CN1905862B - 控制原发性头痛的剂型 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及经鼻可施用的、膜片状的、生物粘性的药物剂型,其包含至少一个基于交联的亲水性聚合物的活性成分含有层,所述活性成分含有层具有以交联的亲水性聚合物总量计直至60重量%的利多卡因,其治疗原发性头疼,优选偏头痛的用途。
Description
本发明涉及经鼻可施用的、膜片状的、生物粘性的药物剂型,其包含至少一个基于交联的亲水性聚合物的活性成分含有层,所述活性成分含有层具有以交联的亲水性聚合物总量计直至60重量%的利多卡因,还涉及所述活性成分含有层用于制备经鼻可施用从而控制原发性头痛尤其是偏头痛的单层或多层的药物剂型。
头痛可分为原发性头痛和继发性头痛。继发性头痛仅仅是其他疾病引起的结果,而原发性头痛本身是疾病。相应地,在这种情况下头痛的控制是根本治疗目的。
原发性头痛可能有多种原因,例如血管系统的病变。对应的头痛称为神经血管型疼痛。
反复出现、优选出现在一侧的神经血管型头痛也称为偏头痛。
因为在治疗原发性头痛时特别期望疼痛的速效减轻,对此尤其适合的剂型是确保将活性成分快速释放入循环中的剂型。对此口服剂型例如药片或胶囊不是首选,而尤其是经鼻施用可以实现原发性头痛,特别是偏头痛的迅速减轻。
根据WO 01/43733所描述的,用于控制头痛的活性成分经过鼻粘膜的透粘膜给药,评定认为仅将利多卡因作为唯一活性成分的剂型是不适合的。
从先有技术中进一步了解到,在经鼻给药后,利多卡因使偏头痛得到迅速缓解,例如以喷雾形式给药,但疼痛在短时间后再度发作。Maizels等,Journal of the American Medical Association(1996年7月),276(4),319-321页的出版物中证实经鼻施用利多卡因可以迅速减轻偏头痛。另一方面确定了在施用利多卡因的短时间后复发,即疼痛的再次出现。
为了防止疼痛的再次出现,尤其是偏头痛,持续施用利多卡因,尤其是利多卡因的持续经鼻施用是所希望的。
因此,本发明的目的旨在提供一种剂型,其确保利多卡因的精确剂量和经鼻粘膜数小时的持续释放,从而治疗头痛尤其是人的偏头痛,在此采用一种和相同剂型迅速控制疼痛和控制再次发作亦即反复出现的疼痛或持续性疼痛,且剂型施用简单,优选单一给药形式,应该是可行的。
该目的是通过提供经鼻可施用的、膜片状的、生物粘性的药物的单层或多层的剂型实现的,其包含至少一个基于交联的亲水性聚合物的活性成分含有层,所述活性成分含有层具有以交联的亲水性聚合物总量计直至60重量%的利多卡因。
在本发明剂型的所述至少一个的活性成分含有层中,直至60重量%的利多卡因的高负载是不被预期的,因为其他的形成膜片的聚合物,例如乙基纤维素,只允许负载25重量%的活性成分。活性成分浓度超过此范围常常导致结晶化。结晶化引起膜片变脆,不能确保足够的可操作性,尤其在给药时。此外,膜片模糊,从而降低病人的接受度。
根据本发明选择作为活性成分含有层的膜片形成性物质的交联的亲水性聚合物,其优选在加载利多卡因的过程中或之后交联,其能够提供具有基于交联的亲水性聚合物的总量直至60重量%(优选20-55重量%,尤其优选30-50重量%)的利多卡因的利多卡因含有层。
此外,通过本专利剂型的膜片构造能够成功确保可靠性和精确剂量。可以在任何时间检查剂型是否粘附于鼻粘膜上。此外,在治疗结束时可以再去除没有了活性成分的剂型。
膜片形成性、含活性成分的,亲水性聚合物的交联优选在薄层形成过程中进行,亦即在原位交联,根据已知的交联剂,优选酚交联剂和/或聚丙烯酸衍生物,尤其优选丹宁和/或聚卡波非(用二乙烯乙二醇交联的丙烯酸均聚物,任选地用钙中和)。亲水性聚合物与交联剂的重量比优选为2∶1-5∶1,尤其优选4∶1。
尽管利多卡因高负载,通过膜片形成性聚合物的交联确保剂型足够可靠的操作性是可行的,例如在从包装中取出和置入鼻内的情况下,不会经撕扯而损伤剂型。尽管利多卡因浓度高,通过根据本发明的交联能够提供最小抗断强度为40N,优选至少50N,尤其优选至少60N的剂型。
用作为本发明剂型的亲水性聚合物优选采用水溶性纤维素醚,尤其优选羟乙基纤维素,甲基纤维素,羟丙基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素,其中特别优选羟丙基甲基纤维素。
本发明的剂型可以是单层或多层。如果剂型是多层的,它们可以具有多于一个的活性成分含有层和/或覆盖层和/或黏附层。
从活性成分含有层或从其它具有的活性-成分含有层中释放利多卡因,其不仅可以通过不同的利多卡因浓度控制,而且可以通过亲水性聚合物的交联度控制。例如在一个利多卡因含有层内可以通过利多卡因浓度梯度控制释放。另一种影响利多卡因释放的可能性方案是,在本发明剂型中提供具有不同利多卡因浓度的多个利多卡因含有层。此外也可以在活性成分含有层之间具有任选地由交联的亲水性聚合物构成的无活性成分层。如此活性成分从一个活性成分含有层迅速且以用于直接控制疼痛的足够的量释放,为了使持续地控制疼痛成为可能,而由其它活性物质含有层实现较长持续的利多卡因的释放。
活性成分含有层的厚度优选为30-500μm。
为了保证在经鼻给药时本发明剂型的足够的黏附性,要么将一种生物粘性聚合物加工进入利多卡因含有层,要么提供附加层作为本发明剂型黏附层。黏附层可以由一种或多种已知生物粘性聚合物组成,例如聚丙烯酸衍生物。例如,黏附层可由任选交联的亲水性聚合物和聚丙烯酸衍生物的混合物或仅由多种聚丙烯酸衍生物组成。合适的生物粘性聚丙烯酸衍生物是聚丙烯酸,其任选地部分地以钙盐存在且任选地交联。尤其优选的是部分地以钙盐存在的用二乙烯乙二醇交联的聚丙烯酸。这样的产品作为市场主导的是聚卡波非
黏附层也可以由一种或多种所述的生物粘性聚合物的混合物和一种或多种非生物粘性聚合物例如乙基纤维素组成,尤其是如果期望黏附层帮助控制活性成分释放的情况下。
黏附层的厚度优选10-100μm。
本发明剂型还优选具有覆盖层。覆盖层优选由水不溶性聚合物组成,且对活性成分利多卡因是不通透的。从而确保了活性成分的单向释放。在这种单向释放的情况下,活性成分仅向鼻粘膜释放。
覆盖层可由交联的亲水性聚合物构成,例如由用丹宁交联的羟丙基甲基纤维素构成。
覆盖层由至少一种水不溶性纤维素醚构成是可行的,优选烷基纤维素,尤其优选乙基纤维素,或水不溶性纤维素酯,优选醋酸纤维素,和/或一种水不溶性聚(甲基)丙烯酸酯,其中优选聚(C1-4)-烷基(甲基)丙烯酸酯,聚(C1-4)-二烷基氨基-(C1-4)-烷基(甲基)丙烯酸酯和/或它们的共聚物,特别优选丙烯酸乙酯/异丁烯酸甲酯的共聚物和/或丙烯酸乙酯/异丁烯酸甲酯/三甲铵异丁烯酸乙酯氯化物的共聚物。任选地,纤维素醚、纤维素酯和聚(甲基)丙烯酸酯可包含增塑剂。
覆盖层的厚度优选为10-100μm。
在本发明的优选实施方案中,覆盖层由乙基纤维素构成,或由丙烯酸乙酯/异丁烯酸甲酯/三甲铵异丁烯酸乙酯氯化物分别以单体摩尔比1∶2∶0.1的共聚体构成,在这两种情况下,基于聚合物的量,增塑剂优选柠檬酸三乙酯的百分比含量为20-40重量%。特别优选的覆盖层由丙烯酸乙酯/异丁烯酸甲酯分别以单体摩尔比2∶1的共聚物构成,其中增塑剂的加入不是绝对必要。
为了保护本发明的剂型,施用前还在产品上覆盖保护层,例如塑料薄片或铝箔。
因为含有高剂量的利多卡因,本发明的剂型是非常适合用于治疗人的原发性头痛的。
本发明进一步提供至少一种基于交联亲水性聚合物的膜片状的利多卡因含有层用于制备经鼻可施用的控制原发性头痛的药物剂型的应用,所述利多卡因含有层具有以交联的亲水性聚合物的总量计60重量%的利多卡因,优选控制神经血管型头痛,特别优选治疗人的偏头痛。
本发明的剂型的优选制备方法是,优选将亲水性聚合物和利多卡因的水溶液在优选作为水性溶液的交联剂的同时或随后的作用下通过涂覆,并干燥除水形成一种或多种活性成分含有层。
在所述经干燥的活性成分含有层上可以通过涂布水性分散液,随后通过干燥和/或真空处理除去水或有机溶剂的方法来制备覆盖层,所述分散液如胶乳或水不溶性聚合物的类胶乳(Pseudolatex)-分散液或在适宜的有机溶剂中的这样的聚合物的分散液。
如果在本发明剂型中具有黏附层,则优选如活性成分含有层制备。
优选制备本发明剂型的方法是,在光滑表面上叠加各层,其中分别将形成膜片的聚合物与任选存在的交联剂和每层任选存在的活性物质通过喷淋和干燥作为子层涂覆。在这种情况下,干燥优选与喷淋同时进行。子层的厚度范围优选在0.1到10μm之间。
亲水性聚合物水溶液和交联剂水溶液的喷淋优选同时进行,在这种情况下,亲水性聚合物和交联剂在喷淋后混合,然后聚合物被原位交联。
如果在层中含有活性成分利多卡因,优选的加载是,优选在亲水性聚合物溶液和交联剂溶液混合之前,利多卡因已溶解于亲水性聚合物。
该制备方法的高度可变性允许以任意顺序进行层的构造。这样就可以先形成或首先形成覆盖层作为随后其上各层的基底。
该制备方法的实施优选使用如DE 101 46 251中描述的装置。相关公开作为本公开的一部分。
这种装置包含至少一个喷射装置,一个干燥器和至少一个在喷淋器下循环移动的托盘。该装置优选有多个喷射锥相互重叠的喷嘴。
抗断强度的测定方法
采用Winopal公司(德国)的TA.XT2i型纹理分析仪确定抗断强度。长9.5厘米和宽1厘米的本发明剂型的膜片被夹钳夹住两端并被轻微拉伸以致无张力长度为7厘米。夹钳表面接触膜片处具有涂层以避免在夹钳处过早撕裂。如果尽管夹钳具有涂层但仍然在此处撕裂,则相关数据不予考虑。上夹钳以恒定速率0.5毫米/秒向上拉伸膜片。在此期间,每一时刻施加在膜片上的拉力和其导致的拉伸被纹理分析仪记录。拉力、拉伸和时间通过软件辅助被显示和分析。
试验膜片的抗断强度为在该膜片断裂的时刻施加在其上的拉力。
实施例1:
a)制备10g羟丙基甲基纤维素和490g水的溶液以及2.5g单宁于497.5g水中的溶液用于制备覆盖层。借助DE 101 46 251中所描述的装置,将这两种溶液分别通过各自喷嘴同时喷淋至玻璃片上并在80℃下干燥,然后每次当子层形成后多次重复喷淋步骤直到层厚达到100μm。
b)与a)中方法相同借助相同的设备将10g羟丙基甲基纤维素、6.25g利多卡因和490g水的溶液,以及2.5g单宁于497.5g水溶液,通过多次喷淋过程在覆盖层上形成以子层涂覆直至层厚达到300μm。在活性成分含有层中利多卡因的负载为50重量%。
c)制备6g用二乙烯乙二醇交联的聚丙烯酸(聚卡波非)于494g水中的分散液。该分散液也借助于上述设备以多次喷淋过程分别产生子层直至形成层厚为50μm的黏附层。
用这种方法制得的剂型柔韧性好且易于操作。
实施例2:
如实施例1中描述的方法制备本发明剂型,所不同的是,按照a)制备的覆盖层,使用333.33g单体摩尔比为1∶1的丙烯酸乙酯/异丁烯酸甲酯的共聚体的30%的水溶性乳胶于666.67g水中的溶液,该覆盖层的层厚不同于实施例1a)中的覆盖层仅涂覆达到50μm。用这种方法制得的剂型柔韧性好且易于操作。
实施例3:
如实施例1中描述的方法制备本发明剂型,所不同的是,按照b)制备的活性成分含有层使用7.5g利多卡因,在活性成分含有层中利多卡因的负载量为60%。用这种方法制得的剂型柔韧性好且易于操作。
实施例4:
a)制备以下三种溶液用于制备具有浓度梯度为8重量%-50重量%且利多卡因负载量为35%的活性化合物含有层:第一种溶液由0.6g利多卡因、6g羟丙基甲基纤维素和294g水组成;第二种溶液由7.5g利多卡因、10g羟丙基甲基纤维素和490g水组成;第三种溶液由2.5g单宁和497.5g水组成。借助DE 101 46 251中所描述的设备,将第一种溶液和第三种溶液同时喷淋到玻璃盘上,其中第二种溶液连续加入到第一种溶液中,以使得在喷淋过程中第一种溶液的体积保持恒定,且浓度持续升高。在80℃下干燥。当第二种溶液和第三种溶液完全消耗时,所述喷淋过程结束。第一种溶液剩余,其喷淋过程结束时还含有3.77g利多卡因和6g羟丙基甲基纤维素。活性成分含有层的厚度为250μm。
b)使用333.33g单体摩尔比为1∶1的丙烯酸乙酯/异丁烯酸甲酯的共聚体的30%的水性乳胶于666.67g水的溶液用于制备覆盖层。该覆盖层的涂覆厚度达到50μm。
用这种方法制得的剂型柔韧性好且易于操作。在这种剂型下利多卡因的释放如附图1所示(释放借助于德国专利申请102 24 518.5所描述的设备进行,其中测量室中的流速为1ml/min)。
Claims (9)
1.经鼻施用的、膜片状的、生物粘性的药物剂型,其包含
a)至少一个基于交联的亲水性聚合物的活性成分含有层,所述活性成分含有层具有以交联的亲水性聚合物总量计30-60重量%的利多卡因,
b)一个覆盖层和
c)任选地一个黏附层,
其中所述亲水性聚合物在原位交联,且其中亲水性聚合物与交联剂的重量比例为2∶1至5∶1,所述亲水性聚合物选自羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素。
2.根据权利要求1所述的剂型,其特征在于,利多卡因的量为30-50重量%。
3.根据权利要求1所述的剂型,其特征在于,包含由生物粘性聚合物组成的黏附层。
4.根据权利要求3所述的剂型,其特征在于,所述生物粘性聚合物是聚丙烯酸衍生物。
5.根据权利要求1所述的剂型,其特征在于,包含至少一个利多卡因含有层和一个覆盖层,其中将一种生物粘性聚合物加工进入利多卡因含有层。
6.根据权利要求1所述的剂型,其特征在于,所述覆盖层由水不溶性聚合物组成,并且对利多卡因是不通透的。
7.根据权利要求1所述的剂型,其特征在于,显示利多卡因的受控释放。
8.膜片状利多卡因含有层用于制备根据权利要求1-7任一项的药物剂型的用途,所述药物剂型用于控制神经血管型疼痛。
9.膜片状利多卡因含有层用于制备根据权利要求1-7任一项的药物剂型的用途,所述药物剂型用于控制偏头痛。
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