，1H)，8.96(br s，1H)，11.40(brs，1H)，12.67(br s，1H)  方法55
  51   N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]喹唑啉-2，4-二胺   0.65(m，2H)，0.98(m，2H)，1.56(m，3H)，1.93(m，1H)，5.25(m，1H)，6.15(brs，1H)，7.18(m，2H)，7.42(m，4H)，7.82(m，1H)，8.58(d，1H)，9.05(br s，1H)，11.40(br s，1H)，12.87(br s，1H)  方法55
  52   (2R)-2-({4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-2-基}氨基)-2-苯基乙醇   0.77(m，2H)，0.99(m，2H)，1.94(m，1H)，3.80(m，2H)，5.20(m，1H)，6.16(s，1H)，7.38(m，7H)，7.83(m，1H)，8.57(d，1H)，8.70(br s，1H)，11.43(br s，1H)，12.52(br s，1H)  方法55
  实施例   化合物   1H NMR   SM
  53   N4-(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]喹唑啉-2，4-二胺   (CH3OD)：1.37(s，9H)，1.64(d，3H)，2.35(s，3H)，5.34(m，1H)，6.45(br s，1H)，7.04(m，2H)，7.35(m，2H)，7.48(m，2H)，7.83(m，1H)，8.29(d，1H)   方法56
  54   N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-2，4-二胺   (CH3OD)：1.62(d，3H)，2.35(s，3H)，5.23(m，1H)，6.16(br s，1H)，7.07(m，2H)，7.36(m，2H)，7.50(m，2H)，7.84(m，1H)，8.31(d，1H)   方法57
  55   (2R)-2-({4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-2-基}氨基)-2-苯基乙醇   2.27(s，3H)，3.79(m，2H)，5.15(m，1H)，6.10(s，1H)，7.26-7.53(m，7H)，7.83(m，1H)，8.57(m，1H)，11.44(s，1H)，12.81(s，1H)   方法57
  56   (2R)-2-({4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}氨基)-2-苯基乙醇   0.6(m，2H)，0.9(m，2H)，1.9(m，1H)，3.8(m，2H)，5.1(br s，1H)，6(br s，1H)，7.1-7.6(m，6H)，8.1(br s，1H)，8.6(br s，1H)，11.5(s，1H)，13.0(br s，1H)   方法70
  57   N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺   0.7(m，2H)，1.0(m，2H)，1.5(m，3H)，1.9(m，1H)，5.4(m，1H)，6.4(br s，1H)，7.1-7.6(m，3H)，7.5(m，2H)，7.8(m，1H)，8.5(br s，1H)，11(br s，1H)   方法71
  58   N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺   (CD3OD)：0.6(m，2H)，0.9(m，2H)，1.4(m，3H)，1.8(m，1H)，5.0(br s，1H)，6.0(br s，1H)，6.9(m，2H)，7.1(m，1H)，7.25(m，2H)   方法70
  实施例   化合物   1H NMR   SM
  59   (2R)-2-({4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}氨基)-2-苯基乙醇   0.5-0.9(m，2H)，1.0(m，2H)，1.9(m，1H)，4.2(m，2H)，5.2(br s，1H)，6.2(brs，1H)，7.2-7.5(m，6H)，8.4-8.7(m，2H)，11.7(s，1H)，12.5(br s，1H)   方法72
  60   (2R)-2-({4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}氨基)-2-苯基乙醇   0.8(m，2H)，1.0(m，2H)，2.0(m，1H)，3.9(m，2H)，5.2(m，1H)，6.3(br s，1H)，7.2(m，1H)，7.3(m，1H)，7.4-7.5(m，5H)，7.8(m，1H)，8.0(m，1H)，10.5(br s，1H)   方法71
  61   (2R)-2-({4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基}氨基)-2-苯基乙醇   (CD3OD)：0.9(m，2H)，1.1(m，2H)，2.0(m，1H)，3.7(m，1H)，4.0(m，2H)，7.3-7.6(m，6H)，8.7(s，1H)   方法73
  62   N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N6-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6-二胺   (CD3OD)：1.1(m，2H)，1.3(m，5H)，1.9(m，1H)，5.6(m，1H)，7.3(m，2H)，7.8(m，2H)，8.1(br s，1H)   方法72
  63   (2R)-2-({4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇   (CD3OD)：0.6(m，2H)，0.9(m，2H)，1.8(m，1H)，3.7(m，2H)，5.0(br s，1H)，6.0(m，2H)，6.9(m，2H)，7.1(m，1H)，7.3(m，2H)，8.0(br s，1H)   方法70，和方法104
  实施例   化合物   1H NMR   SM
  64   (3S)-3-({4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}氨基)-3-(4-氟苯基)丙-1-醇   (CD3OD)：1.0(m，2H)，1.3(m，2H)，2.2(m，1H)，2.4(m，2H)，3.9(m，2H)，5.6(br s，1H)，6.4(m，2H)，7.1-7.7(m，5H)，8.4(br s，1H)   方法70，和方法107
  65   N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺   0.6(m，2H)，0.85(m，2H)，1.4(d，J＝4Hz，3H)，1.8(m，1H)，5.1(m，1H)，6.1(s，1H)，7.1(m，2H)，7.3(m，3H)，8.6(m，1H)，9.0(m，1H)   方法90
  66   (2R)-2-({4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基}氨基)-2-苯基乙醇   0.6-1(m，4H)，1.9(m，1H)，3.9(m，2H)，5.2(m，1H)，6.2(br s，1H)，7.2-7.6(m，5H)，8.8(m，1H)，8.9(m，1H)，9.1(m，1H)，11.7(br s，1H)，12.6(br s，1H)   方法90
  67   N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-7-甲基喹唑啉-2，4-二胺   (120℃)：0.7(m，1H)，1.0(m，2H)，1.3(m，1H)，1.6(m，3H)，1.9(m，1H)，2.5(s，3H)，4.1(m，1H)，5.3(m，1H)，6.2(s，1H)，7.1-7.5(m，6H)，7.7(m，1H)，8.4(m，1H)，8.7(br s，1H)，10.9(br s，1H)   方法91
  68   N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2，4-二胺   0.7(m，2H)，1.0(m，2H)，1.6(m，3H)，1.9(s，1H)，2.5(m，3H)，5.2(m，1H)，6.2(m，1H)，7.1(m，2H)，7.3(m，3H)，7.7(m，1H)，8.1(m，1H)   方法92
  实施例   化合物   1H NMR   SM
  69   N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-6-甲氧基喹唑啉-2，4-二胺   0.7(br s，2H)，1.0(m，2H)，1.6(m，3H)，1.9(s，1H)，4.3(m，3H)，5.2(m，1H)，6.2(m，1H)，7.1(m，2H)，7.3-7.4(m，4H)，7.8(m，1H)   方法93
  70   7-氯-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]喹唑啉-2，4-二胺   0.7(br s，2H)，1.0(m，2H)，1.6(m，3H)，1.9(s，1H)，4.3(m，3H)，5.2(m，1H)，6.2(m，1H)，7.1(m，2H)，7.3-7.5(m，4H)，8.3(m，1H)   方法94
  71   6-氯-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]喹唑啉-2，4-二胺   0.7(m，2H)，1.0(m，2H)，1.6(m，3H)，1.9(s，1H)，4.3(m，3H)，5.2(m，1H)，6.2(m，1H)，7.1(m，2H)，7.3-7.5(m，4H)，8.3(m，1H)   方法95
  72   N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-8-甲氧基喹唑啉-2，4-二胺   0.7(m，2H)，1.0(m，2H)，1.6(m，3H)，1.9(s，1H)，4.3(m，3H)，5.2(m，1H)，6.2(m，1H)，7.1(m，2H)，7.3-7.5(m，3H)，7.8(m，1H)，8.4(m，1H)   方法96
  73   8-氯-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]喹唑啉-2，4-二胺   0.7(m，2H)，1.0(m，2H)，1.6(m，3H)，1.9(s，1H)，5.2(m，1H)，6.2(m，1H)，7.1(m，2H)，7.3-7.5(m，5H)，7.9(m，1H)，8.3(m，1H)   方法97
  74   (2R)-2-({4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇   (CD3OD)：0.6(m，2H)，1.0(m，2H)，1.9(m，1H)，3.7(m，2H)，5.0(br s，1H)，6.0(m，1H)，6.9(m，2H)，7.3(m，2H)，8.3(br s，1H)   方法72，和方法104
  实施例   化合物   1H NMR   SM
  75   (2R)-2-({6-氯-4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-2-基}氨基)-2-苯基乙醇   0.83(m，2H)，1.1(m，2H)，4.0(m，2H)，5.5(t，1H)，6.5(s，1H)，7.3-7.5(m，5H)，7.6-7.7(m，2H)，8.4(s，1H)   方法95
  76   (2R)-2-({7-氯-4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-2-基}氨基)-2-苯基乙醇   0.83-0.91(m，2H)，1.1(m，2H)，4.0(m，2H)，5.5(t，1H)，6.5(s，1H)，7.2-7.4(m，4H)，7.5(m，2H)，7.6(s，1H)，8.2(d，1H)   方法94
  77   N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-7-氟-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]喹唑啉-2，4-二胺   0.70(m，2H)，0.91(m，2H)，1.46(d，3H)，1.88(m，1H)，5.23(m，1H)，6.19(brs，1H)，6.94(m，2H)，7.11(m，2H)，7.44(m，2H)，7.66(br s，1H)，8.13(s，1H)，8.31(m，1H)，10.15(br s，1H)   方法102
  78   (2R)-2-({4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-7-氟喹唑啉-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇   (CD3OD)：0.8(m，2H)，1.0(m，2H)，1.9(m，1H)，3.9(s，2H)，5.2(d，1H)，6.1(br s，1H)，7.1(m，2H)，7.3(m，2H)，7.4(m，1H)，7.5(m，1H)，8.4(m，1H)   方法102，和方法104
  79   (2R)-2-({4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-7-甲基喹唑啉-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇   0.8(m，2H)，1.1(m，2H)，2.0(m，1H)，2.5(s，3H)，4.0(m，2H)，5.5(m，1H)，6.5(m，1H)，7.1-7.5(m，7H)，8.2(m，1H)   方法91，和方法104
  80   (2R)-2-({4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇   0.8(m，2H)，1.1(m，2H)，2.0(m，1H)，2.4(m，1H)，3.4(m，1H)，4.0(m，3H)，5.4(m，1H)，6.4(s，1H)，7.1，(m，2H)，7.4-7.5(m，4H)，7.9(d，1H)   方法93，和方法104
  实施例   化合物   1H NMR   SM
  81   N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-氟-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]喹唑啉-2，4-二胺   (CD3OD)：0.7(m，2H)，0.99(m，2H)，1.59(d，3H)，1.93(m，1H)，5.22(m，1H)，6.13(s，1H)，7.03(m，2H)，7.32(m，2H)，7.60(m，2H)，8.12(d，1H)   方法103
  82   (2R)-2-({5-溴-4-[(3-甲氧基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇   3.63(m，2H)，3.76(s，3H)，4.94(m，1H)，5.64(s，1H)，7.13(m，2H)，7.38(m，2H)，8.04(s，1H)，8.18(br s，1H)，9.49(s，1H)   方法115，和方法104
  83   (2R)-2-[(5-氯-4-{[5-(甲硫基)-1H-吡唑-3-基]氨基}嘧啶-2-基)氨基]-2-(4-氟苯基)乙醇   2.45(s，3H)，3.64(m，2H)，4.94(m，1H)，6.25(s，1H)，7.13(m，2H)，7.39(m，2H)，7.98(s，1H)，8.17(s，1H)，9.74(brs，1H)   方法118，和方法104
  84   (2R)-2-({4，5-二氯-6-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇   (CD3OD)：0.73(m，2H)，0.97(m，2H)，1.90(m，1H)，3.76(m，2H)，5.00(m，1H)，6.05(br s，1H)，7.04(m，2H)，7.37(m，2H)   方法16，和方法104
  85   (2R)-2-{[5-氯-4-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-2-(4-氟苯基)乙醇   3.65(m，2H)，4.88(m，1H)，6.23(s，1H)，7.13(m，2H)，7.28(m，2H)，7.73(s，1H)，8.18(s，1H)，10.14(s，1H)   方法120，和方法104
  86   (2R)-2-[(5-氯-4-{[3-(二甲基氨基)-1H-吡唑-5-基]氨基}嘧啶-2-基)氨基]-2-(4-氟苯基)乙醇   2.90(s，6H)，3.66(m，2H)，4.99(m，1H)，5.70(s，1H)，7.13(m，2H)，7.37(m，2H)，7.96(br s，1H)，8.06(s，1H)，10.11(br s，1H)   方法121，和方法104
  实施例   化合物   1H NMR  SM
  87   3-({5-溴-4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基-3-苯基丙酸   0.89(m，7H)，1.3(m，0.5H)，1.58(m，0.5H)，1.95(m，1H)，5.08(m，1H)，6.21(s，1H)，7.29(m，5H)，8.12(s，1H)  方法5
  88   3-({5-溴-4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基-3-苯基丙-1-醇   0.72-0.98(m，7H)，1.90(m，1H)，2.03(m，1H)，3.37(m，2H)，4.90(m，1H)，6.09(s，1H)，7.28(m，5H)，8.04(br s，1H)，8.18(s，1H)，8.31(br s，1H)，9.32(br s，1H)  方法5，和方法109
  89   5-氯-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-吗啉-4-基丙基]嘧啶-2，4-二胺   (CD3OD)：0.8(m，2H)，1.2(m，2H)，2.1(m，1H)，2.4(m，1H)，2.6(m，1H)，3.2(m，3H)，3.6(m，3H)，3.8(m，2H)，4.1(m，2H)，5.1(br s，1H)，6.1(br s，1H)，7.1(m，2H)，7.4(m，2H)，8.1(s，1H)  方法1，和方法125
  90   5-氯-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-吡咯烷-1-基丙基]嘧啶-2，4-二胺   (CD3OD)：1.0(m，2H)，1.3(m，2H)，2.1(m，3H)，2.3(m，2H)，2.5(m，1H)，2.6(m，1H)，3.2(m，2H)，3.4(m，2H)，3.8(m，2H)，5.2(m，1H)，6.2(br s，1H)，7.3(m，2H)，7.6(m，2H)，8.1(s，1H)  方法1，和方法127
  91   5-氯-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-3-(二乙基氨基)-1-(4-氟苯基)丙基]嘧啶-2，4-二胺   (CD3OD)：0.8(m，2H)，1.1(m，2H)，1.3(m，6H)，2.1(m，1H)，2.3(m，1H)，2.4(m，1H)，3.2(m，6H)，5.1(br s，1H)，6.1(br s，1H)，7.2(m，2H)，7.4(m，2H)，8.1(s，1H)  方法1，和方法128
  实施例   化合物   1H NMR   SM
  92   5-氯-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]嘧啶-2，4-二胺   (CD3OD)：0.6(m，2H)，0.9(m，2H)，1.8(m，1H)，2.2(m，2H)，2.8(s，3H)，3.1-3.8(m，10H)，4.9(br s，1H)，6.0(br s，1H)，6.9(m，2H)，7.2(m，2H)，7.9(s，1H)   方法1，和方法129
  93   5-氯-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-{(1S)-1-(4-氟苯基)-3-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]丙基}嘧啶-2，4-二胺   (CD3OD)：0.6(m，2H)，0.9(m，2H)，1.8(m，1H)，2.1(m，1H)，2.2(m，1H)，2.6(s，3H)，3.1(m，4H)，3.2(d，J＝4.8Hz，3H)，3.5(m，2H)，4.8(m，1H)，5.8(brs，1H)，6.9(m，2H)，7.2(m，2H)，7.9(s，1H)   方法1，和方法130
  94   2-[[(3S)-3-({5-氯-4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-3-(4-氟苯基)丙基](甲基)氨基]乙醇   (CD3OD)：0.8(m，2H)，1.1(m，2H)，2.0(m，1H)，2.3(m，1H)，2.4(m，1H)，2.9(s，3H)，3.2(m，4H)，3.8(m，2H)，5.1(br s，1H)，6.0(br s，1H)，7.1(m，2H)，7.4(m，2H)，8.1(s，1H)   方法1，和方法131
  95   (3S)-3-({5-氯-4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-3-(4-氟苯基)丙-1-醇   (CD3OD)：0.7(m，2H)，11(m，2H)，2.0(m，3H)，3.5(m，2H)，5.1(br s，1H)，6.1(br s，1H)，7.0(m，2H)，7.2(m，2H)，8.1(s，1H)   方法1，方法107
  96   (2R)-2-({4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-甲基嘧啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇   0.68(m，2H)，0.97(m，2H)，1.90(m，1H)，2.05(s，3H)，3.66(m，2H)，4.95(m，1H)，5.99(br s，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.33(m，2H)，7.73(m，1H)，8.49(m，1H)，10.06(br s，1H)   方法9，方法104
  实施例   化合物   1H NMR   SM
  97   (2R)-2-({4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-氟嘧啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇   0.70(m，2H)，0.97(m，2H)，1.90(m，1H)，3.66(m，2H)，4.64(m，1H)，4.95(m，1H)，5.36(m，1H)，6.02(br s，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.37-7.48(m，2H)，8.18(m，1H)，8.69(m，1H)，11.15(m，1H)   方法13，方法104
  98   (R)-2-[4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-吡啶并[2，3d]嘧啶-2-基氨基]-2-(4-氟-苯基)-乙醇   (CD3OD)：0.76(m，2H)，0.97(m，2H)，1.96(m，1H)，3.84(m，2H)，5.35(m，1H)，7.04(m，3H)，7.45(m，2H)，8.49(m，1H)，8.64(m，1H)   方法90，方法104
  99   5-氯-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(S)-1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-嘧啶-2，4-二胺   (CD3OD)：0.75(m，2H)，1.04(m，2H)，1.55(d，3H)，1.96(m，1H)，3.89(s，3H)，5.33(m，1H)，6.20(br s，1H)，6.92(m，1H)，7.02(d，1H)，7.21(m，1H)，7.28(m，1H)，8.01(s，1H)   方法1
  100   (2R)-2-({4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-硝基嘧啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇   0.67(m，2H)，0.98(m，2H)，1.93(m，1H)，3.66(m，2H)，5.01(m，1H)，6.20(m，1H)，7.16(m，2H)，7.40(m，2H)，8.97(s，1H)，10.40(br s，1H)，12.36(m，1H)   方法18
  101   N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-硝基嘧啶-2，4-二胺   0.63(m，2H)，0.94(m，2H)，1.47(m，3H)，1.90(m，1H)，5.12(m，1H)，6.13(m，2H)，7.13(m，2H)，7.40(m，2H)，8.97(s，1H)，10.31(br s，1H)   方法18
  102   5-氯-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-甲基-N2-(1-吡啶-2-基乙基)嘧啶-2，4-二胺   0.55(m，2H)，0.82(m，2H)，1.55(m，3H)，1.80(m，1H)，2.90(s，3H)，5.80(m，1H)，5.90(m，1H)，7.55(m，2H)，8.05(m，2H)，8.55(m，1H)，9.50(br s，1H)   方法1，方法20
  实施例   化合物   1H NMR  SM
  103   1-({5-氯-4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-1-苯基丙-2-醇   0.60(m，2H)，0.80-1.00(m，5H)，1.80(m，1H)，3.45-3.55(m，1H)，3.85(m，1H)，4.60-4.90(m，1H)，5.80-6.10(m，1H)，7.10-7.40(m，5H)，7.80-8.40(m，1H)  方法1，方法21
  104   5-氯-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)-乙基]-N4-(5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-嘧啶-2，4-二胺   (400MHz，CDCl3)：1.54(d，J＝6.8Hz，3H)，4.94(m，1H)，5.73(br s，1H)，6.10(s，1H)，7.04(m，2H)，7.38(m，2H)，8.00(s，1H)，11.80(br s，1H)  方法19
  105   5-溴-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-吡啶-2-基乙基)-嘧啶-2，4-二胺   (400MHz，CDCl3)：0.71(m，2H)，0.89(m，2H)，1.53(d，J＝9.6Hz，3H)，1.84(m，1H)，5.13(m，1H)，6.04(br s，1H)，6.42(br s，1H)，7.10(t，J＝9.3Hz，2H)，7.26(m，1H)，7.52(s，1H)，7.57(m，1H)，7.96(s，1H)，8.54(d，J＝6.6Hz，1H)  方法5，方法24
  106   N4-(5-苄基-2H-吡唑-3-基)-5-氯-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-嘧啶-2，4-二胺   (400MHz，CDCl3)：1.47-1.49(d，J＝7.0Hz，3H)，3.94(s，2H)，4.98(q，1H)，5.6(br s，1H)，6.15(s，1H)，6.96(t，2H)，7.2-7.32(m，7H)，7.86(s，1H)  方法25
  107   5-氯-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)-乙基]-N4-(5-异丙基-2H-吡唑-3-基)-嘧啶-2，4-二胺   (400MHz，CDCl3)：1.24-1.26(d，J＝7.0Hz，6H)，1.50-1.52(d，J＝7.0Hz，3H)，2.89-2.96(q，1H)，5.02-5.09(q，1H)，5.62(br s，1H)，6.24(s，1H)，6.96(t，2H)，7.30(t，2H)，7.87(s，1H)  方法28
  实施例   化合物   1H NMR   SM
  108   5-氯-N4-(5-环丙基甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-嘧啶-2，4-二胺   (400MHz，CDCl3)：0.00(m，2H)，0.371(m，2H)，0.772(m，1H)，1.31-1.33(d，J＝7.0Hz，3H)，2.32-2.33(d，J＝7.0Hz，2H)，4.84(q，1H)，6.02(s，1H)，6.77(t，2H)，7.11(t，2H)，7.66(s，1H)   方法31
  109   5-氯-N4-[5-(环丙基甲氧基)-1H-吡唑-3-基]-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2，4-二胺   (400MHz，CDCl3)：0.021(m，2H)，0.293(m，2H)，0.947(m，1H)，1.20(d，J＝6.6Hz，3H)，3.61(d，J＝7.4Hz，2H)，4.64(q，1H)，5.04(s，1H)，6.69(t，2H)，7.02(t，2H)，7.62(s，1H)   方法35
  110   5-溴-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-乙基]-嘧啶-2，4-二胺   (400MHz)：0.63(m，2H)，0.87(m，2H)，1.60(m，1H)，5.29(br s，1H)，5.92(br s，0.76H)，6.52(br，0.24H)，7.96(br，0.76H)，8.09(m，2H)，8.31(s，1H)，9.45(brs，0.24H)，12.13(s，0.76H，旋转异构体)，12.39(br s，0.24H，旋转异构体)   方法5，方法49
  111   N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-噻唑-2-基-乙基)-嘧啶-2，4-二胺   (400MHz，CD3CN)：0.71(m，2H)，0.91(m，2H)，1.63(d，J＝6.8Hz，3H)，1.84(m，1H)，5，41(q，J＝7.2Hz，1H)，5.90(br s，1H)，6.20(m，1H)，6.23(d，J＝9.0Hz，1H)，7.33(d，J＝1.6Hz，1H)，7.69(d，J＝2.4Hz，1H)，7.88(d，J＝5.6Hz，1H)，7.96(brs，1H)   方法8，方法52
  112   (2R)-2-({4-[(3-仲丁氧基-1H-吡唑-5-基)氨基]-5-氯嘧啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇   0.90(t，3H)，1.25(d，3H)，1.65(m，2H)，3.65(m，2H)，4.49(m，1H)，4.96(m，1H)，5.63(s，1H)，7.15(m，2H)，7.39(m，2H)，8.03(s，1H)，8.43(br s，1H)，10.01(br s，1H)   方法36，方法104
  实施例   化合物   1H NMR   SM
  113   (2R)-2-({5-氯-4-[(3-丙氧基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇   0.95(t，3H)，1.70(q，2H)，3.64(m，2H)，4.00(t，2H)，4.94(m，1H)，5.61(s，1H)，7.14(m，2H)，7.38(m，2H)，7.99(s，1H)，8.27(br s，1H)，9.86(br s，1H)   方法37，方法104
  114   (2R)-2-({5-氯-4-[(3-异丙氧基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇   1.27(d，6H)，3.63(m，2H)，4.67(m，1H)，4.93(m，1H)，5.57(s，1H)，7.13(m，2H)，7.38(m，2H)，7.98(s，1H)，8.21(br s，1H)，9.83(br s，1H)   方法38，方法104
  115   (2R)-2-({5-氯-4-[(3-乙氧基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇   1.30(t，3H)，3.63(m，2H)，4.09(q，2H)，4.93(m，1H)，5.59(s，1H)，7.13(m，2H)，7.38(m，2H)，7.98(s，1H)，8.24(br s，1H)，9.84(br s，1H)   方法39，方法104
  116   5-氯-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-3-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)丙基]嘧啶-2，4-二胺   (CD3OD)：0.80(m，2H)，1.10-1.40(m，4H)，2.00(m，1H)，2.18-2.40(m，2H)，2.80(m，6H)，5.07(m，1H)，6.13-6.30(m，1H)，6.97(m，2H)，7.30(d，2H)，8.13(s，1H)   方法1，方法132
  117   (3S)-3-({5-氯-4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-3-(4-氟苯基)-N，N-二甲基丙酰胺   (CD3OD)：0.60(m，2H)，0.90(m，2H)，1.80(m，1H)，2.60-2.80(m，6H)，2.95(m，2H)，5.07(m，1H)，5.60(br s，1H)，6.30(m，1H)，6.80(m，2H)，7.30(d，2H)，7.93(s，1H)   方法1，方法133
  实施例   化合物   1H NMR  SM
  118   (3S)-3-({5-氯-4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙酰胺   (CD3OD)：0.90(m，2H)，1.25(m，2H)，2.10(m，1H)，2.80(m，3H)，2.95(m，2H)，5.07(m，1H)，5.60(br s，1H)，6.30(m，1H)，7.20(m，2H)，7.40(d，2H)，8.23(s，1H)  方法1，方法134
  119   3-({5-氯-4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-3-(2-氟苯基)丙-1-醇   (CD3OD)：0.83(m，2H)，1.12(m，2H)，1.90-2.03(m，3H)，3.60(m，2H)，5.50(m，1H)，6.39(s，1H)，6.98(m，2H)，7.31(d，2H)，8.12(s，1H)  方法1
  120   (3S)-3-({5-氯-4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-3-(4-氟苯基)-N-(2-羟基乙基)丙酰胺   (CD3OD)：0.87(m，2H)，1.15(m，2H)，2.03(m，1H)，2.90(m，2H)，3.30(m，2H)，3.60(m，2H)，4.40(m，1H)，5.50(m，1H)，6.29(s，1H)，7.10(m，2H)，7.41(d，2H)，8.12(s，1H)  方法1，方法135
  121   3-({5-氯-4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-3-(2-甲氧基苯基)丙-1-醇   (CD3OD)：0.88(m，2H)，1.12(m，2H)，2.03(m，1H)，2.11(m，2H)，3.60(m，2H)，3.86(s，3H)，5.50(m，1H)，6.39(s，1H)，6.92(m，1H)，7.01(d，1H)，7.16(m，1H)，7.30(m，1H)，8.12(s，1H)  方法1
  122   3-({5-氯-4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-3-(2-噻吩基)丙-1-醇   (CD3OD)：0.74(m，2H)，1.02(m，2H)，1.93(m，1H)，2.18(m，2H)，3.65(m，2H)，5.57(m，1H)，6.23(s，1H)，6.97(m，2H)，7.30(d，1H)，8.03(s，1H)  方法1
  实施例   化合物   1H NMR   SM
  123   5-氯-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-吗啉-4-基乙基]嘧啶-2，4-二胺   (CD3OD)：0.80(m，2H)，1.08(m，2H)，1.99(m，1H)，3.35(m，2H)，3.53(m，2H)，3.76(m，2H)，3.89(m，4H)，5.56(m，1H)，6.05(s，1H)，7.14(m，2H)，7.43(m，2H)，8.11(s，1H)   方法1，方法151
  124   (2R)-2-({5-氟-4-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇   (100℃)：1.35(m，6H)，3.72(m，2H)，4.64(m，1H)，4.97(m，1H)，5.54(s，1H)，7.09(m，2H)，7.42(m，2H)，7.94(s，1H)，9.90(br s，1H)   方法43，方法104
  125   N-[(2R)-2-({4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-氯嘧啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙基]乙酰胺   (CD3OD)：0.60(m，2H)，0.88(m，2H)，1.99(m，4H)，3.65(m，2H，5.16(m，1H)，6.25(s，1H)，7.04(m，2H)，7.23(m，2H)，8.11(s，1H)   方法1，方法137
  126   (2R)-2-({4-[(5-乙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-氟嘧啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇   1.30(t，J＝6.0Hz，3H)，3.66(m，2H)，4.09(m，2H)，4.93(m，1H，5.53(m，1H)，7.15(m，2H)，7.37(m，2H)，8.00(m，1H)，8.19-8.34(m，1H)，10.73-11.07(m，1H)   方法42，方法104
  127   (3S)-3-({4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-氟嘧啶-2-基}氨基)-3-(4-氟苯基)丙-1-醇   0.68(m，2H)，0.90(m，2H)，1.90(m，3H)，3.40(m，2H)，5.53(s，1H)，4.98(m，1H)，6.12(s，1H)，7.09(m，2H)，7.34(m，2H)，7.80(s，1H)，9.31(bs，1H)，12.01(bs，1H)   方法13，方法107
1发生酯基转移
实施例128
N2-[(1R)-2-氨基-1-(4-氟苯基)乙基]-5-氯-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺
把2，5-二氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法1，150mg，0.56mmol)和[(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(方法136，178mg，0.70mmol)在正丁醇中的混合物于120℃加热48小时。通过反相HPLC(Gilson)纯化，获得了叔丁氧基保护的本标题化合物，然后将其溶解于DCM(10ml)中，加入三氟乙酸(10ml)，并将混合物在室温搅拌2小时。将溶剂蒸发。通过反相HPLC(Gilson)纯化，获得所需了产物，然后将其转化为HCl盐。
                                                                     1H NMR(CD3OD)：δ0.80(m，2H)，1.20(m，2H)，1.10(m，2H)，1.95(m，1H)，5.25(m，1H)，6.10(m，2H)，7.13(m，2H)，7.40(m，2H)，8.13(s，1H).
实施例129
N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2，4，5-三胺
将具有10％披钯碳(66mg，0.06mmol)的烧瓶抽真空并再充填以H2(气囊)。向该混合物中加入N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-硝基嘧啶-2，4-二胺(实施例101，120mg，0.31mmol)在EtOH(5ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌20小时。过滤然后浓缩，获得了所需产物，其为固体(100mg，91％)。
                                                                     1H NMR：δ0.70(m，2H)，0.98(m，2H)，1.47(m，3H)，1.92(m，1H)，5.03(m，1H)，6.20(m，2H)，7.13(m，2H)，7.40(m，2H)，8.83(s，1H)，10.40(br s，1H).
实施例130
按照与实施例129类似的方法，通过将合适的氨基嘧啶(也列举了它们的制备方法)与披钯活性碳反应，来合成下面的化合物。
  实施例   化合物   1H NMR   SM
  130   (2R)-2-({5-氨基-4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇   0.70(m，2H)，0.98(m，2H)，1.47(m，3H)，1.92(m，1H)，3.58(m，2H)，4.85(m，1H)，6.20(m，2H)，7.13(m，2H)，7.40(m，2H)，8.43(s，1H)   实施例100
实施例131
4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-甲腈
向5-溴-N4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2，4-二胺(实施例5，250mg，0.6mmol)在喹啉(2ml)内的溶液中加入氰化铜(I)(75mg，0.84mmol)，并将该混合物在180℃微波加热5小时。通过反相HPLC(Gilson)纯化，获得了作为固体的所需产物(67mg，30％)。
1H NMR：δ0.60(m，2H)，0.90(m，2H)，1.47(m，3H)，1.80(m，1H)，5.10(m，1H)，5.95(m，0.4H)，6.20(m，0.6H)，7.13(m，2H)，7.35(m，2H)，7.70(s，1H)，8.80(m，1H)，10.95（br s，1H).
实施例132
5-氯-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1R)-2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2，4-二胺
实施例133
5-氯-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2，4-二胺
本标题化合物是通过使用具有在220nm的Diode Array Detection的手性HPLC纯化5-氯-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2[2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2，4-二胺(实施例187)而合成的：
柱：Chiralcel OJ，250×20mm，10u
条件：50％EtOH 50％MeOH 0.1％二乙基胺；流速10ml/分钟
使用具有在220nm的Diode Array Detection的手性HPLC来测定手性纯度：
柱：Column：Chiralcel OJ，250×4.6mm，10u
条件：50％EtOH 50％MeOH 0.1％二乙基胺；流速0.5ml/分钟
对于每一种异构体，对映体过量(e.e.)＞99％，使用在220nm测定的每一对映体的面积百分比计算的。
(S)-异构体：1H NMR：δ0.73(m，2H)，0.94(m，2H)，1.92(m，1H)，5.96(m，1H)，6.16(m，2H)，7.24(m，2H)，7.63(m，2H)，8.01(s，1H)，8.16(br s，1H)，8.80(br s，1H).
(R)-异构体：1H NMR：δ0.65(m，2H)，0.86(m，2H)，1.80(m，1H)，5.90-6.10(m，2H)，7.20(m，2H)，7.55(m，2H)，7.95(s，1H)，8.40(br s，1H)，9.35(br s，1H).
实施例134
N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2，4-二胺
将N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-7-氟-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]喹唑啉-2，4-二胺(实施例77，25mg，0.06mmol)、2-甲氧基乙醇(0.18ml，2.26mmol)、叔丁醇钾(60mg，0.53mmol)的混合物在120℃加热18小时。把EtOAc加到反应混合物中。将溶液用水洗涤并浓缩。通过柱色谱法纯化(纯EtOA至EtOAc/MeOH＝9∶1)，获得了作为固体的产物(30mg，60％)。
                                                      1H NMR(CD3OD)：0.73(m，2H)，1.02(m，2H)，1.61(d，3H)，1.95(m，1H)，3.41(s，3H)，3.78(m，2H)，4.26(m，2H)，5.22(m，1H)，6.14(br s，1H)，6.95(m，1H)，7.06(m，3H)，7.34(m，2H)，8.18(d，1H).
实施例135-140
按照与实施例134类似的方法，通过将合适的喹唑啉(也列举了它们的制备方法)与合适的醇反应，合成下列化合物。
  实施例   化合物   1H NMR   SM
  135   N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-7-(2-吗啉-4-基乙氧基)喹唑啉-2，4-二胺   (CDCl3)：0.7(m，2H)，1.0(m，2H)，1.6(d，3H)，1.9(m，1H)，2.5(m，4H)，2.8(m，2H)，3.7(m，4H)，4.1(m，2H)，5.2(m，1H)，6.2(s，1H)，6.6(d，1H)，6.8(s，1H)，7.0(m，2H)，7.4(m，2H)，7.6(d，1H)   实施例77
  136   N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹唑啉-2，4-二胺   (CD3OD)：0.7(m，2H)，1.0(m，2H)，1.6(d 3H)，2.0(m，1H)，2.9(s，3H)，3.2(m，4H)，3.4(m，4H)，3.5(m，2H)，4.4(m，2H)，5.2(m，1H)，6.1(brs，1H)，7.1(m，4H)，7.3(d，2H)，7.9(s，1H)，8.2(d，1H)   实施例77
  实施例   化合物   1H NMR   SM
  137   (2R)-2-{[4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)喹唑啉-2-基]氨基}-2-(4-氟苯基)乙醇   (CD3OD)：0.78(m，2H)，1.06(d，2H)，1.98(m，1H)，2.06(m，2H)，2.2(m，2H)，3.27(m，2H)，3.73(m，4H)，3.88(d，2H)，4.51(d，2H)，5.24(d，1H)，6.16(br s，1H)，7.05(m，4H)，7.36(m，2H)，8.26(d，1H)   实施例78
  138   (2R)-2-{[4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-7-(2-吗啉-4-基乙氧基)喹唑啉-2-基]氨基}-2-(4-氟苯基)乙醇   (CDCl3)：0.71(m，2H)，1.05(m，2H)，1.93(m，1H)，2.5(m，4H)，3.64(m，2H)3.72(m，2H)，3.86(d，2H)，4.05(m，4H)，4.57(m，2H)5.23(br s，1H)，6.2(s，1H)，6.15(d，1H)，7.1(m，4H)，7.36(m，2H)，8.26(d，1H)   实施例78
  139   N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)喹唑啉-2，4-二胺   (CD3OD)：0.67(m，2H)，0.9(m，2H)，1.5(d，3H)，1.8(m，4H)，1.99(m，1H)2.73(s，4H)，2.9(m，2H)，4.17(m，2H)，5.2(br s，1H)，6.78(m，2H)，7.0(m，2H)，7.37(s，2H)，7.91(d，1H)   实施例78
  140   N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)喹唑啉-2，4-二胺   (CD3OD)：0.74(m，2H)，1.04(m，2H)，1.60(d，3H)，1.93(m，1H)，1.99(m，2H)，2.00(m，2H)，3.23(m，2H)，3.74(m，4H)，4.51(d，2H)，5.22(m，1H)，6.14(s，1H)，7.02(m，2H)，7.09(m，2H)，7.33(m，2H)，8.25(d，1H)   实施例81
实施例141
(2S)-3-[(4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-{[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]氨基}喹唑啉-7-基)氧基]丙-1，2-二醇
将(2R)-2-({4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-7-氟喹唑啉-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇(实施例78，50mg，0.12mmol)、[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲醇(0.4ml)和叔丁醇钾(100mg，0.9mmol)的混合物在120℃搅拌过夜。用水后处理后，获得了残余物。向该残余物在MeOH(2ml)内的溶液中加入两滴水和对甲苯磺酸一水合物(7mg，0.037mmol)，并将混合物在室温搅拌20小时。通过反相HPLC(Gilson)纯化，获得了作为固体的所需产物。
                                                                 1H NMR：δ0.70(m，2H)，0.97(m，2H)，1.91(m，1H)，3.45(m，2H)，3.60-4.00(m，4H)，4.18(m，1H)，5.14(m，1H)，6.09(m，1H)，6.90-7.50(m，6H)，8.50(m，1H)，8.63(m，1H)，11.22(m，1H)，12.21(br s，1H).
实施例142
按照与实施例141类似的方法，通过将合适的喹唑啉(也列举了它们的制备方法)进行反应，合成下面的化合物。
  实施例   化合物   1H NMR   SM
  142   (2R)-3-[(4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-{[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]氨基}喹唑啉-7-基)氧基]丙-1，2-二醇   0.70(m，2H)，0.97(m，2H)，1.91(m，1H)，3.45(m，2H)，3.60-4.00(m，4H)，4.18(m，1H)，5.14(m，1H)，6.09(m，1H)，6.90-7.50(m，6H)，8.50(m，1H)，8.63(m，1H)，11.22(m，1H)，12.21(br s，1H)   实施例78
实施例143
(2R)-2-({5-氯-4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-6-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇
将(2-吗啉-4-基乙基)胺(44μl，0.34mmol)、(2R)-2-({4，5-二氯-6-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇(实施例84，70mg，0.16mmol)在1-丁醇(1.0ml)中的混合物于120℃加热18小时。除去溶剂并加入EtOAc。将溶液用水洗涤并浓缩。通过Semi-prep HPLC(Gilson系统)纯化，获得了作为固体的产物(92mg)。
1H NMR(CDCl3)：0.67(m，2H)，0.92(m，2H)，1.86(m，1H)，3.01(m，2H)，3.22(m，2H)，3.46(m，2H)，3.63(m，4H)，3.86(m，2H)，3.98(m，2H)，4.89(m，1H)，5.93(s，1H)，7.14(m，2H)，7.38(m，2H)，7.95(br s，1H)，9.15(br s，1H)，9.54(br s，1H).
实施例144-176
按照与实施例143类似的方法，通过将合适的嘧啶或喹唑啉(也列举了它们的制备方法)与合适的胺反应，合成了下列化合物。
  实施例   化合物   1H NMR   SM
  144   3-[(5-氯-6-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-2-{[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]丙-1，2-二醇   0.69(m，2H)，0.98(m，2H)，1.93(m，1H)，3.13-3.65(m，7H)，4.96(m，1H)，5.86(s，1H)，7.13(m，2H)，7.39(m，2H)，8.67(br s，1H)，9.73(br s，1H)   实施例84
  145   3-[(5-氯-6-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-2-{[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]丙-1-醇   0.69(m，2H)，0.98(m，2H)，1.51(m，2H)，1.91(m，1H)，3.30-3.64(m，6H)，4.92(m，1H)，5.86(s，1H)，7.13(m，2H)，7.36(m，2H)，7.64(br s，1H)，8.65(br s，1H)，9.68(br s，1H)   实施例84
  146   (2R)-2-[(5-氯-4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-6-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}嘧啶-2-基)氨基]-2-(4-氟苯基)乙醇   0.69(m，2H)，0.96(m，2H)，1.63(m，2H)，1.93(m，1H)，2.77(m，5H)，3.17-3.33(m，10H)，3.66(m，2H)，4.92(m，1H)，5.88(s，1H)，7.15(m，2H)，7.39(m，2H)，7.61(br s，1H)，8.53(br s，1H)，9.67(br s，1H)   实施例84
  147   (2R)-2-({5-氯-4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-6-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇   0.67(m，2H)，0.91(m，2H)，1.88(m，5H)，2.80-3.63(m，10H)，4.89(m，1H)，5.93(s，1H)，7.14(m，2H)，7.38(m，2H)，7.95(br s，1H)，9.2(br s，1H)，9.28(br s，1H)   实施例84
  实施例   化合物   1H NMR   SM
  148   6-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-2-{[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]氨基}-N-(2-吗啉-4-基乙基)嘧啶-4-甲酰胺   0.69(m，2H)，0.93(m，5H)，1.86(m，1H)，3.12(m，2H)，3.64-3.96(m，12H)，5.03(m，1H)，5.34(s，1H)，6.03(s，1H)，6.68(s，1H)，7.15(m，2H)，7.41(m，2H).8.66(br s，1H)，9.08(br s，1H)，9.73(br s，1H)，9.97(br s，1H)   实施例28
  149   (2R)-3-[(6-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]丙-1，2-二醇   0.65(m，2H)，0.90(m，2H)，1.45(m，3H)，1.80(m，1H)，3.10-3.50(m，5H)，4.95(br s，1H)，5.35(s，1H)，5.45(m，1H)，7.10(m，2H)，7.35(m，2H)，8.10(s，1H)，8.70(s，1H)，10.20(brs，1H)，11.45(br s，1H)   实施例38
  150   (2R)-3-({2-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)丙-1，2-二醇   1.40(m，3H)，2.15(s，3H)，3.10-3.90(m，5H)，4.95(br s，1H)，5.35(s，1H)，5.65(m，1H)，7.10(m，2H)，7.35(m，2H)，8.10(s，1H)，8.78(s，1H)，10.20(br s，1H)，11.55(br s，1H)   实施例190
  151   2-[(6-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]乙醇   0.65(m，2H)，0.85(m，2H)，1.45(m，3H)，1.80(m，1H)，3.10-3.50(m，4H)，4.95(br s，1H)，5.35(s，1H)，5.55(m，1H)，7.10(m，2H)，7.35(m，2H)，8.10(s，1H)，8.72(s，1H)，10.20(brs，1H)，11.45(br s，1H)   实施例38
  152   2-({2-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)乙醇   1.40(m，3H)，2.20(s，3H)，3.10-3.50(m，4H)，4.90(s，1H)，5.35(s，1H)，5.71(m，1H)，7.10(m，2H)，7.35(m，2H)，8.10(s，1H)，8.78(s，1H)，10.22(br s，1H)，11.50(br s，1H)   实施例190
  实施例   化合物   1H NMR   SM
  153   5-氯-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-(4-氟-苯基)-乙基]-嘧啶-2，4，6-三胺   0.60(m，2H)，0.82(m，2H)，1.41(d，J＝7.2Hz，3H)，1.83(m，1H)，4.99(m，1H)，5.67(br s，1H)，6.11-6.29(m，2.5H)，6.81(br s，0.5H)，7.11(m，2H)，7.38(m，2.5H)，7.56(br s，0.5H)，8.97(br s，0.5H)，11.90(s，0.5H)，12.40(br s，0.5H)   实施例39
  154   5-氯-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-(4-氟-苯基)-乙基]-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2，4-二胺   0.71(m，2H)，0.91(m，2H)，1.51(d，J＝6.4Hz，3H)，1.86(m，1H)，2.31(s，3H)，2.46(m，4H)，3.46(m，4H)，4.96(m，1H)，5.08(d，J＝6.4Hz，1H)，5.83(br，1H)，7.01(m，2H)，7.29(m，3H)，   实施例39
  155   1-氨基-3-[(5-氯-6-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-2-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]丙-2-醇   0.63(m，2H)，0.90(m，2H)，1.41(d，3H)，1.85(m，1H)，2.82(m，2H)，3.51(m，2H)，3.83(m，1H)，4.95(m，1H)，5.58(br s，1H)，5.90(s，1H)，6.94(s，1H)，7.11(m，2H)，7.28(s，1H)，7.39(m，2H)，7.72(m，2H)   实施例39
  156   (2R)-2-[(5-氯-4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-6-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}嘧啶-2-基)氨基]-2-(4-氟苯基)乙醇   0.67(m，2H)，0.92(m，2H)，1.87(m，1H)，2.59(s，3H)，2.75(s，3H)，2.83-3.57(m，4H)，3.62(m，2H)，4.90(m，1H)，5.92(s，1H)，7.13(m，2H)，7.37(m，2H)，7.93(br s，1H)，9.16(m，2H)   实施例84
  实施例   化合物   1H NMR   SM
  157   (2R)-2-({5-氯-4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-6-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇   0.67(m，2H)，0.95(m，2H)，1.83-1.97(m，7H)，2.85-3.64(m，10H)，4.92(m，1H)，5.89(s，1H)，7.15(m，2H)，7.38(m，2H)，8.26(br s，1H)，9.41(br s，1H)，9.56(br s，1H)   实施例84
  158   2-[(5-氯-6-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-2-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]乙醇   0.68(m，2H)，0.96(m，2H)，1.45(d，3H)，1.90(m，1H)，3.37-3.54(m，4H)，4.97(m，1H)，5.85(s，1H)，7.14(m，2H)，7.39(m，2H)，7.47(br s，1H)，8.59(br s，1H)，9.72(br s，1H)   实施例39
  159   2-[(5-氯-6-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-2-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]丙-1，3-二醇   0.68(m，2H)，0.96(m，2H)，1.45(d，3H)，1.91(m，1H)，3.33-3.56(m，4H)，4.04(m，1H)，4.98(m，1H)，5.86(s，1H)，6.68(br s，1H)，7.14(m，2H)，7.42(m，2H)，8.54(br s，1H)，9.73(br s，1H)   实施例39
  160   (2R)-2-{[5-氯-4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-6-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-2-(4-氟苯基)乙醇   0.68(m，2H)，0.96(m，2H)，1.90(m，1H)，3.00(s，6H)，3.61(m，2H)，4.88(m，1H)，5.94(s，1H)，7.13(m，2H)，7.37(m，2H)，8.19(br s，1H)，9.47(br s，1H).   实施例84
  实施例   化合物   1H NMR   SM
  161   1-氨基-3-[(5-氯-6-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-2-{[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]丙-2-醇   0.69(m，2H)，0.96(m，2H)，1.92(m，1H)，2.82(m，2H)，3.24-3.65(m，5H)，4.96(m，1H)，5.89(s，1H)，7.14(m，2H)，7.41(m，2H)，7.76(b，2H)，8.43(br s，1H)，9.62(br s，1H)   实施例84
  162   2-[(5-氯-6-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-{[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]丙-1，3-二醇   0.69(m，2H)，0.97(m，2H)，1.92(m，1H)，3.28-3.66(m，5H)，3.98(m，2H)，4.93(m，1H)，5.87(s，1H)，6.62(br s，1H)，7.13(m，2H)，7.39(m，2H)，8.54(br s，1H)，9.64(br s，1H)   实施例84
  163   (2R)-2-[(5-氯-4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-6-{[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基}嘧啶-2-基)氨基]-2-(4-氟苯基)乙醇   0.69(m，2H)，0.97(m，2H)，1.92(m，1H)，3.41-3.64(m，10H)，4.89(m，1H)，5.87(s，1H)，7.14(m，2H)，7.35(m，2H)，7.50(br s，1H)，8.57(br s，1H)，9.67(br s，1H)   实施例84
  164   (2R)-3-[(5-氯-6-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-2-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]丙-1，2-二醇   0.69(m，2H)，0.98(m，2H)，1.45(d，3H)，1.93(m，1H)，3.30-3.54(m，5H)，5.02(m，1H)，5.86(s，1H)，7.14(m，2H)，7.42(m，2H)，8.67(br s，1H)，9.81(br s，1H)   实施例39
  实施例   化合物   1H NMR   SM
  165   (2R)-2-{[5-氯-4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-6-(乙基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-2-(4-氟苯基)乙醇   0.69(m，2H)，0.98(m，5H)，1.93(m，1H)，3.20-3.64(m，4H)，4.91(m，1H)，5.86(s，1H)，7.14(m，2H)，7.36(m，2H)，7.72(br s，1H)，8.70(br s，1H)，9.73(br s，1H)   实施例84
  166   (2S)-3-[(5-氯-6-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-2-{[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]丙-1，2-二醇   0.69(m，2H)，0.99(m，2H)，1.93(m，1H)，3.10(m，1H)，3.32(m，2H)，3.45(m，2H)，3.65(m，2H)，4.96(m，1H)，5.86(s，1H)，7.13(m，2H)，7.39(m，2H)，7.47(br s，1H)，8.73(br s，1H)，9.78(br s，1H)   实施例84
  167   (2R)-3-[(5-氯-6-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-2-{[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]丙-1，2-二醇   0.70(m，2H)，0.97(m，2H)，1.91(m，1H)，3.54(m，7H)，4.97(m，1H)，5.86(s，1H)，7.13(m，2H)，7.38(m，2H)，7.47(br s，1H)，8.73(br s，1H)，9.80(br s，1H)   实施例84
  168   (2R)-2-({5-氯-4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-6-[(2-羟基乙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇   0.70(m，2H)，0.97(m，2H)，1.93(m，1H)，3.33(m，4H)，3.65(m，2H)，4.92(m，1H)，5.86(s，1H)，7.14(m，2H)，7.37(m，2H)，7.57(br s，1H)，8.72(br s，1H)，9.78(br s，1H)   实施例84
  实施例   化合物   1H NMR   SM
  169   (2R)-2-{[5-氯-4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-2-(4-氟苯基)乙醇   0.70(m，2H)，0.97(m，2H)，1.94(m，1H)，2.78(s，3H)，3.67(m，2H)，4.97(m，1H)，5.85(s，1H)，7.15(m，2H)，7.38(m，2H)，7.72(br s，1H)，8.80(br s，1H)，9.82(br s，1H)   实施例84
  170   (2S)-1-[(5-氯-6-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-2-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]丙-2-醇   0.69(m，2H)，0.96(m，5H)，1.45(d，3H)，1.94(m，1H)，3.11(m，1H)，3.29(m，1H)，3.54(m，1H)，4.99(m，1H)，5.86(s，1H)，7.14(m，2H)，7.38(m，2H)，7.55(br s，1H)，8.71(br s，1H)，9.89(br s，1H)   实施例39
  171   3-[(5-氯-6-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-2-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]-1，1，1-三氟丙-2-醇   0.69(m，2H)，0.96(m，2H)，1.44(d，3H)，1.93(m，1H)，3.27(m，1H)，3.60(m，1H)，4.20(m，1H)，4.96(m，1H)，5.89(s，1H)，6.40(br s，1H)，7.11(m，2H)，7.34(m，2H)，7.50(brs，1H)，8.44(br s，1H)，9.67(br s，1H)   实施例39
  172   3-[(5-氯-6-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-2-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)(甲基)氨基]丙-1，2-二醇   0.67(m，2H)，0.92(m，2H)，1.42(d，3H)，1.87(m，1H)，3.15(s，3H)，3.29-3.98(m，5H)，4.95(m，1H)，5.94(s，1H)，7.12(m，2H)，7.38(m，2H)   实施例39
  173   5-氯-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2，4-二胺   0.70(m，2H)，0.96(m，2H)，1.42(d，3H)，1.92(m，1H)，3.42(m，4H)，3.58(m，4H)，4.92(m，1H)，6.00(s，1H)，7.12(m，2H)，7.37(m，2H)，8.07(br s，1H)，9.59(br s，1H)   实施例39
  实施例   化合物   1H NMR   SM
  174   (2R)-2-({5-氯-4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇   0.70(m，2H)，0.95(m，2H)，1.91(m，1H)，3.38(m，4H)，3.62(m，6H)，4.86(m，1H)，6.00(s，1H)，7.12(m，2H)，7.35(m，2H)，8.01(br s，1H)，9.45(br s，1H)   实施例84
  175   (2R)-2-{[5-氯-4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]氨基}-2-(4-氟苯基)乙醇   0.69(m，2H)，0.92(m，2H)，1.88(m，1H)，2.77(m，4H)，3.10(s，3H)，3.40(m，2H)，3.62(m，2H)，3.99(m，2H)，4.85(m，1H)，6.08(s，1H)，7.11(m，2H)，7.36(m，2H)，7.72(br s，1H)，9.12(br s，1H)，9.98(br s，1H)   实施例84
  176   5-氯-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-6-吡咯烷-1-基嘧啶-2，4-二胺   0.69(m，2H)，0.98(m，2H)，1.44(d，3H)，1.82(m，4H)，1.93(m，1H)，3.59(m，2H)，3.71(m，2H)，4.96(m，1H)，5.90(s，1H)，7.15(m，2H)，7.39(m，2H)，8.55(br s，1H)，9.79(br s，1H)   实施例39
实施例177
(2R)-3-[(5-氯-6-[(3-乙氧基-1H-吡唑-5-基)氨基]-2-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]丙-1，2-二醇
将5，6-二氯-N4-(5-乙氧基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2，4-二胺(实施例191；188mg，0.46mmol)、(2R)-3-氨基丙-1，2-二醇(96mg，1.05mmol)在正丁醇(2.5ml)中的混合物于112℃加热2天。将混合物浓缩。通过反相HPLC(Gilson)纯化，获得了本标题化合物(18mg)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.29(t，3H)，1.40(d，3H)，3.18-3.61(m，5H)，4.08(q，2H)，4.93(m，1H)，5.44(s，1H)，6.59(br s，1H)，7.11(m，2H)，7.38(m，2H)，7.86(br s，1H)，9.27(br s，1H).
实施例178-181
按照与实施例177类似的方法，通过将合适的嘧啶(也列举了它们的制备方法)与合适的胺反应，合成了下面的化合物。
  实施例   化合物   1H NMR   SM
  178   (2R)-3-({5-氯-2-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}-6-[(3-异丙氧基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)丙-1，2-二醇   1.27(d，6H)，1.41(d，3H)，3.19-3.51(m，5H)，4.60(m，1H)，4.94(m，1H)，5.44(s，1H)，6.69(br s，1H)，7.11(m，2H)，7.39(m，2H)，7.96(br s，1H)，9.34(br s，1H)   实施例192
  179   (2R)-3-({5-氯-2-{[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]氨基}-6-[(3-异丙氧基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)丙-1，2-二醇   1.27(d，6H)，3.17-3.49(m，5H)，3.62(m，2H)，4.62(m，1H)，4.91(m，1H)，5.45(s，1H)，6.67(br s，1H)，7.10(m，2H)，7.36(m，2H)，7.99(br s，1H)，9.32(br s，1H)   实施例194
  180   2-({5-氯-2-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}-6-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)丙-1，3-二醇   1.30(d，6H)，1.46(d，3H)，3.33-3.55(m，4H)，4.04(m，1H)，4.55(m，1H)，4.98(m，1H)，5.63(s，1H)，6.70(br s，1H)，7.13(m，2H)，7.40(m，2H)，8.81(br s，1H)，9.97(br s，1H)   实施例192
  181   2-({5-氯-2-{[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]氨基}-6-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)丙-1，3-二醇   1.27(d，6H)，3.27(m，1H)，3.38(m，1H)，3.51(m，2H)，3.61(m，2H)，3.93(m，1H)，4.61(m，1H)，4.88(m，1H)，5.42(s，1H)，5.90(bs，1H)，7.10(m，2H)，7.37(m，2H)，7.87(br s，1H)，9.24(br s，1H)，11.95(br s，1H)   实施例193
实施例182
N4-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-N2-[(S)-1-(4-氟苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺
把4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸苄酯(实施例188；0.06g，0.11mmol)溶解于无水EtOH(4ml)中，并将Pd/C(0.012g，0.005mmol)加入其中。然后将反应混合物用N2吹扫，抽空，用H2吹扫，并在H2下于大气压搅拌15小时。通过过滤除去Pd/C，用MeOH(2×2ml)洗涤。将滤液减压浓缩，并通过柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝20∶1)，获得了本标题化合物，其为白色固体(0.02g，44％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.62-0.66(m，2H)，0.87-0.91(m，2H)，1.47(d，J＝6.4Hz，3H)，1.73-1.81(m，1H)，2.51-2.59(m，2H)，2.99-3.09(m，2H)，3.58-3.67(m，2H)，4.99-5.06(m，1H)，5.19(br s，2H)，5.89(br s，1H)，6.74(br s，1H)，6.94-6.98(m，2H)，7.29-7.33(m，2H).MS：计算值：393；实测值：[M+H]+394.
实施例183
N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
向N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺(实施例65；0.3g，0.77mmol))的EtOH(20ml)溶液中加入氧化铂(0.017g，0.077mmol)。然后将反应用N2吹扫，抽空，然后用H2吹扫，并搅拌15小时。然后将反应用MeOH(20ml)稀释，并过滤以除去铂。将滤液减压浓缩，并用柱色谱法进行纯化(DCM∶MeOH＝40∶1)，获得了作为固体的本标题化合物(0.25g，83％)。
                                     1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.62-0.66(m，2H)，0.84-0.87(m，2H)，1.44(d，J＝6.4Hz，3H)，1.79-1.84(m，1H)，1.85-1.91(m，2H)，2.30(t，J＝6.2Hz，2H)，3.24-3.26(m，2H)，4.79(br s，1H)，4.98(br s，2H)，6.54(br s，1H)，6.93-6.97(m，2H)，7.29-7.33(m，2H).MS：计算值：393；实测值：[M+H]+394.
实施例184
N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二胺
把4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸苄酯(实施例189；0.7g，1.3mmol)溶解于无水EtOH(20ml)中，并加入Pd/C(0.28g，0.13mmol)。然后将反应用N2吹扫，抽空，然后用H2吹扫，并搅拌15小时。然后将反应过滤以除去钯，用MeOH洗涤，浓缩，并用柱色谱法进行纯化(DCM∶MeOH＝20∶1)，获得了本标题化合物(0.50g，95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.67-0.69(m，2H)，0.92-0.95(m，2H)，1.51(d，J＝6.8Hz，3H)，1.80-1.88(m，1H)，2.32-2.37(m，2H)，3.12-3.15(m，2H)，3.70-3.78(m，2H)，5.03-5.10(m，1H)，5.19-5.21(m，1H)，5.91(br s，1H)，6.73(br s，1H)，6.98-7.02(m，2H)，7.34-7.38(m，2H).MS：计算值：393；实测值：[M+H]+394.
实施例185
1-{4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基}-乙酮
将N4-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-N2-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺(实施例182，0.03g，0.08mmol)在DCM-THF(3ml，1∶1，v/v)中的溶液与负载乙酸的TFP(四氟苯基)树脂(1.4mmol/g，1.0当量)一起搅拌40分钟。将树脂过滤并用DCM(2×5ml)洗涤。把合并的有机相浓缩，并用制备TLC进行纯化(DCM∶MeOH＝15∶1)，获得了本标题化合物(0.027g，81％)。
                                                              1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.71-0.72(m，2H)，0.90-0.92(m，2H)，1.47(d，J＝6.4Hz，3H)，1.84-1.89(m，1H)，2.20(s，3H)，2.63-2.73(m，2H)，3.56-3.77(m，2H)，4.43(d，J＝15.8Hz，1H)，4.70(d，J＝15.8Hz，1H)，5.07-5.15(m，2H)，5.99(br s，1H)，6.94-6.99(m，2H)，7.24-7.32(m，2H)，9.28(br s，1H).MS：计算值：435；实测值：[M+H]+436.
实施例186
1-{4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基}-乙酮
将N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺(实施例184；0.05g，0.13mmol)在DCM∶THF(3ml，1∶1，v/v)中的溶液与负载乙酸的TFP树脂(1.4mmol/g，1.0当量)一起搅拌40分钟。将树脂过滤并用DCM(2×5ml)洗涤。将合并的有机相浓缩并用制备TLC进行纯化(DCM∶MeOH＝13∶1)，获得了本标题化合物(0.023g，41％)。
                      1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.68-0.70(m，2H)，0.93-0.95(m，2H)，1.52(d，J＝6.2Hz，3H)，1.82-1.85(m，1H)，2.14(s，3H)，2.36-2.46(m，2H)，3.65-3.90(m，2H)，4.31-4.49(m，2H)，5.07-5.17(m，2H)，6.05(br s，1H)，6.96-7.01(m，2H)，7.30-7.36(m，2H).MS：计算值：435；实测值：[M+H]+436.
实施例187
5-氯-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2[2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2，4-二胺
使用[2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基]胺(按照TetrahedronAsymmetry 2002，13，2335-44的方法合成的)，按照类似于实施例1的方法合成了本标题化合物。
                         1H NMR：δ0.73(m，2H)，0.94(m，2H)，1.92(m，1H)，5.96(m，1H)，6.16(m，2H)，7.24(m，2H)，7.63(m，2H)，8.01(s，1H)，8.16(br s，1H)，8.80(brs，1H).
实施例188
4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸苄酯
将4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-甲磺酰基-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸苄酯(方法144；0.10g，0.21mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基胺(0.30g，2.1mmol)和DIPEA(0.27g，2.1mmol)在正BuOH(3ml)中的溶液在密封的管中于110℃加热48小时。然后把反应冷却至25℃，减压浓缩，用0.5N HCl(50ml)酸化，并用DCM萃取(3×50ml)。将合并的有机层用MgSO4干燥，浓缩，并用柱色谱法进行纯化(DCM∶MeOH＝80∶1)，获得了本标题化合物(0.6g，54％).MS：计算值：527；实测值：[M+H]+528。
实施例189
4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸苄酯
将4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-甲磺酰基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸苄酯(方法149；2.0g，4.3mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基胺(0.30g，2.1mmol)和DIEA(5.5g，42.6mmol)在n-BuOH(15ml)中的混合物在密封的管中于110℃加热48小时，冷却至25℃，浓缩，用0.5N HCl(100ml)酸化，并用DCM(3×150ml)萃取。把合并的有机相用MgSO4干燥，并用柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝80∶1)，获得了本标题化合物(0.7g，31％)。MS：计算值：527；实测值：[M+H]+528。
实施例190
6-氯-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺
以与实施例1类似的制备方法，用2，6-二氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(方法150)和[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]胺，制备了本标题化合物。
     1H NMR：δ1.45(s，3H)，2.20(m，3H)，5.10(m，1H)，5.85-6.10(m，2H)，7.10(m，2H)，7.40(m，2H)，7.80(m，1H)，8.60(m，1H).
实施例191
5，6-二氯-N4-(5-乙氧基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2，4-二胺
将2，5，6-三氯-N-(3-乙氧基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺(方法40；300mg，0.98mmol)、[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]胺(163mg，1.2mmol)和三乙胺(0.16ml)在正丁醇(2ml)中的混合物于106℃加热3天。把该混合物浓缩。通过反相HPLC(Gilson)纯化，获得了本标题化合物(198mg)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.40(m，3H)，1.52(m，3H)，4.18(m，2H)，4.93-5.50(m，2H)，7.11(m，2H)，7.38(m，2H).
实施例192-193
按照与实施例1类似的方法，通过将合适的嘧啶(也列举了它们的制备方法)与合适的胺的反应，合成了下面的化合物。
  实施例   化合物   NMR   SM
  192   5，6-二氯-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(3-异丙氧基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2，4-二胺   1.26(m，6H)，1.41(m，1H)，4.66(m，1H)，4.95(m，1H)，5.55(m，1H)，7.14(m，2H)，7.40(m，2H)，8.18(m，1H)，9.86(br s，1H)，11.89(br s，1H)   方法38
  193   (2R)-2-({4，5-二氯-6-[(3-异丙氧基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇   1.26(m，6H)，3.61(m，2H)，4.66(m，1H)，4.95(m，1H)，5.00(m，1H)，5.54(m，1H)，7.14(m，2H)，7.40(m，2H)，8.18(m，1H)，9.85(br s，1H)，11.99(br s，1H)   方法38
制备原料：
用于本文所包含的实施例的原料可以从市场上买到，或者可以由已知的材料用标准方法制备。对于实施例来说，下面的反应是举例说明，而不是对某些原料和其中所用实例的制备的限制。
方法1
2，5-二氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶
将2，4，5-三氯嘧啶(533mg，2.93mmol)、3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑(360mg，2.93mmol)和三乙胺(0.49ml)在EtOH(5ml)中的溶液于室温搅拌10小时。除去溶剂并加入EtOAc。把溶液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，获得了本标题化合物，为白色固体(546mg，69％)。该化合物无需进一步纯化而用于下一步骤。
1H NMRδ0.92(m，2H)，1.20(m，2H)，2.18(m，1H)，6.40(s，1H)，8.60(s，1H)，9.90(s，1H)，12.60(s，1H).
方法2-19
用方法1的方法，使用合适的原料，制备了下列化合物。
  方法   化合物   嘧啶   胺
  2   5-溴-2-氯-N-(3-乙基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺   5-溴-2，4-二氯嘧啶   3-氨基-5-乙基-1H-吡唑
  3   N-(3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)-2，5-二氯嘧啶-4-胺   2，4，5-三氯嘧啶   3-氨基-5-叔丁基-1H-吡唑
  4a   2-氯-N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺   5-三氟-2，4-二氯嘧啶   3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑
  5   5-溴-2-氯-N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺   5-溴-2，4-二氯嘧啶   3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑
  6   5-溴-N-(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基)-2-氯嘧啶-4-胺   5-溴-2，4-二氯嘧啶   3-氨基-5-叔丁基-1H-吡唑
  7   5-溴-2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基嘧啶-4-胺   5-溴-6-甲基-2，4-二氯嘧啶   3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑
  8b   2-氯-N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺   2，4-二氯嘧啶   3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑
  9b   2-氯-N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基嘧啶-4-胺   5-甲基-2，4-二氯嘧啶   3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑
  10   2-氯-6-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-甲酸甲酯   6-甲氧基羰基-2，4-二氯嘧啶   3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑
  11   5-溴-2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺   5-溴-2，4-二氯嘧啶   3-氨基-5-甲基-1H-吡唑
  12   2，5-二氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺   2，4，5-三氯嘧啶   3-氨基-5-甲基-1H-吡唑
  13   2-氯-N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-5-氟嘧啶-4-胺   5-氟-2，4-二氯嘧啶   3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑
  14b   2-氯-N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-6-甲基嘧啶-4-胺   6-甲基-2，4-二氯嘧啶   3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑
  15   2，6-二氯-N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺   2，4，6-三氯嘧啶   3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑
  方法   化合物  嘧啶   胺
  16   2，5，6-三氯-N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺  2，4，5，6-四氯嘧啶   3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑
  17c   2-氯-6-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-甲酸乙酯  6-甲氧基羰基-2，4-二氯嘧啶   3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑
  18   2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺  2，4-二氯-5-硝基嘧啶   3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑
  19   2，5-二氯-N-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺  2，4，5-三氯嘧啶   3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺(方法22)
a除反应在-20℃进行以外，反应与方法1类似
b除反应在70℃进行以外，反应与方法1类似
c乙氧基由与溶剂的酯交换产生的
方法20
N-甲基-1-吡啶-2-基乙胺
向甲磺酸1-吡啶-2-基乙基酯(Setrahedron Ssymmetzy 1994，5，1973-78；800mg，4mmol)中加入甲胺(2.0M在THF中的溶液，10ml，20mmol)，并将反应混合物在50℃搅拌过夜。除去溶剂，产生所需产物，为油状物(544mg，定量产率)。
        1H NMR(CDCl3)：δ1.40(m，3H)，2.35(s，3H)，3.75(m，1H)，7.15(m，1H)，7.25(m，1H)，7.63(m，1H)，8.56(m，1H).
方法21
1-氨基-1-苯基丙-2-醇
按照与已知方法类似的方法，制备了非对映异构体混合物(J.Org.Chem.1991，56，6939-6942)。
方法22
3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺
把4，4，4-三氟-3-氧代-丁腈(方法23；11.0g，0.080mol)和肼一水合物(3.89ml，0.080mol)在EtOH(400ml)中的溶液加热回流5小时。冷却至25℃后，减压除去溶剂。把所得残余物溶解于DCM(500ml)，用盐水洗涤(2×200ml)，并用Na2SO4干燥。将溶剂蒸发后，用柱色谱法将所得残余物进行纯化(己烷∶EtOAc＝1∶1)，获得了本标题化合物，为浅黄色固体(1.93g，16％)。
1H NMR(400MHz)：δ5.35(s，2H)，5.56(s，1H)，12.10(br s，1H).
方法23
4，4，4-三氟-3-氧代-丁腈
把60％NaH(9.6g，0.24mol)悬浮于二氧杂环己烷(400ml)中，向该混合物中滴加乙腈(12.62ml，0.24mol)。将反应混合物在25℃搅拌30分钟，继之加入三氟乙酸乙酯(23.8ml，0.2mol)。将反应混合物加热回流3小时，冷却至25℃，并用水(400ml)将反应中止。把未反应的原料用DCM(100ml)萃取。将水层用10％HCl酸化至pH 3，并用DCM(100ml)萃取。把合并的有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩，并用色谱法纯化(己烷∶EtOAc＝5∶1)，获得了本标题化合物，为白色固体(11.0g，40％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.72(s，1H).
方法24
(1-吡啶-2-基乙基)胺
向1-吡啶-2-基-乙酮(0.20g，1.65mmol)和氯化铵(0.88g，16.5mmol)在MeOH(5ml)中的混合物中加入氰基硼氢化钠(0.125g，1.98mmol)。将反应在25℃搅拌64小时，并通过加入大孔聚苯乙烯磺酸(MP-TsOH)(4.08g，16.5mmol)树脂将反应中止。将悬浮液搅拌1小时。通过过滤以收集树脂并用MeOH(3×20ml，每次洗涤摇动20分钟)洗涤。然后，将所得树脂用NH3/MeOH溶液(7M，15ml)处理20分钟，过滤，并用MeOH(2×15ml)洗涤。把合并的滤液浓缩至粗产物重200mg为止。LC/MS表明该粗产物含有约30％所需产物、35％乙醇和35％二聚体，并且无需进一步纯化而直接使用。
方法25
(5-苄基-2H-吡唑-3-基)-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺
将2，4，5-三氯嘧啶(0.150g，0.82mmol)、5-苄基-2H-吡唑-3-基胺(方法27；0.129g，0.74mmol)和三乙胺(0.155ml，1.12mmol)在EtOH(5ml)中的溶液于55℃加热5小时，然后在室温搅拌过夜。把反应溶液减压浓缩。将所得黄色固体在己烷∶乙醚溶液(1∶1)中搅拌，经由过滤收集，然后从DCM中重结晶，获得了本标题化合物(0.212g，89％)。
                                         1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.10(d，J＝15.2Hz，2H)，6.89(s，1H)，7.27-7.37(m，5H)，8.28(s，1H).MS：计算值：319；实测值：[M+H]+320.
方法26
3-氧代-4-苯基丁腈
把NaH(60％在矿物油中的分散液，0.48g，12.0mmol)悬浮于二氧杂环己烷(20ml)中，向该混合物中滴加乙腈(0.63ml，12mmol)。将反应搅拌20分钟，继之加入苯基乙酸乙酯(10mmol)在二氧杂环己烷(8ml)中的溶液。把混合物回流4小时，冷却至25℃，并用H2O(40ml)中止反应。将未反应的原料用DCM(40ml)萃取。把水层用1N HCl酸化至pH 5，并用DCM(40ml)萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩，并用柱色谱法进行纯化(己烷∶EtOAc＝3∶2)，获得了本标题化合物(0.58g，36％)。
                                                       1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.45(s，2H)，3.85(s，2H)，7.2-7.28(m，5H).MS：计算值：159；实测值：[M-H]-158.
方法27
5-苄基-2H-吡唑-3-基胺
把3-氧代-4-苯基丁腈(方法26；0.58g，3.64mmol)和腈一水合物(0.177ml，3.64mmol)在EtOH(16ml)中的溶液加热回流3小时。冷却至25℃后，将反应减压浓缩，用DCM(15ml)萃取，并用盐水洗涤两次。把有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩，获得了橙色固体。将所得固体用己烷∶乙醚(1∶1)溶液研制，并经由过滤收集，获得了本标题化合物，为黄色固体(0.38g，60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.9(s，2H)，4.89(br s，1H)，5.44(s，1H)，7.19-7.34(m，5H).MS：计算值：173；实测值：[M+H]+174.
方法28
(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(5-异丙基-2H-吡唑-3-基)-胺
把5-异丙基-2H-吡唑-3-基胺(方法29；0.093g，0.74mmol)、2，4，5-三氯嘧啶(0.150g，0.82mmol)和三乙胺(0.36ml，2.6mmol)在EtOH(5ml)中的溶液于55℃加热5小时，并在25℃搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，用DCM研制，得到本标题化合物(0.192，95％)。
              1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34-1.37(d，J＝7.0Hz，6H)，3.07-3.14(q，1H)，6.72(s，1H)，8.20(s，1H).MS：计算值：271；实测值：[M+H]+272.
方法29
5-异丙基-2H-吡唑-3-基胺
把4-甲基-3-氧代-戊腈(方法30；0.42g，3.78mmol)和腈一水合物(0.183ml，3.78mmol)在EtOH(20ml)中的溶液加热回流1小时，冷却，然后减压浓缩。将所得油状物用DCM溶解，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并用柱色谱法进行纯化(EtOAc∶MeOH＝20∶1)，得到本标题化合物，为橙色固体(0.26g，56％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21-1.23(d，J＝7.0Hz，6H)，2.82-2.89(q，1H)，5.42(s，1H).MS：计算值：125；实测值：[M+H]+126.
方法30
4-甲基-3-氧代-戊腈
将NaH(60％在矿物油中的分散液，0.72g，18mmol)悬浮于二氧杂环己烷(20ml)中，向该混合物中小心地加入异丁酸乙酯(2.0ml，15mmol)，继之加入乙腈(0.95ml，18mmol)。把反应混合物回流5小时，冷却，并用水(40ml)中止反应。将未反应的原料用DCM萃取。将水层用1NHCl酸化至5，并用DCM萃取。把有机层用Na2SO4干燥，浓缩，并用柱色谱法纯化(己烷∶EtOAc＝3∶2)，得到本标题化合物(0.43g，26％)。
                                                           1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.13-1.15(d，J＝7.0，6H)，2.73-2.79(q，1H)，3.52(s，2H).MS：计算值：111；实测值：[M-H]-110.
方法31
5-环丙基甲基-2H-吡唑-3-基)-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺
把2，4，5-三氯嘧啶(0.2g，1.1mmol)、5-环丙基甲基-2H-吡唑-3-基胺(方法32；0.14g，0.99mmol)和三乙胺(0.15g，1.5mmol)在EtOH(5ml)中的溶液于55℃加热过夜。减压除去溶剂，并将所得固体用DCM研制，得到本标题化合物，为白色固体(0.206g，73％)。
              1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.008(m，2H)，0.363(m，2H)，0.801(m，1H)，2.36-2.38(d，J＝7.0Hz，2H)，6.49(s，1H)，7.93(s，1H).MS：计算值：283；实测值：[M+H]+284.
方法32
5-环丙基甲基-2H-吡唑-3-基胺
把4-环丙基-3-氧代-丁腈(方法33；1.0g，8.1mmol)和腈一水合物(0.4g，8.1mmol)在EtOH(35ml)中的溶液加热回流2小时，冷却，并减压浓缩。将所得残余物置于DCM中，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，并用柱色谱法进行纯化(EtOAc∶MeOH∶Et3N＝94∶5∶1)，得到本标题化合物(0.464g，42％)。
                1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.005(m，2H)，0.370(m，2H)，0.78(m，1H)，2.27-2.29(d，J＝7.0Hz，2H)，5.07(br s，1H)，5.32(s，1H).MS：计算值：137；实测值：[M+H]+138.
方法33
4-环丙基-3-氧代-丁腈
将氰基乙酸(8.5g，100mmol)在EtOAc(200ml)中的溶液用无水MgSO4处理，并搅拌20分钟。过滤除去MgSO4，并将滤液减压浓缩。把所得白色固体溶解于THF(166ml)，并加入5mg作为指示剂的2，2’-联吡啶。把反应溶液冷却至-78℃，向该混合物中加入正丁基锂溶液(80ml，199mmol)。把反应混合物逐渐加热至0℃，然后再冷却至-78℃，通过加料漏斗向该混合物中加入在DCM(80ml)中的环丙基-乙酰氯(方法34；5.9g，50mmol)。然后将反应混合物在25℃搅拌1小时，用2N HCl中止反应，并用氯仿萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用MgSO4干燥，并用柱色谱法纯化(EtOAc∶MeOH＝20∶1)，得到本标题化合物(1.0g，产率16％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.019(m，2H)，0.472(m，2H)，0.832(m，1H)，2.29-2.32(d，J＝7.0Hz，2H)，3.38(s，2H).
方法34
环丙基-乙酰氯
向具有6滴DMF的环丙基乙酸(5.0g，49.9mmol)的DCM(30ml)溶液中缓慢加入草酰氯(5.2ml，59.9mmol)在DCM(5ml)中的溶液。加入完成后，将反应溶液在25℃搅拌4小时。将溶剂减压蒸发，得到本标题化合物，为亮黄色固体(5.9g，99.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.018(m，2H)，0.421(m，2H)，0.896(m，1H)，2.53-2.55(d，J＝5.85Hz，2H).
方法35
(5-环丙基甲氧基-1H-吡唑-3-基)-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺
把2，4，5-三氯嘧啶(0.30g，1.6mmol)、5-环丙基甲氧基-1H-吡唑-3-基胺(方法44；0.23g，1.5mmol)和三乙胺(0.23ml，2.2mmol)在EtOH(8ml)中的溶液于55℃加热过夜。将反应减压浓缩，并用柱色谱法进行纯化(己烷∶EtOAc＝1∶1)，得到本标题化合物(0.20g，6％)。
              1H NMR(400MHz)：d 0.321(m，2H)，0.552(m，2H)，0.863(m，1H)，3.90(d，J＝7.0Hz，2H)，5.8(s，1H)，8.41(s，1H).MS：计算值：299；实测值：[M+H]+300.
方法36-43
用方法35的方法，使用合适的原料，制备了下列化合物。
  方法   化合物   嘧啶   吡唑
  36   N-(5-仲丁氧基-1H-吡唑-3-基)-2，5-二氯嘧啶-4-胺   2，4，5-三氯嘧啶   5-仲丁氧基-1H-吡唑-3-胺(方法45)
  37   N-(5-丙氧基-1H-吡唑-3-基)-2，5-二氯嘧啶-4-胺   2，4，5-三氯嘧啶   5-丙氧基-1H-吡唑-3-胺(方法46)
  38   N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-2，5-二氯嘧啶-4-胺   2，4，5-三氯嘧啶   5-异丙氧基-1H-吡唑-3-胺(方法47)
  方法   化合物   嘧啶   吡唑
  39   N-(5-乙氧基-1H-吡唑-3-基)-2，5-二氯嘧啶-4-胺   2，4，5-三氯嘧啶   5-乙氧基-1H-吡唑-3-胺(方法48)
  40   2，5，6-三氯-N-(5-乙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺   2，4，5，6-四氯嘧啶   5-乙氧基-1H-吡唑-3-胺(方法48)
  41   2，5，6-三氯-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺   2，4，5，6-四氯嘧啶   5-异丙氧基-1H-吡唑-3-胺(方法47)
  42   2-氯-N-(5-乙氧基-1H-吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-4-胺   2，4-二氯-5-氟嘧啶   5-乙氧基-1H-吡唑-3-胺(方法48)
  43   2-氯-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-4-胺   2，4-二氯-5-氟嘧啶   5-异丙氧基-1H-吡唑-3-胺(方法47)
方法44
5-环丙基甲氧基-1H-吡唑-3-基胺
把三苯基膦(16.0g，61mmol)、5-氨基-2H-吡唑-3-醇(5.5g，56mmol)和环丙基甲醇(4.4g，61mmol)溶解于THF(100ml)中，向该混合物中缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(12ml，61mmol)在THF(50ml)中的溶液。将反应混合物搅拌1小时，用DMF(45ml)稀释，并使其在25℃过夜。减压除去溶剂。将所得残余物用水处理，用EtOAc萃取两次并用DCM萃取一次。把合并的有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，并用柱色谱法进行纯化(EtOAc)，得到本标题化合物(1.3g，15％)。MS：计算值：153；实测值：[M+H]+154。
方法45-48
使用方法44的方法，使用合适的原料，制备了下列化合物。
  方法   化合物   醇   吡唑
  45   5-仲丁氧基-1H-吡唑-3-胺   丁-2-醇   5-氨基-2H-吡唑-3-醇
  46   5-丙氧基-1H-吡唑-3-胺   丙醇   5-氨基-2H-吡唑-3-醇
  47   5-异丙氧基-1H-吡唑-3-胺   异丙醇   5-氨基-2H-吡唑-3-醇
  48   5-乙氧基-1H-吡唑-3-胺   乙醇   5-氨基-2H-吡唑-3-醇
方法49
{(1S)-1-[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]乙基}胺
于25℃，向(S)-N-苄氧基羰基-1-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-乙胺(方法50；0.45g，1.36mmol)在无水CH3CN(5ml)内的溶液中加入TMS-I(0.23ml，1.64mmol)。将反应在室温搅拌30分钟，用冷HCl/乙酸乙酯溶液(2N，10ml)中止反应，并用乙酸乙酯(40ml)稀释。将沉淀物经由过滤快速收集，并用乙醚洗涤。将所得固体用10ml饱和NaHCO3处理，用乙醚萃取(3×20ml)。把合并的有机层在用盐水(20ml)洗涤，并用Na2SO4干燥。将溶剂在20℃以下温度减压蒸发(注意：本产物是挥发性的，应当避免高度真空)。将该浅褐色的粗产物无需进一步纯化而予以使用。
方法50
(S)-N-苄氧基羰基-1-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-乙胺
将Nα-苄氧基羰基-L-丙氨酸硫羰胺(方法51；1.0g，4.2mmol)和3-溴-1，1，1-三氟-丙-2-酮(0.52ml，5.0mmol)溶解于丙酮(10ml)中，并加热回流6小时。把反应冷却至25℃，并减压除去溶剂。将该反应产物用饱和NaHCO3溶液(15ml)处理，用EtOAc(15ml)萃取，用H2O(2×15ml)、盐水(15ml)洗涤，并用Na2SO4干燥。溶剂蒸发后，将粗产物用硅胶色谱法纯化(己烷∶EtOAc＝2∶1)，得到本标题化合物，为黄色油状物(1.1g，79％)。
     1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.65(d，J＝6.4Hz，3H)，5.15(m，3H)，5.31(br s，1H)，7.30(m，5H)，7.68(s，1H)，MS：计算值：330；实测值：[M+H]+331.
方法51
Nα-苄氧基羰基-L-丙氨酸硫羰胺
于25℃，将Nα-苄氧基羰基-L-丙氨酸(10.0g，44.8mmol)在THF(150ml)中的溶液用1，1’-羰基二咪唑(CDI)(21.79g，134.4mmol)处理4小时。用冰H2O冷却，通入NH31小时。将反应混合物在25℃过夜。减压除去THF。将所得残余物用EtOAc(200ml)萃取，用H2O(2×100ml)、盐水(200ml)洗涤，并用Na2SO4干燥。溶剂蒸发后，将粗产物通过硅胶柱，用EtOAc进行洗脱。获得期望的Na-苄氧基羰基-L-丙氨酸硫羰胺，为白色固体(8.10g，产率为81％)。把该胺衍生物(5.0g，22.5mmol)溶解于THF(50ml)中，并用Lawesson’s试剂(5.46g，13.5mmol)在25℃处理4小时。THF蒸发后，将所得混合物直接负载在柱上进行纯化，用EtOAc洗脱，得到本标题化合物，为白色固体(4.70g，87％)。
                                                               1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(d，J＝6.8Hz，3H)，4.28(m，1H)，5.11(s，2H)，5.50(d，J＝6.8Hz，1H)，5.76(br s，1H)，6.19(br s，1H)，7.33(m，5H).MS：计算值：238；实测值：[M+H]+239.
方法52
[(S)-1-(3-噻唑-2-基)乙基]胺
于25℃，向(S)-N-苄氧基羰基-1-噻唑-2-基-乙基胺(方法53；0.50g，1.51mmol)在无水CH3CN(5ml)内的溶液中加入TMS-I(0.26ml，1.82mmol)。将反应在室温搅拌30分钟，然后通过加入冷HCl/乙醚溶液(2N，10ml)将反应中止，并用40ml乙醚稀释。将沉淀物经由过滤快速收集，并用乙醚洗涤。把产物固体悬浮于DCM(1ml)中，并用25％NaOMe/MeOH溶液(0.363ml，1.59mmol)处理。将反应混合物在25℃搅拌30分钟，然后向该混合物中加入10ml DCM。将反应混合物在25℃搅拌1小时。过滤去除白色固体，并将滤液于20℃以下温度减压浓缩(注意：本产物是挥发性的，应当避免高度真空)，得到粗产物，为浅褐色油状物(0.25g，84％)。将该粗产物无需进一步纯化而予以使用。
方法53
(S)-Nα-苄氧基羰基-1-噻唑-2-基-乙基胺
把Nα-苄氧基羰基-L-丙氨酸硫羰胺(方法51；2.1g，8.8mmol)和溴乙醛缩二甲醇(2.08ml，17.6mmol)溶解于丙酮(20ml)中，向该混合物中加入HCl/二氧杂环己烷溶液(4N，0.11ml，0.44mmol)。将所得溶液加热回流6小时。把反应冷却至25℃，并减压除去溶剂。将反应产物用饱和NaHCO3溶液(30ml)处理，并用EtOAc(30ml)萃取。将有机层用H2O(2×30ml)、盐水(30ml)洗涤，并用Na2SO4干燥。溶剂蒸发后，将粗产物用硅胶色谱法进行纯化(己烷∶EtOAc＝2∶1)，得到本标题化合物，为浅褐色油状物(1.7g，74％)。
                                1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.63(d，J＝6.8Hz，3H)，5.01-5.22(m，3H)，5.54(br s，1H)，7.26(d，J＝2.8Hz，1H)，7.33(m，5H)，7.71(d，J＝2.8Hz，1H)，MS：计算值：262；实测值：[M+H]+263.
方法54
2，4-二氯喹唑啉
将喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(1.0g，6.17mmol)和POCl3(20ml)在DMF(96ml)中的溶液于110℃加热17小时。把所得溶液冷却，并在搅拌下倒入冰中。一旦冰融化，就将固体材料过滤并溶解于DCM(100ml)中。将溶液用水洗涤一次并浓缩，得到白色固体的产物(970mg，79％)。
1H NMRδ7.90(m，1H)，8.03(m，1H)，8.815(m，1H)，8.28(m，1H).
方法55
2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺
将2，4-二氯喹唑啉(方法54；404mg，2.0mmol)、3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑(250mg，2.0mmol)和三乙胺(0.34ml，0.24mmol)在THF(6.0ml)中的溶液于室温搅拌10小时。把形成的固体过滤，并用EtOH(5ml)和MeOH(5ml)洗涤。将固体干燥，得到所需产物，为白色固体(100mg，69％)。将该化合物无需进一步纯化而用于下一步骤。
1H NMRδ0.9(m，2H)，1.1(m，2H)，1.8-2.1(m，1H)，6.6(m，1H)，7.75(m，1H)，7.85(m，1H)，8.0(m，1H)，9.9(br s，1H)，11.0(br s，1H).
方法56-57
使用方法54-55的方法，用合适的原料，制得了下列化合物。
  方法   化合物   喹唑啉   胺
  56   N-(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基)-2-氯喹唑啉-4-胺   2，4-二氯喹唑啉方法54   3-氨基-5-叔丁基-1H-吡唑
  57   2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺   2，4-二氯喹唑啉方法54   3-氨基-5-甲基-1H-吡唑
方法58
3-[(氨基羰基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯
向3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯(3.43g，21.8mmol)在乙酸(20ml)内的溶液中加入氰酸钾(3.2g，39.4mmol)在水(15ml)中的溶液。于室温搅拌20小时后，将混合物过滤并用水洗涤。该灰白色固体为所需产物(4.78g)。
1H NMR(400MHz)：δ3.9(s，3H)，6.8(br s，2H)，7.76(d，J＝4Hz，1H)，7.93(d，J＝4Hz，1H).
方法59-61
使用方法58的方法，使用合适的原料，制得了下列化合物。
  方法   化合物   羧酸酯
  59   2-[(氨基羰基)氨基]噻吩-3-甲酸甲酯   2-氨基噻吩-3-甲酸甲酯
  60   5-[(氨基羰基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酸甲酯   5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯
  61   4-[(氨基羰基)氨基]噻吩-3-甲酸甲酯   4-氨基噻吩-3-甲酸甲酯
方法62
噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
向3-[(氨基羰基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯(方法58，4.78g)在MeOH(50ml)内的溶液中加入氢氧化钠(1.2g，30mmol)在水(15ml)中的溶液。将反应混合物加热回流1小时。加入水将固体溶解。加入50％硫酸以调整pH＜l。将白色灰白色固体过滤，得到所需产物(2.41g，两步的产率为66％)。
                                                      1H NMR(400MHz)：δ6.91(d，J＝5.2Hz，1H)，8.05(d，J＝5.2Hz，1H)，11.2(br s，1H)，11.5(br s，1H).
方法63-65
使用方法62的方法，使用合适的原料，制得了下列化合物。
  方法   化合物   羧酸酯   SM
  63   噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮   2-[(氨基羰基)氨基]噻吩-3-甲酸甲酯   方法59
  64   1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮   5-[(氨基羰基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酸甲酯   方法60
  65   噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮   4-[(氨基羰基)氨基]噻吩-3-甲酸甲酯   方法61
方法66
2，4-二氯噻吩并[32-d]嘧啶
将噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(方法62，380mg，2.3mmol)、三氯氧化磷(10ml)和二乙基苯胺(1ml)的混合物在105℃加热16小时。然后除去溶剂，并将冰水加到混合物中。将固体过滤，得到粉红色固体产物(432.4mg，92％)。
1H NMR(400MHz)：δ7.98(d，J＝5.6Hz，1H)，8.94(d，J＝5.6Hz，1H).
方法67-69
使用方法66的方法，使用合适的原料，制得了下列化合物。
  方法   化合物   原料
  67   2，4-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶   方法63
  68   4，6-二氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶   方法64
  69   2，4-二氯噻吩并[3，4-d]嘧啶   方法65
方法70
2-氯-N-(5-环丙基-1H吡唑-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺
将2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(方法66，100mg，0.49mmol)、3-环丙基-1H-吡唑-5-胺(150mg，1.22mmol)和三乙胺(0.15ml，1.1mmol)的混合物在室温搅拌24小时。加入水并将固体过滤，得到白色固体产物(98mg，69％)。
                                      1H NMR(400MHz)：δ0.5(m，2H)，0.8(m，2H)，1.8(m，1H)，6.0(br s，1H)，7.1(d，J＝6Hz，1H)，8.0(d，J＝6Hz，1H)，10.2(br s，1H)，12.2(br s，1H).
方法71-73
使用方法70的方法，使用合适的原料，制得了下列化合物。
  方法   化合物   稠合的嘧啶   胺   SM
  71   2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺   2，4-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶   3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑   方法67
  72   6-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺   4，6-二氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶   3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑   方法68
  73   2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-胺   2，4-二氯噻吩并[3，4-d]嘧啶   3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑   方法69
方法74
吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
将2-氨基烟酸(7.0g，50.7mmol)与脲(13.0g，216mmol)的细碎粉末混合物加热至180-190℃，并在该温度下保持15分钟。把温度逐渐提高到200℃，澄清的熔化物开始凝固。把温度提高到210℃，并继续加热。将混合物冷却至室温，并加入2N NaOH溶液(70ml)。在50-55℃加热得到澄清溶液。用二氧化碳将该温热的溶液饱和，冷却并过滤，并将固体用水(2×25ml)洗涤，得到所需产物(7.71g，76％)。
1H NMRδ7.16(m，1H)，8.22(d，J＝6.4Hz，1H)，8.53(m，1H).
方法75-81
使用方法74的方法，使用合适的原料，制得了下列化合物。
  方法   化合物   胺
  75   7-甲基喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮   2-氨基-4-甲基苯甲酸
  76   6-甲基喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮   2-氨基-5-甲基苯甲酸
  77   6-甲氧基喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮   2-氨基-5-甲氧基苯甲酸
  78   7-氯喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮   2-氨基-4-氯苯甲酸
  79   6-氯喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮   2-氨基-5-氯苯甲酸
  80   8-甲氧基喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮   2-氨基-3-甲氧基苯甲酸
  81   8-氯喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮   2-氨基-3-氯苯甲酸
方法82
2，4-二氯吡啶并[2，3-d]嘧啶
将吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮(方法74，6.52g，40mmol)在POCl3(70ml)中的悬浮液加热回流18小时。将黑色溶液在真空下浓缩至干燥。把残余物用冰(100g)处理，并用氯仿(3×150ml)快速萃取。将合并的有机层用水(100ml)洗涤，并用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。将获得的固体用乙醚(50ml)研制，过滤并干燥，得到所需产物(3.2g，40％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.74(m，1H)，8.66(d，J＝2.9Hz，1H)，9.33(m，1H).MS：m/z 202(M+3)，200(M+1).
方法83-89
使用方法82的方法，使用合适的原料，制得了下列化合物。
  方法   化合物   原料
  83   7-甲基-2，4-二氯喹唑啉   方法75
  84   6-甲基-2，4-二氯喹唑啉   方法76
  85   6-甲氧基-2，4-二氯喹唑啉   方法77
  86   2，4，7-三氯喹唑啉   方法78
  87   2，4，6-三氯喹唑啉   方法79
  方法   化合物   原料
  88   8-甲氧基-2，4-二氯喹唑啉   方法80
  89   2，4，8-三氯喹唑啉   方法81
方法90
(2-氯-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-胺
向3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑(800mg，6.5mmol)和二异丙基乙基胺(2.51g，3.4ml，19.5mmol)在EtOH(20ml)内的溶液中加入2，4-二氯吡啶并[2，3-d]嘧啶(方法82，1.3g，6.5mmol)。将混合物搅拌15分钟，并将分离的固体过滤，用EtOH(5ml)洗涤。把固体置于CHCl3(10ml)与THF(5ml)的混合物中，并回流15分钟。将残余物过滤并干燥，得到所需产物(800mg，46％)。
                                                        1H NMRδ0.73(m，2H)，0.98(m，2H)，1.96(m，1H)，6.51(s，1H)，7.61(m，1H)，9.02(m，1H)，9.03(m，1H).MS：m/z 289(M+3)，287(M+1).
方法91-97
使用方法90的方法，使用合适的原料，制得了下列化合物。
  方法   化合物   喹唑啉   胺   SM
  91   2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-7-甲基喹唑啉-4-胺   7-甲基-2，4-二氯喹唑啉   3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑   方法83
  92   2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺   6-甲基-2，4-二氯喹唑啉   3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑   方法84
  93   2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺   6-甲氧基-2，4-二氯喹唑啉   3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑   方法85
  94   2，7-二氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺   2，4，7-三氯喹唑啉   3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑   方法86
  95   2，6-二氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺   2，4，6-三氯喹唑啉   3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑   方法87
  方法   化合物 喹唑啉   胺   SM
  96   2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-8-甲氧基喹唑啉-4-胺 8-甲氧基-2，4-二氯喹唑啉   3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑   方法88
  97   2，8-二氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺 2，4，8-三氯喹唑啉   3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑   方法89
方法98
7-氟-2，4-二氧代(1H，3H)喹唑啉
将4-氟邻氨基苯甲酸(24.0g，154.8mmol)和脲(27.0g，450mmol)在220℃加热1小时。在加热过程中，在190℃获得澄清溶液，并在继续加热时凝固。将混合物冷却至25℃，加入水(500ml)，煮沸1小时，并冷却至25℃。将残余物过滤并干燥，得到所需产物(21.55g，77％)。
1H NMRδ6.88(m，1H)，6.91(m，1H)，7.94(m，1H).
方法99
6-氟-2，4-二氧代(1H，3H)喹唑啉
用与方法98类似的方法，由3-氟邻氨基苯甲酸制备本标题化合物。
方法100
7-氟-2，4-二氯喹唑啉
将7-氟-2，4-二氧代(1H，3B)喹唑啉(方法98，1.8g，10mmol)在POCl3(30ml)中的溶液加热回流72小时。将变成褐色的溶液在真空下浓缩至干燥。把残余物用冰水(50ml)处理并过滤。将残余物用冰水(10ml)洗涤并干燥，得到所需产物(1.7g，78％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.92(m，1H)，7.95(d，J＝2.9Hz，1H)，8.42(m，1H).MS：m/z 219(M+3)，217(M+1).
方法101
6-氟-2，4-二氯喹唑啉
用与方法100类似的方法，由6-氟-2，4-二氧代(1H，3H)喹唑啉(方法99)制备本标题化合物。
方法102
(2-氯-7-氟-喹唑啉-4基)-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-胺
向3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑(1.23g，10mmol)和二异丙基乙基胺(3.87g，5.2ml，30mmol)在EtOH(40ml)内的溶液中加入7-氟-2，4-二氯喹唑啉(方法100，1.7g，7.87mmol)。把混合物搅拌45分钟，并将析出的固体过滤，用EtOH(5ml)洗涤。把固体置于CHCl3(10ml)与THF(5ml)的混合物中，并回流15分钟。将残余物过滤并干燥，得到所需产物(1.5g，65％)。
                                                 1H NMRδ0.73(m，2H)，0.97(m，2H)，1.94(m，1H)，6.47(s，1H)，7.52(m，2H)，8.74(m，1H)，10.89(s，1H)，12.40(br s，1H).MS：m/z 306(M+3)，304(M+1).
方法103
(2-氯-6-氟-喹唑啉-4基)-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-胺
用与方法102类似的方法，由6-氟-2，4-二氯喹唑啉(方法101)和3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑制备本标题化合物。
方法104
(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇
于0℃，用1小时向搅拌的氢化铝锂溶液(1.0M在THF中的溶液，11.9ml，11.9mmol)中分批加入4-(R)-氟苯基甘氨酸(1.0g，5.9mmol)。将化合物在室温搅拌16小时。把水(0.45ml)、4N NaOH(0.45ml)和水(1.34ml)加到混合物中，并将混合物搅拌10分钟，然后过滤。将滤液浓缩，得到黄色残余物。通过快速色谱法纯化(CombiFlash，CH2Cl2/MeOH/NH3＝90/10/1)，得到作为白色固体的产物(800mg，88％)。
1H NMRδ3.25(m，1H)，3.30(m，1H)，3.40(m，1H)，3.83(m，1H)，4.77(br s，1H)，7.06(m，2H)，7.37(m，2H).
方法105-111
使用方法104的方法，使用合适的原料，制得了下列化合物。
  方法   化合物   原料
  105   (2S)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇   4-(S)-氟苯基甘氨酸
  106   2-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇   4-氟苯基甘氨酸
  107   (3R)-3-氨基-3-(4-氟苯基)丙醇   (3S)-3-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸
  108   2-氨基-2-(2-噻吩基)乙醇   氨基(2-噻吩基)乙酸
  109   3-氨基-2-甲基-3-苯基丙-1-醇   3-氨基-2-甲基-3-苯基丙酸
  110   [1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]氨基甲酸叔丁酯   [(叔丁氧基羰基)氨基](4-氟苯基)乙酸
  111   [(1S)-1-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氨基甲酸叔丁酯   (3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸
  112   [(1R)-1-(4-氟苯基)-3-羟基乙基]氨基甲酸叔丁酯   (3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)乙酸
方法113
(R)-1-(4-氟苯基)-2-(甲氧基)乙基胺
按照Russell，M.G.N等人J.Med.Chem.1999，42，4981-5001的方法，制备本标题化合物。
方法114
1-(4-氟苯基)-2-吗啉-4-基乙胺
向[1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]氨基甲酸叔丁酯(方法110；1.42g，5.58mmol)在DCM(20ml)内的溶液中加入三乙胺(1.2ml)和甲磺酰氯(0.52ml，6.69mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2.5小时。把混合物倒入水中，并用DCM萃取。把合并的有机层干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化(25％EtOAc至50％EtOAc在己烷中的混合物)，得到所需产物，为白色固体(1.61g)。向上面获得的甲磺酸2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(4-氟苯基)乙基酯(307mg，0.92mmol)在THF(3ml)内的溶液中加入吗啉(0.45ml，5.2mmol)，并将混合物在70℃加热14小时(在此期间观察到沉淀作用)。将混合物浓缩，并用柱色谱法进行纯化(在己烷中的25％EtOAc至75％EtOAc)，得到所需产物，为油状物(93.4mg，31％)。向该油状物(93.4mg，0.29mmol)在DCM(5ml)内的溶液中加入三氟乙酸(5ml)，并将混合物在室温搅拌4小时。除去溶剂，并将水加到混合物中。将溶液碱化，并用氯仿/2-丙醇(3/1)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到黄色油状物(75mg，定量产率)。
1H NMR(CDCl3)：δ2.25-2.50(m，6H)，3.70-3.75(m，4H)，4.10(m，1H)，6.90(m，2H)，7.25(m，2H).
方法115
5-溴-2-氯-N-(5-甲氧基-IH-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺
将肼一水合物(1.5ml)中的3-甲氧基-3-(甲硫基)丙烯腈(方法116；353mg，2.7mmol)在120℃加热1小时。减压除去肼。NMR显示主要产物是3-甲氧基-1H-吡唑-5-胺1。向粗产物中加入EtOH(5ml)、5-溴-2，4-二氯嘧啶(1.9g，8mmol)和三乙胺(1.2ml，8mmol)，并将反应在室温搅拌过夜。除去溶剂，并将残余物在EtOAc和H2O之间分配。将有机层用柱色谱法纯化(ISCO系统，20％-50％EtOAc在己烷中的混合物)，得到本标题化合物(94mg，两步的产率为11％)。
1H NMR(CD3OD)：δ3.87(s，3H)，5.84(s，1H)，8.38(s，1H).
1JP 01047769
方法116
3-甲氧基-3-(甲硫基)丙烯腈1
于-78℃，向正BuLi(2.5M在己烷中的溶液，11.0ml，0.0275mol)在THF(17.5ml)内的溶液中加入CH3CN(1.0g，1.3ml，0.025mol)在THF(25ml)中的溶液。在于-78℃搅拌1小时后，加入O，S-二甲基二硫代碳酸酯(方法117；3.05g，0.025mol)在THF(5ml)中的溶液，并且在-78℃再反应1小时后，将反应混合物加热至室温，并通过蒸发除去溶剂。将残余物用己烷研制，并在高真空下干燥，得到浅黄色泡沫状物。
向粗锂盐(0.025mol)在EtOH(8ml)内的溶液中加入CH3I(3.9g，1.71ml，0.0275mol)，然后将反应混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂，并将残余物在Et2O和H2O之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，并将残余物通过真空蒸馏纯化，得到本标题化合物，为E和Z异构体(890mg，两步的产率为28％)。
   1H NMR(CDCl3)：δ2.37(s，3H)，3.80(s，3H)，4.45(s，1H)；the other isomer：δ2.33(s，3H)，4.02(s，3H)，4.28(s，1H).
1Liebigs Ann.Chem.1973，1637-1643
方法117
O，S-二甲基二硫代碳酸酯1
向粒状KOH(9.3g，0.166mol)在无水Et2O和苯(1∶1，70ml)内的悬浮液中加入MeOH(5.3g，6.7ml，0.166mol)。将反应混合物冷却至6℃，并滴加CS2(12.6g，10.0ml，0.166mol)在苯(7.5ml)中的溶液。在6℃6小时后，加入Me2SO4(20.9g，15.7ml，0.166mol)，然后将反应混合物在室温搅拌20小时。倾析出有机层，然后相继用0.1N HCl、饱和NaCl和半饱和的NaCl洗涤。除去溶剂，将残余物通过真空蒸馏来纯化，得到本标题化合物(11.5g，含有大约15％S，S-二甲基二硫代碳酸酯，57％)。
1H NMR：δ2.55(s，3H)，4.14(s，3H).
1J.Org.Chem 1996，4175
方法118
25-二氯-N-[5-(甲硫基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺
将H2NNH2·H2O(1ml)中的3，3-二(甲硫基)丙烯腈(方法119；300mg，2mmol)于120℃加热1小时。真空下除去肼，得到浅绿色油状物(267mg)。NMR显示主要产物是3-(甲硫基)-1H-吡唑-5-胺。将EtOH(3ml)、2，4，5-三氯嘧啶(757mg，4mmol)和Et3N(0.86ml，6mmol)加到粗产物中，并将混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂，并将残余物在EtOAc和H2O之间分配。将有机层用柱色谱法进行纯化(ISCO系统，20％-50％ EtOAc在己烷中的混合物)，得到本标题化合物，为白色固体(272mg，两步的产率为48％)。
1H NMR(CD3OD)：δ2.49(s，3H)，6.72(s，1H)，8.24(s，1H).
方法119
3，3-二(甲硫基)丙烯腈
于-10℃，将正丁基锂(2.5M在己烷中的溶液，20.0ml，0.05mol)滴加到N，N-二异丙基胺(7.07ml，0.05mol)在Et2O(32ml)内的溶液中。10分钟后，把溶液冷却至-70℃，滴加CH3CN(1.3ml，0.025mol)在Et2O(3.8ml)中的溶液，将温度保持在-65℃以下。滴加CS2(1.5ml，0.025mol)在Et2O(3.8ml)中的溶液。反应混合物变成黄色，并产生沉淀，然后在0℃搅拌1小时。将黄色固体在氮气氛下过滤，用乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到3.67g橙色固体。
于0℃，向粗锂盐(0.025mol)在DMF(37ml)内的溶液中加入CH3I(4.78ml，0.076mol)在DMF(11ml)中的溶液，将温度保持在20℃以下，然后将混合物在室温搅拌1小时。将反应用水稀释，用乙醚萃取，并将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物用柱色谱法纯化(ISCO系统，0％-30％EtOAc在己烷中的混合物)，得到本标题化合物，为浅黄色固体(2.1g，两步的产率为58％)。
1H NMR：δ2.47(s，3H)，2.54(s，3H)，5.46(s，1H).
1Syn.Comm.1988，1103-1110
方法120
2，5-二氯-N-(1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺
用方法1，使用合适的原料，制备本标题化合物。
方法121
N3-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-N5，N5二甲基-1H-吡唑-3，5-二胺
把EtOH(3ml)、2，4，5-三氯嘧啶(141mg，0.77mmol)和Et3N(0.13ml，0.9mmol)加到N5，N5-二甲基-1H-吡唑-3，5-二胺(方法122；97mg，0.77mol)中，并将反应混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂，并将残余物在EtOAc与H2O之间分配。将有机层用柱色谱法(ISCO系统，15％-80％EtOAc在己烷中的混合物)，得到本标题化合物，为淡黄色固体(76mg，36％)。
1H NMR(CD3OD)：δ2.86(s，6H)，5.86(s，1H)，8.24(s，1H).
方法122
N5，N5-二甲基-1H-吡唑-3，5-二胺1
将(Z)-3-(二甲基氨基)-3-(甲硫基)丙烯腈(方法123；150mg，1.0mmol)和肼(0.5ml)在EtOH(5ml)中的溶液回流过夜。除去溶剂，并将残余物用柱色谱法纯化(ISCO系统，3-25％MeOH在CH2Cl2中的混合物)，得到本标题化合物(97mg，71％)。
1H NMR(CD2Cl2)：δ2.79(s，6H)，4.78(s，1H)，6.99(br s，2H).
1WO03045379
方法123
(Z)-3-(二甲基氨基)-3-(甲硫基)丙烯腈1
向2-氰基-3，3-二(甲硫基)丙烯酸(方法124，422mg，2.2mmol)在MeOH(5ml)中的溶液加入二甲胺(2.0M在THF中的溶液，2.0ml，4mmol)和Et3N(31μl，2.2mmol)。将反应混合物在26℃搅拌过夜。除去溶剂，并将残余物用柱色谱法纯化(ISCO系统，0-20％MeOH在CH2Cl2中的混合物)，得到本标题化合物(160mg，50％)。
1H NMR(CDCl3)：δ2.39(s，3H)，3.03(s，6H)，4.08(s，1H).
1WO03045379
方法124
2-氰基-3，3-二(甲硫基)丙烯酸1
于0℃，以温度不超过10℃的速率，向氰基乙酸乙酯(13.3ml，0.125mol)和CS2(7.5ml，0.125mol)在EtOH(150ml)内的溶液中加入NaOH(10g，0.25mol)在水(10ml)中的溶液。将反应混合物在室温加热10分钟，然后冷却至5℃。将所得沉淀物过滤，用EtOH(30ml)和H2O(100ml)洗涤，并在高真空下干燥，得到二钠盐(29g)。
把二钠盐(13g，0.05mol)加到NaOH(3.22g，0.08mol)在水(23ml)内的溶液中，并反应混合物在40℃搅拌5小时。冷却至室温后，加入无水EtOH(41ml)，并将混合物在室温搅拌5分钟。将层分离，并将下层用水稀释至总体积80ml。把溶液冷却至5℃，并以将温度保持在5-15℃之间的速率，加入硫酸二甲酯(7.4ml，0.078mol)。于室温搅拌1小时后，把溶液冷却至15℃并过滤。将滤液用4N HCl酸化至pH 1.5-2，用水洗涤，并在高真空下干燥，得到本标题化合物(439mg，3步的产率为44％)。
1H NMR：δ2.58(s，3H)，2.69(s，3H)，13.43(br s，1H).
1Acta Chem.Scand.1996，432
方法125
[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-吗啉-4-基丙基]胺
向[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯(方法126；199mg，0.744mmol)在DCM(10ml)内的溶液中加入吗啉(0.1ml，1.14mmol)。向混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(250mg，1.18mmol)，并将反应混合物于室温搅拌过夜。把混合物倒入水中，并用DCM萃取。把合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱法纯化(25％EtOAc-100％EtOAc在己烷中的混合物)，得到所需产物，为油状物(183mg，73％)。向该油状物(183mg，0.54mmol)在DCM(5ml)内的溶液中加入三氟乙酸(5ml)，并将反应混合物在室温搅拌4小时。除去溶剂，并将水加到混合物中。将溶液碱化，并用氯仿/2-丙醇(3/1)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到黄色油状物(178mg，定量产率)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.50(m，4H)，2.10-2.40(m，6H)，3.55(m，4H)，3.85(m，1H)，6.85(m，2H)，7.15(m，2H).
方法126
[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯
将草酰氯(0.16ml，1.84mmol)加到无水DCM(10ml)中，并将混合物冷却至-78℃。加入DMSO(0.29ml，4.09mmol)，然后缓慢将[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氨基甲酸叔丁酯(方法111；447mg，1.66mmol)在DCM(5ml)中的溶液加到混合物中。将反应混合物在-78℃搅拌15分钟，并向该混合物中加入二异丙基乙胺(1.44ml，8.3mmol)。将混合物另外搅拌6小时。把混合物倒入水中，并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱法纯化(25％EtOAc-50％EtOAc在己烷中的混合物)，得到所需的醛，为油状物(397mg，90％)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.30(s，9H)，2.80(m，2H)，4.90(m，1H)，5.05(m，1H)，6.90(m，2H)，7.20(m，2H)，9.60(s，1H).
方法127-132
按照与方法125类似的方法，通过将[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯(方法126)与合适的胺反应，合成了下面的化合物。
  方法   化合物   胺
  127   [(1S)-1-(4-氟苯基)-3-吡咯烷-1-基丙基]胺   吡咯烷
  128   (1S)-N3，N3-二乙基-1-(4-氟苯基)丙-1，3-二胺   二乙基胺
  129   [(1S)-1-(4-氟苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]胺   1-甲基哌嗪
  130   (1S)-1-(4-氟苯基)-N3-(2-甲氧基乙基)-N3-甲基丙-1，3-二胺   (2-甲氧基乙基)甲基胺
  131   2-{[(3S)-3-氨基-3-(4-氟苯基)丙基](甲基)氨基}乙醇   2-(甲基氨基)乙醇
  132   (1S)-1-(4-氟苯基)-N3，N3-二甲基丙-1，3-二胺   二甲基胺
方法133
(3S)-3-氨基-3-(4-氟苯基)-N，N-二甲基丙酰胺
将(3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸(200mg，0.74mmol)、EDCI(184mg，0.96mmol)、HOBT(160mg，1.2mmol)和二甲胺(2.0M在THF中的溶液，0.48ml，0.96mmol)的混合物在室温搅拌48小时。向混合物中加入水，并将混合物用DCM萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。通过反相HPLC(Gilson)纯化(在220nm监测)，得到所需产物，为白色固体(506mg，90％)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.50(s，9H)，2.90(m，2H)，3.10(m，6H)，5.15(m，1H)，7.10(m，2H)，7.40(m，2H).
向上面获得的固体在DCM(5ml)内的溶液中加入三氟乙酸(5ml)，并将反应混合物搅拌2小时。除去溶剂，并将残余物用K2CO3/H2O碱化。将混合物用CHCl3/2-丙醇(3∶1)萃取。将合并的有机层浓缩，得到黄色油状物(130mg，93％)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.80(s，2H)，2.50(m，2H)，2.90(m，6H)，4.45(m，1H)，6.90(m，2H)，7.30(m，2H).
方法134-5
按照与方法133类似的方法，通过将合适的酸与合适的胺反应，合成了下面的化合物。
  方法   化合物   酸   胺
  134   (3S)-3-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙酰胺   (3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸   甲基胺
  135   (3S)-3-氨基-3-(4-氟苯基)-N-(2-羟基乙基)丙酰胺   (3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸   2-氨基乙醇
方法136
[(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
向2-[(1R)-2-氨基-1-(4-氟苯基)乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(方法138；774mg，2.4mmol)在THF(10ml)内的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(948mg，4.35mmol)和Et3N(1.1ml，7.9mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。加入水，并将混合物用EtOAc萃取。把合并的有机层干燥并浓缩，得到无色油状物(1.02g)。向该油状物(720mg，1.87mmol)在EtOH(3ml)内的溶液中加入在EtOH(6ml)中的33％MeNH2。将反应混合物在室温搅拌5分钟，然后在80℃加热2小时。除去溶剂，通过反相HPLC(Gilson)纯化，得到所需产物，为无色油状物(178mg，37％)。
                   1H NMR(CDCl3)：δ1.80(s，9H)，3.10-3.25(m，2H)，4.00(m，1H)，4.25(m，1H)，4.80(m，1H)，6.80(m，2H)，7.20(m，2H).
方法137
N-[(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙基]乙酰胺
除用乙酰氯代替二碳酸二叔丁酯以外，用与方法136类似的方法，合成了本标题化合物。
方法138
2-[(1R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
于0℃，向(3S)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-(4-氟苯基)丙酸(方法139；1.73g，5.5mmol)在THF(10ml)内的溶液中，加入氯甲酸乙酯(0.53ml，5.5mmol)和Et3N(0.77ml，5.5mmol)。溶液变得浑浊，并将搅拌进行1小时。加入NaN3(729mg，11.2mmol)在水(5ml)中的溶液，并将混合物搅拌1小时。把混合物倒入水中，用EtOAc萃取并用无水Na2SO4干燥，得到黄色油状物(1.567g)。把该油状物溶解于甲苯(20ml)中，并在110℃加热1.5小时。将溶剂蒸发，得到褐色油状物(1.555g，91％)。于0℃，向该褐色油状物(1.26g，4.1mmol)在二氧杂环己烷(10ml)和水(2ml)的溶液中加入浓HCl(0.2ml)。将反应混合物在室温搅拌2小时。除去溶剂并加入乙醚。然后将固体过滤，得到所需产物，为白色固体(1.2g，92％)。将产物无需进一步纯化而予以使用。
方法139
(3S)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-(4-氟苯基)丙酸
将邻苯二甲酸酐(890mg，6.0mmol)和(3S)-3-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸(1.1g，6.0mmol)在DMF(5ml)中的混合物于135℃加热过夜。加入水，将白色固体过滤，将固体用水洗涤并干燥，得到本标题化合物(1.73g，93％)。
                      1H NMR：δ3.20(m，1H)，3.30(m，1H)，5.50(m，1H)，7.05(m，2H)，7.30(m，2H)，7.80(m，4H).
方法140
4-氧代-哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-乙基酯
将1-苄基-3-乙氧羰基-4-哌啶酮盐酸盐(89.0g，298.9mmol)和氢氧化钯(4.2g，5.9mmol)在MeOH(700ml)中的混合物脱气并在40psi H2下摇动过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并浓缩。把所得固体溶解于DCM(800ml)中，向该混合物中加入三乙胺(90.7g，897mmol)。将溶液冷却至0℃，继之加入氯甲酸苄酯(56.1g，329mmol)。将反应混合物在25℃搅拌15小时，用水(500ml)中止，用DCM(2×400ml)萃取，用MgSO4干燥，并浓缩。将粗产物用硅胶色谱法纯化(己烷∶EtOAc＝5∶1)，获得本标题化合物(72g，78％)，并且无需进一步分析而予以使用。
方法141
4-羟基-2-甲基硫基-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸苄酯
把金属钠(1.36g，59mmol)加到MeOH(250ml)中，并将混合物搅拌直到金属钠完全消失为止。将其加到4-氧代-哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-乙基酯(方法140；10.0g，32.8mmol)在MeOH(50ml)内的溶液中，继之加入2-甲基-2-硫代假脲硫酸盐(8.2g，29.5mmol)。将反应在25℃搅拌15小时，并减压浓缩。将所得残余物用水(200ml)处理，用EtOAc(3×200ml)萃取，用盐水(200ml)洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩，得到本标题化合物(7.0g，64％)，并且无需进一步分析而予以使用。
方法142
4-氯-2-甲基硫基-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸苄酯
将4-羟基-2-甲基硫基-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸苄酯(方法141；7.0g，21mmol)溶解于氯仿(100ml)中，向该混合物中缓慢加入POCl3(17.8g，116mmol)。将反应回流15小时，冷却至25℃，通过加入冰将反应中止，并用DCM(3×200ml)萃取。将合并有机层用NaOH水溶液(1N，100ml)洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。然后将所得残余物用硅胶柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝50∶1)，得到本标题化合物(4.0g，54％)，并且无需进一步分析而进行使用。
方法143
4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-甲基硫基-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3d]-嘧啶-6-甲酸苄酯
将4-氯-2-甲基硫基-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸苄酯(方法142；2.0g，5.7mmol)、5-环丙基-1H-吡唑-3-基胺(0.7g，5.7mmol)和三乙胺(1.7g，17mmol)在NMP(15ml)中的溶液在110℃加热48小时，冷却至25℃，用水H2O(30ml)中止反应，并用甲叔丁醚(4×50ml)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，减压浓缩，并用柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝100∶1)，得到本标题化合物(1.4g，56％)。MS：计算值：436；实测值：[M+H]+437。
方法144
4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-甲磺酰基-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3d]嘧啶-6-甲酸苄酯
把4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-甲基硫基-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸苄酯(方法143；0.35g，0.80mmol)溶解于DCM(50ml)中并冷却至0℃，用30分钟向该混合物中加入间氯过苯甲酸(0.99g，4.0mmol)在DCM(30ml)中的溶液。然后将反应在0℃搅拌另外2小时，用10％ Na2S2O3(100ml)中止反应，用饱和NaHCO3(100ml)洗涤，并用DCM(2×100ml)萃取。将合并有机相用Na2SO4干燥，浓缩，并用柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝100∶1)，得到本标题化合物(0.19g，51％)。MS：计算值：468；实测值：[M+H]+469。
方法145
3-氧代-哌啶-1，4-二甲酸1-苄基酯4-乙基酯
把N-苄基-3-氧代-4-哌啶-甲酸乙酯盐酸盐(75.0g，251.9mmol)溶解于700ml MeOH并放置于帕尔容器中。然后加入氢氧化钯(4.2g，5.9mmol)。将反应在40psi H2下摇动过夜。然后将反应混合物通过硅藻土过滤并减压浓缩。将所得固体与三乙胺(72.6g，717mmol)一起溶解于DCM(800ml)中，并冷却至0℃，向该混合物中加入氯甲酸苄基酯(53.0g，311mmol)。将反应混合物在25℃搅拌15小时，用H2O(500ml)稀释，并用DCM(2×400ml)萃取。将合并有机层用MgSO4干燥，并用硅胶色谱法纯化(己烷∶EtOAc＝5∶1)，得到本标题化合物(73g，97％)，并且无需进步分析而进行使用。
方法146
4-羟基-2-甲基硫基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸苄酯
把金属钠(1.36g，59mmol)加到MeOH(250ml)中并搅拌直到钠完全消失为止，向该混合物中加入3-氧代-哌啶-1，4-二甲酸1-苄基酯4-乙基酯(方法145；10.0g，32.8mmol)的MeOH(50ml)溶液，继之加入2-甲基-2-硫代假脲硫酸盐(8.2g，29.5mmol)。将反应在25℃搅拌15小时，并减压浓缩。把所得残余物溶解于H2O(200ml)中，并用EtOAc(3×200ml)萃取。将合并有机层用MgSO4干燥，并浓缩，得到本标题化合物(8.0g，74％)，并且无需进一步分析而进行使用。
方法147
4-氯-2-甲基硫基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸苄酯
把POCl3(22.9g，149mmol)缓慢加到4-羟基-2-甲基硫基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸苄酯(方法146；9.0g，27mmol)的氯仿(100ml)溶液中。将反应加热回流15小时，冷却至25℃，通过倒入冰上中止，并用DCM(3×200ml)萃取。把合并的有机层用NaOH水溶液(1N，100ml)洗涤，用MgSO4干燥，并用柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝100∶1)，得到本标题化合物(7.0g，73％)，并且无需进一步分析而进行使用。
方法148
4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-甲基硫基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸苄酯
将4-氯-2-甲基硫基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸苄酯(方法147；5.0g，14.0mmol)、三乙胺(4.3g，43mmol)和5-环丙基-1H-吡唑-3-基胺(2.6g，21mmol)在NMP(30ml)中的溶液在110℃加热48小时。冷却至25℃后，将反应用H2O(30ml)稀释，用MTBE(4×50ml)萃取。把合并的有机层用MgSO4干燥，浓缩，并用柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝50∶1)，得到本标题化合物(2.5g，40％)。MS：计算值：436；实测值：[M+H]+437。
方法149
4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-甲磺酰基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸苄酯
把4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-甲基硫基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸苄酯(方法148；2.5g，5.75mmol)溶解于DCM(200ml)中并冷却至0℃，用1小时向该混合物中加入MCPBA(5.0g，20.0mmol)的DCM(50ml)溶液。然后将反应在0℃搅拌另外2小时，用10％Na2S2O3(200ml)中止反应，用饱和NaHCO3(200ml)洗涤，并用DCM(2×200ml)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，并用柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝100∶1)，得到本标题化合物(2.0g，74％)。MS：计算值：468；实测值：[M+H]+469。
方法150
2，6-二氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺
将2，4，6-三氯嘧啶(1.00g，5.46mmol)、3-氨基-5-甲基-1H-吡唑(530mg，5.46mmol)和三乙胺(1.1ml，8.2mmol)在EtOH(10ml)中的混合物于室温搅拌1天。除去溶剂，并将混合物在EtOAc与水之间分配。将有机层浓缩，得到所需产物(1.34g，定量产率)。
1H NMR(CDCl3)：δ2.30(m，3H)，5.90(m，1H)，7.85(m，1H)，8.50(br s，1H).
方法151
[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-吗啉-4-基乙基]胺
按照方法114，用[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]氨基甲酸叔丁酯(方法112)作为原料，合成本标题化合物。
用途
本发明化合物通过抑制酪氨酸激酶，特别是Trk，更特别是TrkA和B，而对于治疗癌症具有效用。治疗靶酪氨酸激酶活性，特别是Trk活性，而更特别是TrkA和B活性的方法，所述活性涉及各种与癌症有关的过程。因此，酪氨酸激酶，特别是Trk，而更特别是Trk A和B抑制剂，预计对于瘤形成疾病具有活性，所述瘤形成疾病是例如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌或其它组织的癌，以及白血病和淋巴瘤，中枢和外周神经系统肿瘤，以及其它肿瘤类型例如黑素瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤。酪氨酸激酶抑制剂，特别是Trk抑制剂，而更特别是Trk A和B抑制剂，也预计有用于治疗其它增殖性疾病，包括但不限于自身免疫性疾病、炎性疾病、神经疾病和心血管疾病。
如本文所述通过Trk B试验所测定，本发明化合物已被证明能够抑制酪氨酸激酶，特别是Trk，而更特别是Trk A和B。
本发明提供的化合物还可以用作测定抑制酪氨酸激酶，特别是Trk，而更特别是Trk A和B的潜在药物的能力的标准物和试剂。它们以包含本发明化合物的试剂盒的形式提供。
TrkB测定格式
使用均匀时间分辨荧光(HTRF)技术，测定TrkB激酶活性，测定的活性是其磷酸化种属多肽底物内合成酪氨酸残基的能力。在SF9细胞中表达HIS-标记的人TrkB激酶的细胞内结构域，并且使用标准镍柱色谱法进行纯化。将激酶与生物素化的底物和三磷酸腺苷(ATP)于室温培养50分钟后，通过加入60mM乙二胺四乙酸(EDTA)来停止激酶反应。将该反应在384孔微量滴定板中进行，于室温再培养3小时之后，使用Tecan Ultra Evolution Microplate Fluometer，通过加入链霉抗生物素蛋白连接的且磷酸酪氨酸特异性的抗体来检测反应产物。
  肽底物   PolyEAY-生物素(PGAT-bio.)
  ATP Km   60uM
  分析条件   400ng/ml TrkB，10mM HEPES，0.005％BR SA，20mM MnCl2，100nM PGAT-bio，120nM ATP
  培养   50分钟，室温
  终止/检测条件   50mM HEPES，60mM EDTA，0.03％BR SA，5.9nM p-Tyr LANCE Ab，45nM XL-665Ab
  检测培养   3小时，室温
  Fluometer设定   激发＝340nM发射1＝612nM发射2＝670nM闪烁＝10积分＝200usLad＝50us
虽然本发明式(I)化合物的药理学特征随着结构的改变而变化，但是式(I)化合物所具有的一般活性可以通过IC50浓度(达到50％抑制的浓度)或(0.01μM-10μM)的剂量范围来证实。
当在上述体外试验中测定时，测得了以下列IC50表示的下列实施例化合物的Trk抑制活性。
  实施例   IC50
  42   0.067μM
  64   0.059μM
  80   0.087μM

Claims (28)

1.式(I)化合物或其可药用盐：
Figure A2004800404870002C1
其中
A是直接的键或C1-2亚烷基；其中所述C1-2亚烷基可任选被一个或多个R22取代；
环C是碳环基或杂环基；
R1和R4独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基，C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R1和R4可彼此独立地任选在碳上被一个或多个R8取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R9的基团取代；
R2选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R2可任选在碳上被一个或多个R10取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R11的基团取代；
R3选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R3可任选在碳上被一个或多个R12取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R13的基团取代；
R5是氢或任选取代的C1-6烷基；其中所述任选的取代基选自一个或多个R14；
R6和R7独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R6和R7可彼此独立地任选在碳上被一个或多个R15取代；并且如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R16的基团取代；
或者R6和R7与它们所连接的嘧啶键一起形成5或6元碳环或者5或6元杂环，其中所述环与式(I)的嘧啶稠合；其中所得双环的双键可以进一步在整个双环上离域；并且其中所述碳环或杂环可任选在碳上被一个或多个R17取代；并且其中如果所述杂环含有-NH-部分，则氮可任选被选自R18的基团取代；
n＝0、1、2或3；其中R3的值可以相同或不同；
R8、R10、R12、R14、R15、R17和R22独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R8、R10、R12、R14、R15、R17和R22可彼此独立地任选在碳上被一个或多个R19取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团取代；
R9、R11、R13、R16、R18和R20独立地选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；其中R9、R11、R13、R16、R18和R20可彼此独立地任选在碳上被一个或多个R21取代；
R19和R21独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R19和R21可彼此独立地任选在碳上被一个或多个R23取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R24的基团取代；
R23选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨基磺酰基、N-乙基氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N，N-二乙基氨基磺酰基或N-甲基-N-乙基氨基磺酰基；且
R24选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；
条件是所述化合物不是：
5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；
5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；
5-溴-N2-[1-(3-甲基-5-异唑基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2，4-嘧啶二胺；
5-氯-N2-[1-(3-甲基-5-异唑基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2，4-嘧啶二胺；
5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；
5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；
5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺；
5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺；或
5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺。
2.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐，其中A是直接的键。
3.权利要求1或2的式(I)化合物或其可药用盐，其中环C是苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基。
4.权利要求1-3中任一项的式(I)化合物或其可药用盐，其中R1选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a其中a是0、或碳环基；其中R1可任选在碳上被一个或多个R8取代；其中R8选自卤素或碳环基。
5.权利要求1-4中任一项的式(I)化合物或其可药用盐，其中R4是氢。
6.权利要求1-5中任一项的式(I)化合物或其可药用盐，其中：
R2选自C1-6烷基；其中R2可任选在碳上被一个或多个R10取代；
R10选自卤素、羟基、羧基、氨基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基或杂环基；其中R10可任选在碳上被一个或多个R19取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团取代；
R19选自羟基或C1-6烷氧基；
R20选自C1-6烷基。
7.权利要求1-6中任一项的式(I)化合物或其可药用盐，其中R3选自卤素、硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；其中R3可任选在碳上被一个或多个R12取代；并且R12选自卤素。
8.权利要求1-7中任一项的式(I)化合物或其可药用盐，其中R5是氢或任选取代的C1-6烷基；其中所述任选的取代基选自一个或多个R14；并且R14选自羟基。
9.权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其可药用盐，其中：
R6和R7独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、C1-6烷氧基羰基或杂环基；其中R6和R7可彼此独立地任选在碳上被一个或多个R15取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R16的基团取代；
或者R6和R7与它们所连接的嘧啶键一起形成6元碳环或者5或6元杂环，其中所述环与式(I)的嘧啶稠合；其中所得双环的双键可以进一步在整个双环上离域；并且其中所述碳环基或杂环可任选在碳上被一个或多个R17取代；并且其中如果所述杂环含有-NH-部分，则氮可任选被选自R18的基团取代；
R15选自卤素、羟基、氨基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、碳环基或杂环基；其中R15可任选在碳上被一个或多个R19取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团取代；
R17选自卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；其中R17可任选在碳上被一个或多个R19取代；
R16选自C1-6烷基；
R18选自C1-6烷酰基；
R19选自卤素、羟基、C1-6烷氧基或杂环基；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R24的基团取代；
R20选自C1-6烷基；且
R24选自C1-6烷基。
10.权利要求1-9中任一项的式(I)化合物或其可药用盐，其中n＝0或1。
11.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐，其中：
A是直接的键；
环C是苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基；
R1选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、环丙基甲基、苄基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、仲丁氧基、二甲基氨基、甲硫基或环丙基；
R2选自甲基、乙基、三氟甲基、羟基甲基、羧基甲基、氨基甲基、甲氧基甲基、吗啉代甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羧基乙基、2-二甲基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基、乙酰氨基甲基、2-[N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基]乙基、2-[N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基]乙基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、2-[N-(2-羟基乙基)氨基甲酰基]乙基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、2-吗啉代乙基、2-吡咯烷-1-基乙基或2-(1-甲基哌嗪-4-基)乙基、1-甲基-2-羟基乙基；
R3选自氟、硝基、三氟甲基或甲氧基；
R4是氢；
R5是氢、甲基或2-羟基乙基；
R6和R7独立地选自氢、氟、氯、溴、硝基、氰基、氨基、甲基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-乙基氨基甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基、吗啉代、吡咯烷基或哌嗪基；其中R6和R7可彼此独立地任选在碳上被一个或多个R15取代；并且其中所述哌嗪基可任选在氮上被选自R16的基团取代；
或者R6和R7与其连接的嘧啶一起形成选自下列的双环：喹唑啉基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、噻吩并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶基或5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶基；并且其中所述双环可任选在碳上被一个或多个R17取代；并且其中所述5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶基或5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶基可任选在氮上被选自R18的基团取代；
R15选自氟、羟基、氨基、乙氧基、二甲基氨基、苯基、吡咯烷基、哌嗪基或吗啉代；其中R15可任选在碳上被一个或多个R19取代；并且其中所述哌嗪基可任选在氮上被选自R20的基团取代；
R16选自甲基；
R17选自氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；其中R17可任选在碳上被一个或多个R19取代；
R18选自乙酰基；
R19选自氟、羟基、甲氧基、哌嗪基、吡咯烷基或吗啉代；并且其中所述哌嗪基可任选在氮上被选自R24的基团取代；
R20选自甲基；
R24选自甲基；
n＝0或1；
条件是所述化合物不是：
5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；
5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；
5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；
5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；
5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺；
5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺；或
5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺。
12.权利要求1的式(I)化合物，其中所述化合物选自：
(2R)-2-({4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-氟嘧啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇；
5-溴-N4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2，4-二胺；
(2R)-2-({5-氯-4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇；
(2R)-2-({5-氯-4-[(3-异丙氧基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇；
(3S)-3-({5-氯-4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙酰胺；
2-({5-氯-2-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}-6-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)丙-1，3-二醇；
2-[(5-氯-6-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-2-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]丙-1，3-二醇；
5-氯-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-(4-氟-苯基)-乙基]-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2，4-二胺；
(2R)-2-({4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-7-氟喹唑啉-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇；和
2-[(5-氯-6-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-{[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]丙-1，3-二醇；
或它们的可药用盐。
13.制备权利要求1-12中任一项的式(I)化合物或其可药用盐的方法，所述方法包括：
方法a)将式(II)嘧啶：
Figure A2004800404870010C1
其中L是可置换基团；
与式(III)吡唑胺反应；
或者
方法b)将式(IV)嘧啶：
其中L是可置换基团；
与式(V)化合物反应：
Figure A2004800404870011C1
方法c)将式(VI)化合物：
Figure A2004800404870011C2
与式(VII)化合物反应：
Figure A2004800404870011C3
其中X是氧原子，且q是1；或者X是氮原子且q是2；并且其中每一个R20独立地代表C1-6烷基；或者
方法d)将式(VIII)化合物：
Figure A2004800404870012C1
与肼反应；或者
并且此后如果需要的话：
i)将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii)除去任何保护基；
iii)形成可药用盐。
14.用作药物的权利要求1-12中任一项的式(I)化合物或其可药用盐。
15.权利要求1-12中任一项的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于抑制Trk活性的药物中的应用。
16.权利要求1-12中任一项的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防癌症的药物中的应用。
17.权利要求1-12中任一项的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于产生抗增殖效果的药物中的应用。
18.抑制Trk活性的方法，所述方法包括向需要这样治疗的宿主给药治疗有效量的权利要求1-12中任一项的式(I)化合物或其可药用盐。
19.治疗或预防癌症的方法，所述方法包括给药治疗有效量的权利要求1-12中任一项的式(I)化合物或其可药用盐。
20.在需要这样治疗的温血动物例如人中产生抗增殖效果的方法，所述方法包括给药动物有效量的权利要求1-12中任一项的式(I)化合物或其可药用盐。
21.药物组合物，所述组合物包含权利要求1-12中任一项的式(I)化合物或其可药用盐和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
22.用于抑制Trk活性的药物组合物，所述组合物包含权利要求1-12中任一项的式(I)化合物或其可药用盐和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
23.用于治疗或预防癌症的药物组合物，所述组合物包含权利要求1-12中任一项的式(I)化合物或其可药用盐和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
24.用于在温血动物例如人中产生抗增殖效果的药物组合物，所述组合物包含权利要求1-12中任一项的式(I)化合物或其可药用盐和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
25.用于抑制Trk活性的权利要求1-12中任一项的式(I)化合物或其可药用盐。
26.用于治疗或预防癌症的权利要求1-12中任一项的式(I)化合物或其可药用盐。
27.用于产生抗增殖效果的权利要求1-12中任一项的式(I)化合物或其可药用盐。
28.权利要求16、19、23或26的方法或应用，其中所述癌症选自食道癌、骨髓瘤、肝细胞癌、胰腺癌、子宫颈癌、尤因肉瘤、成神经细胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、非小细胞肺癌的肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头和颈癌、肾癌、淋巴瘤、白血病、中枢或外周神经系统肿瘤、黑素瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤。
CN 200480040487 2003-11-17 2004-11-15 用作受体酪氨酸激酶抑制剂的吡唑衍生物 Pending CN1905884A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52058103P 2003-11-17 2003-11-17
US60/520,581 2003-11-17
US60/556,213 2004-03-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1905884A true CN1905884A (zh) 2007-01-31

Family

ID=37674889

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 200480040487 Pending CN1905884A (zh) 2003-11-17 2004-11-15 用作受体酪氨酸激酶抑制剂的吡唑衍生物

Country Status (3)

Country Link
CN (1) CN1905884A (zh)
UA (1) UA90254C2 (zh)
ZA (1) ZA200603938B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103242341A (zh) * 2013-04-19 2013-08-14 中国科学院广州生物医药与健康研究院 噻吩并2，4取代嘧啶类化合物及其药物组合物与应用
CN116023380A (zh) * 2021-10-26 2023-04-28 沈阳药科大学 一类吡唑并嘧啶衍生物及制备方法和应用

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103242341A (zh) * 2013-04-19 2013-08-14 中国科学院广州生物医药与健康研究院 噻吩并2，4取代嘧啶类化合物及其药物组合物与应用
CN116023380A (zh) * 2021-10-26 2023-04-28 沈阳药科大学 一类吡唑并嘧啶衍生物及制备方法和应用
CN116023380B (zh) * 2021-10-26 2024-01-23 沈阳药科大学 一类吡唑并嘧啶衍生物及制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
UA90254C2 (ru) 2010-04-26
ZA200603938B (en) 2007-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1269813C (zh) 作为细胞增生抑制剂的咪唑－5－基－2－苯胺基－嘧啶
CN1230434C (zh) 用作激酶抑制剂的吲唑基取代的吡咯啉化合物
CN100347169C (zh) 喹唑啉衍生物
CN1161352C (zh) 喹唑啉衍生物
CN1189467C (zh) 药学活性磺酰胺衍生物
CN1993359A (zh) 杂环取代的环状脲衍生物、其制备及其作为激酶抑制剂的药物用途
CN1252067C (zh) 吲哚衍生物及其作为jnk调节剂的应用
CN1196703C (zh) 作为cdk2抑制剂的吡唑并苯并二氮䓬
CN1714092A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的噻吩并[3,2－b]吡啶－6－腈和噻吩并[2,3－b]吡啶－5－腈
CN101048406A (zh) 新型取代的咪唑衍生物
CN1252065C (zh) 噌啉化合物
CN1280580A (zh) 用作抗癌药的噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶衍生物
CN1867334A (zh) 作为c－fms激酶抑制剂的喹啉酮衍生物
CN1681508A (zh) 新型激酶抑制剂
CN1524081A (zh) 抑制细胞增殖的嘧啶衍生物
CN1278794A (zh) 用作蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的取代的2－羟基吲哚衍生物
CN1639165A (zh) 作为激酶抑制剂的嘌呤衍生物
CN1636005A (zh) 苯并噻嗪酮和苯并噁嗪酮化合物
CN1642915A (zh) 用作组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的苯甲酰胺衍生物
CN1419545A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的3－氰基喹啉、3－氰基－1,6－二氮杂萘和3－氰基－1,7－二氮杂萘
CN101048388A (zh) 喹唑啉酮衍生物及其作为B－Raf抑制剂的用途
CN1922182A (zh) 作为激酶抑制剂的吡咯并三嗪化合物
CN1493291A (zh) 能够抑制表皮生长因子受体旋酪氨酸激酶的双环化合物
CN1553909A (zh) 作为gaba受体配体的苯并咪唑和吡啶并咪唑衍生物
CN1438890A (zh) 腺苷受体调制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20070131