CN1902217B - 新肽及其制备方法以及含有该肽的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

具有抗癌活性以及抗炎症活性的、具有氨基酸序列酪氨酸-甘氨酸-丝氨酸-精氨酸-丝氨酸的生物活性肽，以及由该肽配制的药物组合物，以及前述肽以及药物组合物的制备方法。前述肽是利用有效回收来自原料的衍生物的加热、提取以及凝结系统而得到。

Description

新肽及其制备方法以及含有该肽的药物组合物
技术领域
本发明涉及新肽、其制备工序、含有其的药物组合物，及其医药品、作为消炎药和抗肉瘤剂的应用。肽作为以治疗和/或预防肉瘤以及炎症性疾病为目的医药品尤其有用。肽从咖啡豆中提取，分离。
背景技术
在本说明书中作为参考而引入的在美国专利5,572,923号、美国专利5,170,697号以及美国专利4,776,104号中公开的装置中，含有从麦芽、大豆等材料中提取有效成分的提取装置。该装置是由以下构成：微细化微粒发生槽，其包括用于将水的蓄留槽加热至所设定温度的设备(手段)以及用于将水微细化或雾化的设备；提取装置，其与所述微细化微粒发生槽连接，并且当微细化的微粒子通过原料层中时，收纳附着有原料有效成分的原料层；凝结装置，其与所述提取装置连接，用于将通过原料层并从原料层中提取了有效成分的微细化微粒进行液化；储备槽(リザ一ブタンク)，在所述凝结装置内液化的水流入其中；鼓风机，其用于将提取装置内的原料层进行减压，装备在储备槽和微细化微粒发生槽间的流路上；冷却设备，其用于对凝结装置以及储备槽进行冷却。
在作为参考在此引入的同族(同時係属中)美国系列序号09/981064号中公开了如下的方法：可以通过干燥或冷冻干燥等容易地将用前述装置配制的提取液和/或用装备有改良型凝结装置和/或改良型干燥机的装置配制的提取物固化。对药物组合物或化妆品、香水和/或香味促进剂的配制有用的其他组成物，可以通过固体或干燥提取物容易地配制。而且，干燥提取物的分析，与对原样提取物进行分析相比，使用非营养性吸收剂材料进行固化来分析较容易。
本发明者此次发现，从咖啡豆中提取的新的生物活性肽具有抗癌活性以及抗炎症活性。
因此，本发明的目的之一在于提供具有有益的生物活性的肽。
本发明的另一目的在于提供含有前述肽的药物组合物。
本发明的另一目的在于提供具有抗肉瘤活性的肽。
本发明的另一目的在于提供具有抗炎症活性的肽。
发明内容
本发明通过提供特别具有抗癌活性以及抗炎症活性的生物活性肽以及用它配制的组合物，以及该肽和组合物的制备方法，解决了现有技术的问题点。本发明的肽优选利用有效回收来自原料的衍生物的加热、提取以及凝结装置而获得。优选的是，凝结装置至少由2个适合的圆筒容器形成，为了使从空气流生成的水分凝结，至少1个容器中具有冷却材料。还可以任意追加第3个容器。使所得的液体提取物与吸收剂材料接触，然后使浸透了提取物的材料干燥。或者将植物或动物的饵料的原料浸入到提取物中，然后使之干燥。
本发明的肽是具有下列氨基酸序列的五肽：酪氨酸-甘氨酸-丝氨酸-精氨酸-丝氨酸(YGSRS).
附图说明
图1是在本发明中所述的活性成分的提取时使用的提取/干燥装置的1个实施例的示意图，图2是在本发明中所述的活性成分的提取时使用的提取/干燥装置的另外的实施例的示意图，图3是在本发明中所述的活性成分的提取时使用的提取装置的外筒部分立体图，图4(a)、(b)以及(c)是分别表示在本发明中所述的活性成分的提取时使用的提取装置的内筒容器的结构的立体图，图5是在本发明中所述的活性成分的提取时使用的提取装置所用的空气流控制设备的平面图，图6是图5的6-6线的剖面图，图7是在本发明中所述的活性成分的提取时使用的提取系统中所用的凝结装置的实施例的示意图，图8是在本发明中所述的活性成分的提取时使用的提取系统中所用的凝结装置的示意图，图9是根据本发明的其他的实施例的活性成分的提取时使用的提取系统中所用的凝结装置的凝结部的剖面图，图10是图9的装置的凝结部的上视图。
具体实施方式
可以用于生成含有本发明的新肽的提取物的提取系统的对象的优选的原材料是咖啡豆。
以下，参照附图，详细说明得到提取物的优选的方法。图1是示出第1实施例1的制备装置的结构的示意图，附图内的标号1是该制备装置中的液体蓄留槽，优选的是具有水的箱(ハウジング)或者容器。箱1优选是不锈钢制的。箱1的大小没有特别的限制，在图示的提取实施例中，根据一般使用的原料4的量以及从原料中有效成分的期望提取率而决定。箱1包含用于加热蓄留槽的设备H，但对该设备没有特别的限制，例如，可以包含电加热元件或线圈、UV或IR加热元件、燃烧器等。加热设备H必须是可以充分加热到使箱1内的液体蒸发所必要的温度。加热器可以结合在操作者可以设定所期望液体温度的测量仪表(没有图示)和启动加热器的开关(没有图示)上。加热设备H可以配置在箱1的内部或者外部。箱1可以根据产生微细化微粒或雾的设备(没有图示)而任意地供给水。适合的设备具有在箱1的底部装备有1套或者数套(根据槽的大小)具有将水微细化形成雾状的能力的各振子的超声波发生装置。优选家庭用超声波加湿器中所用的通常的超声波发生装置。也可以利用离心喷雾装置。
箱1通过管P1或同等物，与从其中容纳的原料中提取有效成分的提取装置2流体连通。图3是作为提取装置2的主要部件的外筒的外观立体图，它包含第1外筒2a以及第2外筒2b，两个圆筒制作成互相结合，但又可以脱离，优选是不锈钢制的。用于检测提取操作中的温度的温度传感器(没有图示)可以安装在第2外筒2b的底面。为了可以简单地进行原料的填充和取出，通过铰链锁定(蝶番ロツク)结构C 1，将圆筒2a与圆筒2b结合。图3示出了开放的没有固定的状态的提取装置2。
图4是安装在图3外筒2内的内筒的示意图.图4(a)中所示的内筒2c，是适合安装在前述外筒2内的形状以及尺寸，在其底部，包含用于保持细小破碎的原料的网部分.用于插入图4(b)中所示的内筒2c内的导向板(案内板)2d，如图4(c)所示，是在内筒2c的内侧将咖啡粉等原料的破碎片S划区而构成的.由于该导向板2d的存在，如以下所述那样，可以使从箱1蒸发的液体容易并且顺利地通过原料的破碎片S内.本领域技术人员应当理解螺旋状等其他形状也可用于导向板2d.
提取装置2通过管P2与凝结装置3流体连通。阀V1可以配置在管P2之中，但与管P3内的阀V2(在下面说明)一起控制流向凝结装置3的空气流以及该装置内的减压。提取物在凝结装置3内，可以通过包括如作为参考而引入的美国专利5,572,923号以及5,170,697号中公开的那样的空气冷却或液体冷却等各种方法进行冷却。
凝结装置3的实施例之一，包含2个同心圆筒，其外筒4内容纳有冷却内筒5的内容物的冷却材料。在例举的实施例中，内以及外筒的大小不同，据此，可以将由冷却工序产生的凝结液体收集在内筒下部分5a。然而，本领域技术人员应当认识到，如果利用用于在其他地方收集凝结物而装配的适当的设备(在一端与内筒5，在其他端与辅助容器连接的管等)，可以使内以及外筒5的大小相同。同样，为了使外筒4内含有的冷却材料不仅包围内筒5的侧部，而且也包围底部，也可以使内筒5比外筒4短。在后者的实施例中，装备了用于在其他地方收集凝结物的适当的设备。
外筒4中含有的冷却材料6优选如水那样的液体。然而，冷却材料6是气体也好，是冰那样的固体也好，只要能维持长时间低温，也可以是其他的材料。也可以使冷却材料6在外筒4内循环来促进冷却，或者在运转中频繁或者连续地进行补充。
内筒5优选含有1个或者多个空气流控制装置36，但如例举的那样，2个是最合适的。如图5以及6所示，空气流控制装置36含有多个倾斜板(プレ一ト)37，在相邻的倾斜板37之间形成间隙“g”。通过调整倾斜板37的倾斜角，可以调整控制对象的空气流的量。空气流入内筒5中时，空气流控制装置36进行垂直轴的旋转，由此，空气流强制性地向圆筒5的壁方向流动，该壁被外筒4内的冷却材料6冷却。或者，用发动机等驱动空气流控制装置36，可以促进空气流中的水分的去除。得到的凝结物从排放口7排出，回收。
图7示出了空气流的控制是以使用三重结构的容器等来实施的凝结装置3的其他实施例。外容器4”与前述的实施例同样，在其环状结构内具有冷却材料6。中间容器M是将来自提取装置的空气流通过适当的配管94而吸入，通过配管93排出到装置外(根据情况，使其在箱1中再循环)。中心容器5”是将中间容器M的内容物引到外容器4”侧以辅助促进冷却而配制的。容器的形状优选筒状，但不必一定是筒状，只要是以可以对外容器4”吹入中间容器M内的空气这样的方法来促进冷却，也可以是其他的形状。冷却壁的表面积也是重要的，因此，为了扩大表面积，也可以为之字形，或者也可以从冷却壁上延伸凸起，扩大其表面积。
图8示出了凝结装置的另一实施例。该实施例中，除了中心容器5”中充满冷却流体这一点外，与图7所示的相同，但是，该冷却流体既可以是与外容器4”内含有的冷却流体相同，也可以是其他种类。当流体是同一种类时，可以将连接设备95设置在中心容器5”与外容器4”之间，在两容器之间循环冷却流体。如图7的实施例所示，中心容器5”优选筒状，但不必一定是筒状，也可以使用扩大冷却面的表面积促进冷却，将被冷却介质压迫在冷却面上使冷却容易的其他形状。中心容器5”也可以如使被冷却介质遍布在容器底部那样做成短的。
此外，在被冷却介质从凝结装置中排出之前，可以配置被冷却介质的入口以及出口以使其可以环绕中心容器5”的外周.如图9所示，中心容器5”也可以比外容器4”以及中间容器M长，并且其中包含用于引入冷却流体的入口96.为了提高介质的温度从介质中除去水分，凝结装置可以与加热器组合.将多个装置串联配置可以促进凝结，但考虑到某种程度估计的设置空间，可以在垂直方向或者水平方向串联配置.本装置与在空气流控制方面使用旋转装置的图2的实施例相比，其制备更简单而且迅速.
图9以及10中示出了凝结装置3的其他实施例。该凝结装置3包含箱，但该箱也可以是塑料制的，其内部中适合的是如示例那样的散热片(フイン)形状的1个或者多个冷却面4a～4n以留出间隔来配置。冷却面4a～4n可以是以任何热传导材料做成的，但优选金属制的，铝制的最适合。冷却面4a-4n优选广泛地遍及箱3的大部分，由此，如以下详细说明的那样，扩展流入物质在箱内接触的面积。留出间隔来配置的冷却面4a～4n的数目不是固定的，依赖于凝结装置3的箱的尺寸以及所期望的最适合凝结率。如示例那样，冷却面4a～4n优选随着向其自由端越来越细。在优选的实施例中，冷却面4a～4n包含将凝结措施的箱分成2个分离室或者区域的同样大小的隔板5，1个室是流入材料的入口，另1个是用于凝结装置3中没有凝结的材料进行回流。更优选，来自管P2的流入物质向下方流动(图2中所示装置的方向)，进入第1室，在那里物质与在其中配置的冷却面4a～4n接触。没有凝结的物质然后穿过该第1室，进入到凝结室30内的第2室中，2个室在凝结室内连通，在这里物质经过第2室内流向上方向(这种情况也是装置处于图2所示的方向的情况)，此时，与在室内配置的冷却面4a～4n接触。在第2室内没有凝结的物质从管P3流出，由风扇(フアン)8再循环到容器1中。
在冷却面4a～4n的冷却中，使用本领域中一般的1个或多个热电冷却器20。简单地说，热电冷却器是固体状热泵，由此，流过冷却器的DC电流带来热传导，产生冷的面和热的面。热电冷却器20由于冷却面4a～4n和热传导润滑脂(グリ一ス)等的使用等而存在热传导关系。冷却器20配置成其低温面对冷却面4a～4n进行冷却。根据所要求的冷却，也可以利用含有多个电热冷却器20的组件设计。
此外，为了散热，也可以将散热片21设置成与热电冷却器20成热传导关系。风扇22也可以配置在散热器21的附近，促进热的消散。
本发明人发现，由装备有热电冷却器20的凝结装置3生成的凝结物的量，在冷却面4a～4n的温度在3℃至60℃之间时，效率最好。作为优选的温度区域，还包括10～60℃以及30～55℃。在该温度区域的下端温度时，由于多个电热冷却器成为必要，所以提供更大型的散热片，更大的风扇的风量，以及为了冷却器和风扇运转而提供更大的电力供给就成为必要了。
在凝结装置3中因冷却而生成的凝结物，流入到配置在凝结装置3的下端部、冷却面4a～4n终止点之下的凝结室30内。凝结物从凝结室30流入到排液管31中，导入到收集凝结物的提取物贮留槽内。没有凝结的蒸汽，为了再进行处理，被管P3以及风扇8再循环到容器1中。
至少1个或多个(示例中是2个)空气循环设备或驱动设备，优选是以风扇或鼓风机8的形式配备。风扇8对于系统全体进行减压以及运送空气来说，有足够的大小是必要的。减压必须是在大约5-500mm H2O的范围内。已确认通常的家庭用吸尘器的风扇是有效的。
凝结装置3通过管P3与箱1连通.将阀V2配置在管P3内，可以与阀V1一起控制空气流及减压.例如，如果一边将阀V1部分地关闭，一边开放阀2，凝结装置3就成为减压状态.如果一边将阀2部分地关闭，一边开放阀1，凝结装置3内的压力就上升.阀的调节可以手动实施也可以自动实施.
以下基于上述结构说明装置的运转。
首先，将材料用适当的方法破碎成大约米粒大小，然后填充到图5(a)所示的内筒20内。填充完了后，为了维持材料在内筒2c中稳定，使材料盖上网。
然后将内筒2c装入到图3所示的外筒内。用能有蒸汽发生的足够量的水或者其他液体填满箱1。水可以采用持续维持同一水平的方式，或者可以分批加入。将温度表设定为所期望的温度，启动加热器，将水加热到提取装置2内的温度不破坏原料的有效成分的水平(一般不到100℃)的适当的温度。例如，咖啡豆的场合，为了使水到达提取装置时的水温约在60-70℃范围内，优选约65℃，期望将水温加热至85℃。
箱1内的水温达到所期望的水平时，启动鼓风机8，系统内的流动开始循环。通过鼓风机8，空气流在由箱1、提取装置2、凝结装置3以及分别连接这些装置的管所形成的闭合循环流路内循环。这样，在箱1内产生的水蒸气，与空气流一起流过管P内，到达提取装置2。提取装置2内的温度可以通过温度传感器测定，可以确认其内部是否到达了适合的温度。箱1内的温度可以根据提取装置2内的温度来控制。
如上所述，鼓风机启动时，空气流在各装置间循环，但提取装置2用粉碎的原料粒子S填满了，该原料形成对空气流的阻抗，由此在提取装置2内产生减压空间。
达到减压状态时，原料内的成分被提取到原料碎片S的表面上，然后被从其中通过的水蒸气捕获。提取装置内的温度更具体地是由于内筒2c内的温度被维持在所期望的范围内，原料内所含的成分被提取到水中而不被热破坏。
含有得到的原料有效成分的液体(例如水)，然后与来自鼓风机8的空气流一起通过连接管P2被送到凝结装置3中。凝结装置3的外筒4被对于内筒5内的水凝结是足够温度的冷却材料填满，优选被水填满。凝结装置内的空气流以及减压可以通过调节阀V1以及V2进行控制。液化或者凝结了的材料如示例那样，可以从排放口7排出，最终通过阀3进行收集。
凝集装置3内没有液化的粒子，与空气流一起通过连接管P3被吸入到箱1中再循环。再循环部分可以根据情况进行通过整流板(プレ一ト)预热，或者形成螺旋状而不降低槽1内的水温。
凝集装置3内的冷却材料可以定期更换。或者也可以通过冷却液的连续流将内筒5冷却。
原料可以粉碎成大约米粒大小。然而，最终生成物中含有的有效成分的浓度可以通过改变原料的大小来控制。例如，将原料粉碎成微小片时，可以得到有效成分浓度高的的最终生成物。然而在这种情况下，最终生成物的生成速度变慢。原料的大小越大，最终生成物内的有效成分浓度越低，生成速度越块。同样，通过利用导向板2d，单位时间的最终生成物的收率提高了大约20％，但最终生成物内的有效成分浓度下降。
如果利用前述各实施例的装置，使含有水分的空气在凝结装置内循环，减少或除去该水分，不受外部气体的影响，得到取得平衡的干燥状态。其结果是，干燥时间以及伴随干燥所必要的能量大幅减少。
生成物是无色、透明的澄清液体。然后提取物被固化。
在实施例1中，固化步骤如下。
使用作为吸收材料的非营养性材料。作为优选的材料，可以举出，ミリポア公司的以商标名Duraporeフイルタ市售的各种修饰的聚偏氟乙烯膜、玻璃纤维膜、绵、尼龙、纤维素或者可以用于袋装茶叶的纸材料。材料的形状没有特别的限制，也包括片状(シ一ト)和圆盘状(デイスク)。以特定的使用目的而选择的材料的具体性质，某种程度上依赖于在对最终生成物的成分进行鉴定的分析工序等后续工序中所使用的溶剂的性质。
使吸收材料与提取物接触。期望吸收材料的表面全部用提取物润湿。当吸收剂材料是滤器时，使用叫做压力或真空(例如使用真空泵)的驱动力，以按押提取物或者抽吸提取物通过滤器的方式，可以使材料完全被提取物润湿。根据情况，也可以在用提取物润湿吸收剂材料之前或者之中进行加热，扩大孔，使容易润湿。替代这样的方式，或者在这样的基础之上，还可以将提取物单独、或者与吸收剂材料一起加热。
将吸收剂材料用提取物充分润湿之后，优选将提取物通过干燥附着于滤器。干燥可以通过冷冻干燥、加热或空气干燥来实现，但冷冻干燥是尤其优选的。干燥的材料，不会使提取物恶化，可以长时间保存。干燥材料可以用水或适当的溶剂溶解，由此，提取物的有效成分在水或溶剂中溶解析出。根据需要，可以利用高压促进该溶解。干燥材料可以用于分析、尤其是针对医药研究的分析，此外，也可以用于最初溶解之后得到的溶液的分析。在使用的吸收剂材料是纸的情况下，也可以将干燥材料溶解在水中作为健康饮料而饮用。
在利用冷冻干燥的情况下，期望冷冻干燥工序是在约-10℃至约-70℃的范围的温度、和排气量约5.3cfm至约23cfm的真空下进行。本领域技术人员应当认识到，前述温度以及真空有时会根据材料的特性以及材料的大小以及实际使用的冷冻干燥机而变动。将材料冷冻干燥所用的时间，可以由本领域技术人员容易地决定，部分地依赖于材料的浓度。
得到的生成物不会对生成物的品质或风味带来有害作用，可以以日为单位至以月为单位进行长时间保存。而且，用水或者其他液体载体恢复到原来的情况时，得到生成物的风味比原来的原料好。输送以及保管容易，更经济。用其他方法时，提取物中的有效成分会被加热破坏，但通过使用上述提取工序而可以保存。冷冻干燥生成物与液体提取物比较，具有更长的保存时间，对化学鉴定以及实验有利。
冷冻干燥生成物只要在生成物中加入液体载体、优选水，就能容易地复原。添加的液体载体的量没有特别的限制，依赖于期望的最终饮用液体内的提取物浓度。前述生成物可以直接(即不还原)作为其他食品添加剂或配料，例如沙拉配料使用，或者作为干燥汤的成分，或者与其他食品成分混合使用。加热冷冻干燥生成物，也可以在室内充满芳香蒸汽。
以前述的方法，从咖啡豆提取的本发明的肽具有以下序列：酪氨酸(Thr)-甘氨酸(Gly)-丝氨酸(Ser-精氨酸(Arg)-丝氨酸(Ser)。
含有有效量的该肽的药物组合物作为人用以及动物用的药物，对于例如包括癌症以及抗炎症症状的各种各样的疾病以及病症的治疗和/或预防有用.对于患者的治疗有效的量是指，在给药于以该量为必要的患者时，抑制癌的恶化，缩小或去除肿瘤的体积或者大小，杀死恶性细胞，和/或减轻或去除炎症的化合物的量.作为肽有效的各种疾病，可以举出各种类型的癌.作为肽有效的各种类型的炎症，可以举出，脑炎、髓膜炎、睑缘炎、结膜炎、角膜炎、虹膜炎、视网膜炎、口炎、唇炎、舌炎、扁桃体炎、内耳炎、外耳炎、中耳炎、胃炎、十二指肠炎、肺炎、胸膜炎、支气管炎、鼻炎、结肠炎、小肠炎症、肾炎、肾盂肾炎、胰腺炎、胆囊炎、肝炎、甲状腺炎、前列腺炎、膀胱炎、肌肉炎、骨膜炎、骨髓炎、睾丸炎、子宫内膜炎、阴道炎、卵巢炎、皮肤炎、关节炎、肛周炎、淋巴结炎、糖尿病(胰岛的炎症)、感冒(扁桃体炎、支气管炎、鼻炎、粘膜炎)、荨麻疹、各种湿疹(皮肤炎)、肾病(肾炎)、龈脓肿(牙周炎、牙根炎、牙髓炎)、气喘(支气管炎)、神经痛(神经炎)、肺结核(肺炎、支气管炎、粘膜炎)、感染症(细菌以及病毒诱导的炎症)、过敏(抗原-抗体反应诱导的炎症)、麻风病(病毒性皮肤炎以及肌肉炎)、癌(炎症以及纤维样硬化或其他原因)、溃疡(炎症的恶化)、纤维样硬化(炎症以及溃疡的恶化)、能量下降(腺炎)、角化上皮症、胶原病、癔病、神经病、肝硬化、高血压、血栓症、心绞痛(アンギナ)、风湿病、痛风、僵直、阿尔茨海默病、ライム病、疯牛病以及寄生虫所致的炎症.
在疾病的治疗或预防中的本发明的提取物的治疗或预防用量的大小，部分地依赖于治疗对象状态的种类、严重程度以及性质等。此外药剂的给药量以及给药次数，根据各个患者的年龄、体重以及反应而变化。一般地，本发明的肽的总日用量是至少1日1次，优选1日2次至3次，大约1至10mcg/kg体重的范围。严重程度很高的情况下的给药量至少是1日1次，约10至约100mcg/kg体重的范围。在必要或者期望的情况下给药次数是1日约3次至4次。
本发明的肽的有效用量可以采用本领域公知的任何适合的给药途径给药，可以列举出经口、静脉内、肌肉内、皮内以及皮下，优选经口给药，以液体形式给药是最优选的。
本发明的药物组合物也可以与称为镇痛药的其他治疗药组合。
本发明的药物组合物可给药于包括犬、猫、鱼以及人的动物。本发明的化合物中，可以含有包括下述的药学上可接受的载体以及其他通常的添加物：以水为基质的载体、乙醇、丙二醇以及甘油等的普通溶剂、增量剂、润滑剂、湿润剂、芳香剂、着色剂、乳化剂、悬浮化或者分散剂、悬浮剂、甜味剂等。提取物优选单纯地用水稀释，无载体或者添加物经口给药。
实施例
实施例1
本发明的肽按照以下来分离、鉴定。
以咖啡豆为原料使用上面详述的提取方法。用得到的提取物湿润玻璃纤维膜(96.4g)。将膜用300ml醋酸乙酯提取3次。使用旋转蒸发器，通过抽真空使醋酸乙酯形成几乎干燥的状态。溶剂层的温度不超过40℃。残留物是明亮的茶色液体(20.6ml)。然后将该提取物用150ml乙醚提取。取出乙醚层，用无水硫酸钠干燥。除去硫酸钠，将乙醚层在旋转蒸发器内真空干燥。得到白色短针状化合物。将其溶解在乙醇中后，蒸发乙醇，进行重结晶化。然后将化合物用于化学分析，得到以下参数：
吸收光谱           348mu
薄层色谱法
メルク公司硅胶     3.8
ミクロケルダ一ル   12.4％
(通过Kjeldahl法测定的肽的分析量)
熔点               172℃
氨基酸序列         酪氨酸-甘氨酸-丝氨酸-精氨酸-丝氨酸
实施例2
方案设计
采用以使用大鼠而开发的佐剂(アジユバント)诱导关节炎模型，显示可以筛选对人慢性关节风湿症的治疗有效的化合物。佐剂诱导关节炎反应在甾体和非甾体两方面。炎症的程度通过测定足的重量和/或足的体积的差别来评价。
试验生物
体重150～200g的大鼠从位于华盛顿(ワシントン)州ケント的AnimalTechnologies Ltd.购入。大鼠是雄性的Sprague-Dawley大鼠。大鼠在不锈钢制的笼子中单个饲养，自由摄取水以及饵(Harlan Tekla Rodent Diet)。明暗周期为维持明12小时暗12小时。温度保持在22℃±3℃，相对湿度为40％至70％。
给药
将试验物质以10mcg/kg或1mcg/kg体重的用量用去离子水溶解或悬浮。试验化合物以及氢化可的松以胃管饲法给药。
实验计划
对雄性的Sprague-Dawley大鼠(150～200g)注射弗氏完全佐剂(灭活结核菌的0.5％悬浮液(矿物油中的H37RA，Difco)，致敏。对各大鼠的右后足脚掌皮下给药0.1ml的等分试样。
各处理组，每组5只，10天，1天1次经口给药(以胃管饲法)试验物质。试验物质的给药从致敏日开始。
恰好在致敏前以及在第10天，进行左后足的测定。与没有致敏的大鼠组比较，判定脚掌浮肿抑制率以及体重增加率。
对各组中每个组的脚掌重量进行平均。抗炎症活性以下式计算：
抗炎症反应％＝(对照组的平均脚掌重量-试验组的平均脚掌重量)/(试验组的平均平均重量)，比较平均重量来判定。
使用氢化可的松作阳性对照。氢化可的松是以10mg/kg体重的用量对慢性关节风湿症患者给药的一般抗炎症药。肽以10mcg/kg以及1mcg/kg体重给药。
表1大鼠佐剂诱导关节炎中的分离肽的比较
  处理   脚掌重量(g)   10mcg/kg抑制％   1mcg/kg抑制％   10mg/kg抑制％
  对照，无处理，只有佐剂   1.2   -   -   -
  氢化可的松   0.69   95.6
  肽   0.70   100   85.3
表2大鼠的体重增加的比较
  处理   10mcg/kg   1mcg/kg   10mg/kg   对照
  无，(0.25mg水)   32.3
  氢化可的松   22.2
  肽   39.4   40.1
结果显示10mcg/kg体重的肽100％抑制诱导炎症。1mcg/kg体重时，肽显示85.3％抑制。因此，肽是不会引起体重降低的强力炎症抑制剂。
实施例3
试验生物
种：小鼠
系统：Swiss-Webster
供给来源：Animal Technologies Ltd.，Kent，WA
性别：雌性
体重：26～30
使用数：60只
管理
研究设施：USDA注册号91-R-043。NIH公众卫生证书号A3932-01
动物室：明暗周期＝明12小时、暗12小时。温度/相对湿度：尽量努力维持温度22℃±3℃以及相对湿度40～70％下进行。
饲养：小鼠每5只一组，在标准笼子内，按照美国学术研究会议、实验资料研究所的《关于实验动物的饲养以及利用的指南(Guide for the Care andUse of Laboratory Animals)》进行饲养。
卫生：排泄物每2周除去。笼子以及给饵器每2周消毒。
饵：Marlan Teklad Rodent Diet#8604适量
饵分析：不存在可以合理预想在食物材料中含有的已知有妨碍调查目的或实施的可能性的污染物。
水：是不含可生物利用的发热物质的去离子水。
水分析：系统由Continental Water System Company每6个月定期维护(活性炭槽、去离子有孔玻璃珠(ビ一ズ)以及管道式过滤器的更换)。UF膜的更换是每2年，UV灯的更换是每年。
试验品：来自咖啡豆的分离物
给药方法：试验品采用胃管饲法，连续11天，以分离物的水溶液给药。
试验品给药量：以胃管饲法给药0.2ml。
处理时间：11天。第12天处死。
测定方法
保存肿瘤株是肉瘤180，是在美国模式培养物保藏所(American TypeCulture Collection)的研究所内得到。该保存培养株，以1周间隔，以未处理的Swiss-Webster小鼠腹水的形式传代。
此次的调查全部使用从位于华盛顿州ケント的Animal Technologies Ltd.得到的Swiss-Webster小鼠来进行。为了调整接种材料，将7～12天的小鼠的腹水使用无菌技术来吸引。使用台盼蓝染色法检查肿瘤细胞的生存率。确定了细胞数后，将肿瘤细胞用通常的生理盐水或者磷酸缓冲生理盐水稀释，调成最终浓度1～2×106细胞/mm3。之后将该稀释液作为肿瘤悬浮液注射到小鼠中。将最终稀释液在胰胨豆胨琼脂培养基上接种培养，判定是否有污染。
将上述悬浮液的10分之一(0.1ml)接种到各小鼠的左后脚的肌肉内(大腿屈肌)。将接种的小鼠放入1个大型笼子内后，随机分成每5只一组。小鼠在铺有木屑的鞋箱型笼子内饲养，自由摄取水以及固体饲料。在接种时、第7天、第12天以及处死时测定小鼠的体重。
小鼠的处理在移植后当天开始。观察期结束时，将小鼠通过乙醚麻醉处死。去除左后脚上的皮肤露出肿瘤，在髋关节位置取出脚以及肿瘤。去除残留的皮肤，逐个测定有肿瘤的脚部的重量。同样准备10只脚的正常脚(右脚)，测定重量。从有肿瘤的脚的重量中扣除正常脚的平均值，得到实际的肿瘤重量的推定值。
抑制％＝[(平均肿瘤重量(试验组))/(平均肿瘤重量(对照组))]×100
结果
表3抑制百分数
  用量   1mcg/kg抑制％   10mcg/kg抑制％
  肽   92   100
表4平均体重增加
  用量   1mcg/kg用量   10mcg/kg用量
  对照   1.90g   1.85g
  肽   1.85g   1.87g
如数据所示，肽在10mcg/kg体重时显示100％抑制。与肽的给药相关的体重增加与对照相匹敌，显示无毒性。
工业实用性
如上所述。本发明涉及的肽使提供新的有效的药物组合物成为可能，该药物组合物具有对以下各种疾病的改善、治愈特别的效力，所述疾病为各种类型的癌、各种类型的炎症、感染症(细菌以及病毒诱导的炎症)、过敏(抗原-抗体反应诱导的炎症)、麻风病(病毒性皮肤炎以及肌肉炎)、、肝硬化、高血压、血栓症、心绞痛、风湿症、痛风、僵直、阿尔茨海默病、ライム病、疯牛病以及寄生虫所致的炎症等各种疾病。
序列表
<110>久保山生物株式会社(KUBOYAMA BIOKEN CO.，LTD.)
<120>新肽及其制备方法以及含有该肽的药物组合物
<130>1314-PCT
<150>U.S.A.10/747,466
<151>2003-12-29
<160>1
<170>Windows Me
<210>1
<211>5
<212>PRT
<213>咖啡豆
<220>
<223>申请人：亨利·青木(Henry Aoki)
<400>1
Thr  Gly  Ser  Arg  Ser
 1                    5

Claims (6)

1.肽，其特征是所述肽的氨基酸序列是：酪氨酸-甘氨酸-丝氨酸-精氨酸-丝氨酸。
2.药物组合物，含有权利要求1中所述的肽和药学上可接受的载体。
3.由咖啡豆的提取物制备权利要求1所述的肽的方法，该方法具备以下工序：
将水加热至所设定温度的工序；和
将前述加热的水雾化成微粒状的工序；和
在减压状态下加热前述咖啡豆，使其与雾化的前述水的微粒接触的工序；和
使产生的水粒子凝结的工序；和
收集产生的冷却水的工序；以及用以下的方法将产生的提取液固化的工序：
提供吸收剂的工序；和
使前述吸收剂材料与前述提取物接触的工序；和
将产生的湿润的吸收剂材料干燥，生成前述提取物的固体物的工序；和
从前述提取物中分离含有前述肽的液体的工序。
4.权利要求3中所述的制备方法，其特征在于前述吸收剂材料是玻璃纤维。
5.权利要求4中所述的制备方法，其特征在于干燥是冷冻干燥。
6.权利要求5中所述的制备方法，其特征在于前述的冷冻干燥是在约-10℃至约-70℃范围的温度下实施的。
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