CN1895637A - 元七骨痛制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种元七骨痛制剂,为由下述组分作为药用原料制成的外用制剂:三七、延胡索、急性子、细辛、花椒、老鹳草、当归、土鳖虫、莪术、重楼、血竭、乳香、没药、骨碎补、乌梢蛇、丁香油和水杨酸甲酯。这种元七骨痛制剂治疗效果好使用方便。
Description
技术领域
本发明涉及一种骨痛外用制剂,用于治疗骨性关节炎(筋脉瘀滞证)腰、膝关节等部分疼痛、肿胀、麻木重着,遇寒加重、关节屈伸不利,活动功能障碍等。
背景技术
筋脉瘀滞证骨性关节炎,是中老年人常见的多发病,会造成腰椎、膝关节等部位疼痛、肿胀、麻木,引起关节屈伸不利,活动功能障碍等,严重影响着人们的健康并给其生活带来了不便。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于治疗骨性关节炎(筋脉瘀带证)、腰椎、膝关节等部位疼痛、肿痛、麻木重着、遇寒加重、关节屈伸不利、活动功能障碍等的中药复方制剂,具有活血化瘀,驱寒散痛,通络止痛作用,而且使用方便、无毒副作用。
本发明的技术方案为:一种元七骨痛制剂,为由下述重量份数的组分作为药用原料制成的外用制剂:
三七15~40份、延胡索15~40份、急性子10~35份、细辛3~20份、花椒3~20份、老鹳草5~30份、当归5~30份、土鳖虫5~25份、莪术5~25份、重楼5~30份、血竭1~15份、乳香1~15份、没药1~15份、骨碎补5~25份、乌梢蛇5~25份、丁香油5~25份和水杨酸甲酯5~25份。
这种元七骨痛制剂,优选的是由下述重量份数的组分作为药用原料制成的外用制剂:
三七25份、延胡索25份、急性子20份、细辛10份、花椒10份、老鹳草15份、当归15份、土鳖虫12份、莪术10份、重楼15份、血竭3份、乳香5份、没药5份、骨碎补10份、乌梢蛇10份、丁香油10份、水杨酸甲酯10份。
所述的元七骨痛制剂可以贴膏剂、气雾剂、喷雾剂、酊剂、搽剂、洗剂、涂膜剂、软膏剂、凝胶剂、流浸膏剂、浸膏剂,优选酊剂。
上述的元七骨痛制剂可以按下述步骤生产:
(1)将上述17味药按配方称重,除丁香油、水杨酸甲酯外其余15味分别粉碎为粗粉;
(2)延胡索用1~100倍量40%~80%的乙醇热回流提出1~20次,每次10分钟至50小时,然后提取液回收乙醇、浓缩至相对密度为1.01~1.4的药液,或干燥成干浸膏粉,备用;
(3)土鳖虫、乌梢蛇用40%~70%乙醇浸渍1~200小时,乳香、没药、血竭用70%~95%乙醇浸渍1~200小时,滤过,收集浸渍液备用;
(4)三七、急性子、细辛、花椒、老鹳草、当归、莪术、重楼、骨碎补9味粗粉用40%~90%的乙醇作溶剂,浸渍1~200小时,与以上五味浸渍后药材残渣混匀,渗滤法进行渗滤,收集滤液,与(3)中二种备用液合并,搅匀,静置,滤过;
(5)滤液中加入丁香油、水杨酸甲酯和可用的辅料,制成外用制剂。
优选的方式是,所述的步骤(2)中,延胡索用三倍量60%乙醇热回流提出3次,每次2小时。
优选的方式是,所述的步骤(3)中,土鳖虫、乌梢蛇用50%乙醇用浸渍72小时。
优选的方式是,所述的步骤(3)中,乳香、没药、血竭用95%乙醇用浸渍72小时。
优选的方式是,所述的步骤(4)中,三七、急性子、细辛、花椒、老鹳草、当归、莪术、重楼、骨碎补9味粗粉用70%乙醇作溶剂浸渍为72小时。
优选的方式是,所述的步骤(4)中,三七、急性子、细辛、花椒、老鹳草、当归、莪术、重楼、骨碎补9味粗粉用70%乙醇浸渍时间为72小时后与在上所述的步骤(3)中浸渍后的五味药材残渣合并用70%的乙醇渗漉。
所述的辅料可以为赋形剂、抗氧化剂等外用制剂的辅料,其制备工艺可以按传统的外用制剂的制备工艺制备。
所述的酊剂的辅料为甘油和月桂氮卓酮,与滤液和丁香油搅拌、混匀,调乙醇浓度至55~65%,静置12~200小时,滤过,灌装即得。
本发明的制剂,其中三七、延胡索为方中君药。三七,主要成分为皂甙、黄酮甙等,如Rb、Rg1等多种单体人参皂甙,具止血作用的三七素及挥发油,药理研究表明,三七皂甙活血化瘀的活性成分主要是以Rg1为代表的三醇型皂甙,其作用机理是Rg1可使血小板内CAMP含量增加,减少血栓的生成,三七皂甙还具有抗炎、镇痛作用。延胡索,别名玄胡索、元胡,主要成分为生物碱类,主要药理为对中枢神经系统的镇痛、镇静、麻醉作用,延胡索甲、乙、丑、戊素均具镇痛作用,其中延胡索乙素镇痛、镇静作用尤为明显。
急性子、老鹳草、土鳖虫、细辛、当归、花椒为臣药。急性子具有抗风湿、抗菌等药理作用。老鹳草具有抗菌、抗病毒等药理作用。土鳖虫对心脑缺氧、心肌缺血有保护作用。细辛对中枢神经有明显的抑制作用,具有镇静、镇痛、解热及抗炎作用,细辛醇提取物和煎剂对蛙坐骨神经、人舌粘膜均有局部麻醉作用。当归浸出物能显著提高失血小鼠的血红蛋白和红细胞数,并能使体重增加,能增加肌力及耐受力等,活血的主要成分是阿魏酸,能抗血小板聚集、抗血栓形成、调节血流变量、扩张血管、增加组织供血、供氧,改善微循环等。花椒有镇痛、抗血栓形成及局麻作用。
莪术、重楼、血竭、乳香、没药、骨碎补为佐药。莪术有抗肿瘤、抑制血小板聚集等作用。重楼,有广谱抗菌、镇痛、镇静、抗炎、止血等作用。血竭,能明显降低血粘度、抑制血小板聚集和血栓形成,并有一定的止血消炎及消瘀的作用。乳香、没药具有抗血栓形成、改善血液流变性作用及镇痛、消炎、抗菌等药理作用。骨碎补,具有抗炎、抑菌、抗损伤等作用。
乌梢蛇、丁香油、水杨酸甲酯为使药。乌梢蛇,药理实验表明有抗炎、镇痛等作用。丁香油具有抑菌杀虫和抗凝、抗血栓形成的作用。水杨酸甲酯,可促进局部血液循环。
本复方制剂中17味原料的主要药理活性成分为多种甙类、生物碱、酚类、有机酸和挥发油等,它们协同作用能降低血液粘度,抑制血小板和血栓形成,改善血流动力学,扩张血管,从而改善微循环,增加组织的供血、供氧,达到活血、消肿、抗炎、镇痛的目的,并促进损伤组织修复和愈合的作用,并且毒理学研究表明无明显毒副作用及过敏反应。因此本发明的元七骨痛制剂具有活血化瘀、祛风散寒、通络止痛的功能,用于治疗骨性关节炎(筋脉瘀滞证)腰椎、膝关节等部位疼痛、肿胀、麻木重着,遇寒加重、关节屈伸不利,活动功能障碍等。用有治疗效果好,使用方便,无毒副作用的特点。
作为酊剂,涂擦于患处,每次2-5ml,每日三次,重症患者涂药后揉擦10余分钟。其他剂型参照酊剂用量使用。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的三七骨痛制剂作进一步说明。
实施例1
具有药理活性的处方组成为:
三七25g、延胡索25g、急性子20g、细辛10g、花椒10g、老鹳草15g、当归15g、土鳖虫12g、莪术10g、重楼15g、血竭3g、乳香5g、没药5g、骨碎补10g、乌梢蛇10g、丁香油10g、水杨酸甲酯10g。
将上述17味药按配方称重,除丁香油、水杨酸甲酯外其余15味分别粉碎为粗粉;延胡索用三倍量60%乙醇热回流提出3次,每次2小时,然后提取液回收乙醇、浓缩至相对密度为1.05(温度20℃)的药液,备用;土鳖虫、乌梢蛇用50%乙醇,乳香、没药、血竭用95%乙醇按《中国药典》(2000年版附录IN)浸渍法浸渍72小时,滤过,收集浸渍液备用;三七、急性子、细辛、花椒、老鹳草、当归、莪术、重楼、骨碎补9味粗粉用70%乙醇作溶剂,浸渍72小时,与以上五味浸渍后药材残渣混匀,按《中国药典》(2000年版附录IN)渗滤法进行渗滤,收集滤液,与前述二种备用液合并,搅匀,静置,滤过;滤液中加入丁香油、水杨酸甲酯各10g,甘油15g、月桂氮卓酮10g,搅拌、混匀,调乙醇浓度至55-65%,制成1000ml,静置12~200小时,一般为24小时,滤过,灌装即得元七骨痛酊剂。
实施例2 软膏剂
具有药理活性的处方组成为:
三七25g、延胡索25g、急性子20g、细辛10g、花椒10g、老鹳草15g、当归15g、土鳖虫12g、莪术10g、重楼15g、血竭3g、乳香5g、没药5g、骨碎补10g、乌梢蛇10g、丁香油10g、水杨酸甲酯10g。
将上述17味药按配方称重,除丁香油、水杨酸甲酯外其余15味分别粉碎为粗粉;延胡索用3倍量80%乙醇热回流提出3次,每次2小时,然后提取液回收乙醇,浓缩至相对密度为1.01~1.4的药液备用;土鳖虫、乌梢蛇用50%乙醇,乳香、没药、血竭用95%乙醇按《中国药典》(2005年版附录IN)浸渍法浸渍72小时,滤过,收集浸渍液备用;三七、急性子、细辛、花椒、老鹳草、当归、莪术、重楼、骨碎补9味粗粉用70%乙醇作溶剂,浸渍72小时,与以上五味浸渍后药材残渣混匀,用70%乙醇按《中国药典》(2005年版附录IN)渗滤法进行渗滤,收集滤液,与前述二种备用液合并,回收乙醇,浓缩至相对密度为1.3~1.35的稠膏,加入处方量丁香油、水杨酸甲酯,羟苯乙酯0.3g、羊毛酯50g与凡士林适量,混匀,制成1000g,灌装即得元七骨痛软剂。
实施例3 软膏剂
具有药理活性的处方组成为:
三七40g、延胡索16g、急性子34g、细辛5g、花椒19g、老鹳草6g、当归30g、土鳖虫5g、莪术23g、重楼5g、血竭15g、乳香2g、没药15g、骨碎补4g、乌梢蛇24g和丁香油6g、水杨酸甲酯24g。
将上述17味药按配方称重,除丁香油、水杨酸甲酯外其余15味分别粉碎为粗粉;延胡索用100倍量60%乙醇热回流提出13次,每次45小时,然后提取液回收乙醇至相对密度为1.01~1.4的药液备用;土鳖虫、乌梢蛇用70%乙醇,乳香、没药、血竭用70%乙醇按《中国药典》(2005年版附录IN)浸渍法浸渍190小时,滤过,收集浸渍液备用;三七、急性子、细辛、花椒、老鹳草、当归、莪术、重楼、骨碎补9味粗粉用40%乙醇作溶剂,浸渍180小时,与以上五味浸渍后药材残渣混匀,用70%乙醇按《中国药典》(2005年版附录IN)渗滤法进行渗滤,收集滤液,与前述二种备用液合并,回收乙醇,浓缩至相对密度为1.3~1.35的稠膏,加入丁香油、水杨酸甲酯,羟苯乙酯0.3g、羊毛酯50g与凡士林适量,混匀,制成1000g,灌装即得元七骨痛软剂。
实施例4 贴膏剂
具有药理活性的处方组成为:
三七25g、延胡索25g、急性子20g、细辛10g、花椒10g、老鹳草15g、当归15g、土鳖虫12g、莪术10g、重楼15g、血竭3g、乳香5g、没药5g、骨碎补10g、乌梢蛇10g、丁香油10g、水杨酸甲酯10g。
将上述17味药按配方称重,除丁香油、水杨酸甲酯外其余15味分别粉碎为粗粉;延胡索用3倍量60%乙醇热回流提出3次,每次2小时,滤过,收集药液备用;土鳖虫、乌梢蛇用50%乙醇,乳香、没药、血竭用95%乙醇按《中国药典》(2005年版附录IN)浸渍法浸渍72小时,滤过,收集浸渍液备用;三七、急性子、细辛、花椒、老鹳草、当归、莪术、重楼、骨碎补9味粗粉用70%乙醇作溶剂,浸渍72小时,与以上五味浸渍后药材残渣混匀,用70%乙醇按《中国药典》(2005年版附录IN)渗滤法进行渗滤,收集滤液,与前述二种备用液合并,回收乙醇,浓缩至相对密度为1.3~1.35的稠膏,加入处方量丁香油、水杨酸甲酯,再加入由橡胶、松香等组成的基质,或由聚丙烯酸钠、羟由基纤维素钠、明胶、甘油和微粉硅胶等组成基质,或由乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶和聚乙二醇等组成的基质制成涂料,进行涂膏、盖衬、切成小块即得元七骨痛膏剂。
实施例5 贴膏剂
具有药理活性的处方组成为:
三七16g、延胡索39g、急性子12g、细辛18g、花椒3g、老鹳草30g、当归5g、土鳖虫25g、莪术6g、重楼29g、血竭2g、乳香15g、没药1g、骨碎补24g、乌梢蛇6g和丁香油24g、水杨酸甲酯5g。
将上述17味药按配方称重,除丁香油、水杨酸甲酯外其余15味分别粉碎为粗粉;延胡索用2倍量40%乙醇热回流提出15次,每次20分钟,滤过,然后提出液回收乙醇,干燥成干浸膏粉;土鳖虫、乌梢蛇用50%乙醇,乳香、没药、血竭用95%乙醇按《中国药典》(2005年版附录IN)浸渍法浸渍195小时,滤过,收集浸渍液备用;三七、急性子、细辛、花椒、老鹳草、当归、莪术、重楼、骨碎补9味粗粉用90%乙醇浸渍时间为72小时后与在上所述的步骤中浸渍后的土鳖虫、乌梢蛇、乳香、没药、血竭五味药材残渣合并用70%的乙醇渗漉,收集滤液,与前述干浸膏粉和备用液合并,回收乙醇,浓缩至相对密度为1.3~1.35的稠膏,加入丁香油、水杨酸甲酯,再加入由橡胶、松香等组成的基质,或由聚丙烯酸钠、羟由基纤维素钠、明胶、甘油和微粉硅胶等组成基质,或由乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶和聚乙二醇等组成的基质制成涂料,进行涂膏、盖衬、切成小块即得元七骨痛膏剂。
一、药效学试验研究
在下面的药效学试验中,试验结果中的“大剂量组”、“中剂量组”、“小剂量组”是指元七骨痛酊剂的大剂量组、中剂量组及小剂量组。
(一)试验药物
元七骨痛酊剂,按实施例1中的处方制备,分为高、中、低浓度三种,含生药量分别为40%、20%和10%。
赋形剂为乙醇,含醇量58%。
阴性对照组为生理盐水。
阳性对照药为骨友灵擦剂(部标收载品、辽卫药准字(1996)第0065号),为外用擦剂,有活血化瘀、消肿止痛,用于骨质增生引起的功能性障碍、软组织损伤等所致肿胀、疼痛。
(二)试验项目及研究结果
1、镇痛试验
健康合格一级昆明种小鼠,体重18~22g,雌雄各半。
1.1 对小鼠电刺激的镇痛作用
用乙醇脱去小鼠尾上皮脂,然后涂导电胶,用YSD-4型药理生理多用仪方波脉冲电刺激鼠尾,刺激参数为:电压10~70Hz,每次刺激时间40毫秒。给药前先测定每只动物的痛阈,连续刺激三次(每次间隔10分钟),若其中二次刺激引起嘶叫者,可选作实验用。试验前24小时选取小鼠60只,随机分为本发明药物大、中、小剂量组与骨友灵擦剂、赋形剂和阴性对照组,每组10只共6组。给药前先分别测试各鼠痛阈,然后分组给相应药物,涂于尾部,每次0.5ml/只,连续给药2次,间隔1小时,于末次给药后0.5、1、2、4小时分别用各鼠给药前痛阈刺激,连续刺激2次无嘶叫反应者为有镇痛作用。分组统计各组疼痛阳性或阴性反应动物,经卡方分析比较。结果见表1
表1 对小鼠电刺激反应的影响
组别 | 剂量g(生药)/kg/次 | 动物数(只) | 出现镇痛反应小鼠数(只) | |||
0.5 | 1 | 2 | 4(h) | |||
阴性对照组赋形剂组 | 0.5ml/只0.5ml/只 | 1010 | 12 | 11 | 11 | 11 |
阳性对照组大剂量组中剂量组小剂量组 | 0.5ml/只10.0(0.5ml/只)5.0(0.5ml/只)2.5(0.5ml/只) | 10101010 | 8※△9△△※※9△△※※7※△ | 7※△7※△8※△5 | 47※△7※△4 | 3543 |
注:与阴性对照组比较 ※P<0.05;※※P<0.01
与赋形剂组比较 △P<0.05;△△P<0.01
结论:元七骨痛酊剂大、中剂量对电刺激小鼠有显著镇痛作用。
1.2 对小鼠尾尖压痛的镇痛作用
用血压计制小鼠尾尖压痛装置,以小鼠尾根节2.5cm处为测痛点,以小鼠尖叫为疼痛指标,记录压迫力量大小(kPa)。60只小鼠随机分为元七骨痛酊剂大、中、小剂量组与阳性和阴性药物以及赋形剂对照组,共6组,每组10只。各试验组动物于试验前装于固定筒内测试各组动物用药前疼痛压力(kPa),然后将相应的药物涂于尾部皮肤,每次0.5ml/只,间隔1小时,连续给药2次,于末次给药后30分钟、1小时、2小时、4小时,用尾尖压痛法测试疼痛反应,直至小鼠尖叫为疼痛指标,观察血压计上水银柱压力(kPa)。分组统计各试验组压痛力(kPa)。结果见表2
表2 对小鼠尾尖压镇的影响(kPa,x±s)
组别 | 剂量g(生药)/kg/次 | 动物数(只) | 给药前 | 给药后不同时间压痛力 | |||
0.5h | 1h | 2h | 4h | ||||
阴性对照组 | 0.5ml/只 | 10 | 11.7±2.7 | 11.9±2.6 | 10.5±2.1 | 10.8±2.2 | 11.2±2.1 |
赋形剂组 | 0.5ml/只 | 10 | 11.6±2.6 | 11.8±2.4 | 10.4±1.4 | 10.6±1.4 | 10.8±1.4 |
阳性对照组 | 0.5ml/只 | 10 | 12.5±2.5 | 17.3±2.7※※△△ | 16.8±2.3※※△△ | 14.5±1.8※※△△ | 11.6±1.7 |
大剂量组 | 10.0(0.5ml/只) | 10 | 11.2±1.6 | 18.2±3.3※※△△ | 20.6±3.9※※△△ | 14.4±2.5※※△△ | 13.9±1.5※△ |
中剂量组 | 5.0(0.5ml/只) | 10 | 10.7±1.4 | 20.0±5.5※※△△ | 17.5±3.4※※△△ | 14.7±2.0※※△△ | 13.1±1.7 |
小剂量组 | 2.5(0.5ml/ | 10 | 10.8±1.1 | 15.0±2.5 | 12.0±1.9 | 11.8±1.8 | 11.2±1.5 |
只) | ※※△△ | ※△ | ※△ |
注:与阴性对照组比较 ※P<0.05;※※P<0.01
与赋形剂组比较 △P<0.05;△△P<0.01
结论:元七骨痛酊剂对小鼠尾尖压痛有明显镇痛作用。
2、抗炎试验
2.1 对二甲苯所致炎症的抗炎作用
将70只小鼠随机分为元七骨痛酊剂大、中、小剂量组与氢化可的松、阳性和阴性药物对照组以及赋形剂组,共7组,每组10只。各试验组动物试验前1小时于右耳廓涂二甲苯药,0.5ml/只,左耳作对照。各试验组动物右耳廓涂相应药物2次,涂药间隔1小时,于末次给药后1小时断头处死动物,用直径为0.6厘米打孔器切下双耳同等部位耳片称重,以左右耳片重量之差(mg)为肿胀度,计算出肿胀抑制率(%)。试验结果如表3所示。
表3 对二甲苯诱发小鼠耳部炎症水肿的影响(mg,x±s)
组别 | 剂量g(生药)/kg/只 | 动物数(只) | 肿胀度 | 抑制率(%) |
阴性对照组 | 0.5ml/只 | 10 | 14.03±3.1 | |
赋形剂组 | 0.5ml/只 | 10 | 13.23±2.4 | 5.7 |
阳性对照组 | 0.5ml/只 | 10 | 9.34±4.6※△ | 33 |
氢化可的松 | 0.025 | 10 | 5.16±2.22※※△△ | 63 |
大剂量组 | 10.0(0.5ml/只) | 10 | 7.53±3.5※※△△ | 46 |
中剂量组 | 5.0(0.5ml/只) | 10 | 8.85±2.9※※△△ | 36.9 |
小剂量组 | 2.5(0.5ml/只) | 10 | 11.33±3.71 | 19 |
注:与阴性对照组比较 ※P<0.05;※※P<0.01
与赋形剂组比较 △P<0.05;△△P<0.01
元七骨痛酊剂可明显减轻二甲苯所致急性炎症。
2.2 对小鼠琼脂肉芽肿的抗炎作用
选取小鼠60只,随机分为元七骨痛酊剂大、中、小剂量组与阳性和阴性药物对照组以及赋形剂组,每组10只,各试验组动物于试验前24小时用6%硫化钠溶液对背部脊柱两侧皮肤脱毛。试验时,于小鼠背部脊柱两侧皮下各注入2%灭菌琼脂溶液0.2ml,形成琼脂性肉芽肿。自注入琼脂后第二天起,各试验组连续15天经皮肤涂相应药物0.5ml/只,每天两次。涂于背部皮肤脱毛处,于末次给药后24小时将动物脱臼处死,剥离琼脂块和肉芽肿部分,称重。分组统计各组肉芽肿重量。结果见表4
表4 对小鼠琼脂性肉芽肿重量的作用(mg,x±s,n=10)
组别 | 剂量g(生药)/kg/只 | 动物数(只) | 肉芽肿重 |
阴性对照组 | 0.5ml/只 | 10 | 157.82±33.47 |
赋形剂组 | 0.5ml/只 | 10 | 155.64±31.14 |
阳性对照组 | 0.5ml/只 | 10 | 129.82±24.23※△ |
大剂量组 | 10.0(0.5ml/只) | 10 | 98.33±35.14※※△ |
中剂量组 | 5.0(0.5ml/只) | 10 | 102.18±33.18※※△ |
小剂量组 | 2.5(0.5ml/只) | 10 | 132.18±21.45※△ |
注:与阴性对照组比较 ※P<0.05;※※P<0.01
与赋形剂组比较 △P<0.05;△△P<0.01
结论:元七骨痛酊剂对琼脂性肉芽肿有显著抑制作用。
3、消肿试验
对小鼠琼脂足跖肿胀的作用
60只小鼠,雌雄各半,随机分为6组,每组10只。各试验组动物于给药前用千分尺测量左右足跖厚度,然后各组动物分别涂相应的药物于后足皮肤二次,每次0.5ml/只,间隔30分钟。于第二次涂药后10分钟将1%琼脂溶液注射至左右足跖下,0.5ml/只,再涂相应药物2次。给药量和间隙时间同前。致炎后1、2、4小时用千分尺分别测量左右后足跖厚度,左右后足跖之差为左右足跖肿胀度,结果如表5。4小时末处死动物,于左右后肢长毛和绒毛交界处剪下左右足爪分别称重,结果见表6。
表5 对小鼠琼脂性足跖肿胀的影响(X±S)
组别 | 剂量g(生药)/kg/次 | 数量(只) | 左后足跖给药前(mm) | 给药后不同时间压痛力 | ||
1h | 2h | 4h | ||||
阴性对照组 | 0.5ml/只 | 10 | 1.889±0.194 | 1.893±0.197 | 1.912±0.214 | 2.306±0.215 |
赋形剂组 | 0.5ml/只 | 10 | 1.987±0.122 | 1.880±0.107 | 1.988±0.232 | 2.467±0.185 |
阳性对照组 | 0.5ml/只 | 10 | 1.841±0.182 | 1.621±0.195※※△△ | 1.722±0.217※※△△ | 2.277±0.121※△ |
大剂量组 | 10.0(0.5ml/只) | 10 | 1.983±0.184 | 1.696±0.253※※△△ | 1.782±0.311※※△△ | 1.926±0.151※※△△ |
中剂量组 | 5.0(0.5ml/只) | 10 | 1.628±0.254 | 1.542±0.220※※△△ | 1.620±0.334※※△△ | 1.809±0.151※△ |
小剂量组 | 2.5(0.5ml/只) | 10 | 1.739±0.168 | 1.721±0.214※※△△ | 1.810±0.113※△ | 2.270±0.145※△ |
注:与阴性对照组比较 ※P<0.05;※※P<0.01
与赋形剂组比较 △P<0.05;△△P<0.01
表6 对小鼠致炎后4小时足跖肿胀程度的影响(X±S,n=10)
组别 | 剂量g(生药)/kg/只 | 动物数(只) | 足跖重量(mg) |
阴性对照组 | 0.5ml/只 | 10 | 139.68±27.58 |
赋形剂组 | 0.5ml/只 | 10 | 137.48±24.78 |
阳性对照组 | 0.5ml/只 | 10 | 116.63±18.47△※ |
大剂量组 | 10.0(0.5ml/只) | 10 | 90.74±15.46△△※※ |
中剂量组 | 5.0(0.5ml/只) | 10 | 97.28±21.59△△※※ |
小剂量组 | 2.5(0.5ml/只) | 10 | 111.43±21.45△※ |
注:与阴性对照组比较 ※P<0.05;※※P<0.01
与赋形剂组比较 △P<0.05;△△P<0.01
结论:元七骨痛酊剂对小鼠琼脂性足跖肿胀有显著抗炎消肿作用。
另外,大鼠蛋清所致足跖肿胀试验结果表明,本发明的元七骨痛酊剂大、中、小剂量给药后2小时足跖肿胀度分别与阴性对照组相比较均有显著差异,表明本制剂对蛋清所引起的足跖肿胀有明显的抑制作用。
4、降低毛细血管通透性试验
70只小鼠随机分为元七骨痛酊剂大、中、小剂量和氢化可的松、赋形剂、阳性和阴性药物组,共7组,每组10只,所给药物容量1.0ml/只涂于腹部皮肤,给药间隔为1小时,共给药3次。氢化可的松肌肉注射0.025g/kg。于末次给药15分钟后,经尾静脉注射1%Evans蓝生理盐水0.10ml/10g体重,并同时腹腔注射0.5%醋酸生理盐水溶液0.2ml/10g体重。30分种后处死动物,以生理盐水反复冲洗腹腔内Evans蓝溶液总体积为6ml,加0.1mol/L NaOH 0.2ml,混匀后行3000转/分钟离心,取上清液用分光光度法在波长590nm处测定染料吸收度A值,观察对毛细血管通透性的影响,分组统计,组间行t检验,结果见表7。
表7 对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响(X±S)
组别 | 剂量g(生药)/kg/次 | 动物数(只) | 染料吸收度A值 | P |
阴性对照组 | 1.0ml/只 | 10 | 0.724±0.22 | |
赋形剂组 | 1.0ml/只 | 10 | 0.717±0.24 | |
阳性对照组 | 1.0ml/只 | 10 | 0.567±0.16 | |
氢化可的松 | 0.025 | 10 | 0.17±0.12※※△△ | <0.01 |
大剂量组 | 20.0(1.0ml/只) | 10 | 0.287±0.14※※△△ | <0.01 |
中剂量组 | 10.0(1.0ml/只) | 10 | 0.419±0.13※※△△ | <0.01 |
小剂量组 | 5.0(1.0ml/只) | 10 | 0.639±0.21 |
注:与阴性对照组比较 ※P<0.05;※※P<0.01
与赋形剂组比较 △P<0.05;△△P<0.01
结论:元七骨痛酊剂对醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性增加有明显抑制作用。
5、体外透皮试验
将20g左右的21只小鼠用脱毛剂脱去腹部的毛,用水洗净,24小时后处死小鼠,取下脱毛皮肤,除尽脂肪和肌肉,用生理盐水反复洗净,再用50%乙醇洗涤,并浸泡,取出用滤纸吸干,备用。
将鼠皮蒙于改进Franz扩散池口,池口面积4.34cm2。取元七骨痛酊剂0.5ml置于鼠皮上,池内充满接受液(水-乙醇=1∶1),用37℃恒温水流,并用磁力连续搅拌,定时取接受液20μl进行HPLC测定,再补入同体积的接受液。
接受液的HPLC测定法,色谱条件为ODS C18反相柱,流动相为甲醇∶水∶冰醋酸∶二乙酰胺(500∶40∶2.5∶1.25),流速1.2ml/min,柱温25℃,检测波长254nm,纸速0.2cm/min,20μl固定进样环。将元七骨痛酊剂用50%乙醇按1∶100稀释后直接进样作为参考标准HPLC图谱,接受液按0、0.5、1、2、4、6、8小时定时取样进行分析;按每次进样后所计算出的总峰高作为透皮相对量,透皮相对量见表8。
表8 透皮试验结果(峰高×10-5mv)
取样时间(h) | 试验次数 | X±S | ||
1 | 2 | 3 | ||
0.00.51.02.04.06.08.0 | 7.749.4116.0724.6132.9236.6438.03 | 3.419.3116.9928.7936.2639.8341.82 | 6.279.5517.1727.1734.4338.3639.51 | 5.81±2.209.42±0.1216.74±0.5927.05±2.1834.54±1.3738.28±1.6039.79±1.91 |
结论:结果表明本发明的制剂中的一些成份可透过鼠皮进入接受液;其相对透过量随时间延长而增加;透入过程前2小时较快,其后逐渐变缓。
6、降低血液流变学试验
健康合格一级Wistar大鼠,体重200~220g,雌雄各半。
用打击器造成臀部软组织损伤,并随机分为元七骨痛酊剂大、中、小剂量和骨友灵擦剂与赋形剂乙醇以及阴性组生理盐水6组,每组10只。试验时,各组动物涂相应药液于背部脱毛皮肤,2ml/只,给药间隔为1小时,共给药3次,于末次给药后30分钟将各组动物断头取血作血液流变速测定,测定使用重庆大学生产的FASCo-94全自动连续切变率血液粘度快测仪。
检测指标包括:全血粘度(高切、中切、低切);血浆粘度;红细胞压积;红细胞聚集指数;红细胞变形指数;纤维蛋白原。
试验结果表明:本发明的制剂大、中、小剂量能明显降低大鼠血液流变学的全血粘度,高切、中切和低切以及红细胞聚集指数与红细胞变形指数,与阴性对照组间均有显著差异。提示本制剂祛瘀活血与降低血液流变速有密切关系,有明显降低大鼠血液流变速的作用。
7、软组织损伤试验
试验前24小时,将60只小鼠用6%硫化钠将臀部皮肤脱毛。试验时,小鼠侧卧固定于软组织打击器上,用50g打击锤对准臀部软组织打击,打击时,打击锤拉至5cm高,松开打击锤让其自由落下,连续打击5次,每只动物仅打击一支腿。打击后肉眼可见被打击部位皮下血。60分钟后手摸被打击处有明显肿胀感。然后将软组织损伤的60只小鼠随机分为元七骨痛酊剂大、中、小剂量组和阴性药物和阳性药物以及赋形剂对照组,每组10只。各组动物软组织损伤处涂相应药物,0.5ml/只,每天2次,连续4天。涂药期间观察各组动物软组织损伤的外观变化,并做记录。第5天将所有试验动物处死,切开打击部位,按外表观察4组评价,并取标本用10%福尔马林固定,行组织切片显微镜下观察,作四级评分,按组织学损害分组统计处理。
软组织损伤观察评分标准:
0分:完全恢复,同正常软组织。
1分:表面无出血或瘀血灶,无水肿。
2分:表面0.5~1cm2出血或瘀血灶,水肿面积小于1cm2。
3分:表面见大于1cm2的出血、瘀血、水肿。
组织学观察评分标准:
0分:完全恢复,同正常软组织。
1分:肌纤维肿胀,肌组织内瘀血、水肿、出血灶明显减轻或大部分消失,血管增生,胶原纤维增生,与正常软组织比较已基本恢复正常。
2分:肌纤维肿胀,肌纤维间出血、水肿,出血灶稍有减轻或部分消失,纤维间炎症细胞明显,与对照组相比较略有减轻。
3分:肌纤维肿胀,肌纤维间出血伴有严重瘀血,大量炎症细胞存在,肌纤维变性等。
观察结果见表9
表9 对小鼠软组织损伤治疗效果(n=10)
组别 | 观察方法 | 每只小鼠评分 | X±S | |||||||||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | |||
阴性对照组 | 外观 | 3 | 3 | 2 | 2 | 3 | 2 | 1 | 2 | 3 | 2 | 2.3±0.76 |
组织学 | 3 | 2 | 1 | 2 | 2 | 3 | 2 | 3 | 2 | 1 | 2.1±0.73 | |
赋形剂组 | 外观 | 3 | 2 | 1 | 1 | 2 | 3 | 2 | 2 | 1 | 3 | 2.0±0.82 |
组织学 | 2 | 3 | 2 | 1 | 3 | 3 | 2 | 2 | 3 | 1 | 2.2±0.79 | |
阳性对照组 | 外观 | 1 | 0 | 1 | 2 | 0 | 1 | 2 | 1 | 0 | 1 | 0.9±0.74※※ |
组织学 | 1 | 2 | 0 | 3 | 2 | 1 | 0 | 1 | 1 | 3 | 1.4±1.1 | |
大剂量组 | 外观 | 0 | 0 | 1 | 1 | 2 | 2 | 1 | 1 | 2 | 1 | 1.1±0.74※※ |
组织学 | 0 | 0 | 1 | 0 | 3 | 0 | 1 | 1 | 0 | 2 | 0.8±1.1※※ | |
中剂量组 | 外观 | 1 | 0 | 0 | 0 | 1 | 2 | 1 | 0 | 1 | 1 | 0.7±0.68※※ |
组织学 | 0 | 2 | 0 | 1 | 0 | 1 | 1 | 0 | 0 | 1 | 0.6±0.70※※ | |
小剂量组 | 外观 | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 1.2±0.42※ |
组织学 | 2 | 1 | 1 | 0 | 2 | 2 | 1 | 0 | 2 | 1 | 1.2±0.79※ |
注:与阴性对照组比较 ※P<0.05;※※P<0.01
与赋形剂组比较 △P<0.05;△△P<0.01
试验结果表明,元七骨痛酊剂对软组织损伤有明显的治疗作用。
8、血肿消散试验
将60只健康合格一级Wistar大鼠,禁食12小时,实验时用3%戊巴比妥钠溶液进行腹腔麻醉(30mg/kg),用千分尺测量每只大鼠的左足跖中部厚度值(mm),然后用6号针头自心内抽取血液0.10ml,立即从左足跖底后部进针向前推进至跖底部中间凹陷部皮下快速注射,造成一侧足跖底部血肿。将60只足跖底部血肿大鼠随机分为6组,每组10只,分笼喂养。于造血肿模型后15分钟开始给药,将相应药物涂于形成血肿的足跖部,1.0ml/只/次,反复搓揉,并间隔2小时给相应药物一次。0.5、1、2、4、8小时分别测定每只大鼠左足跖中部厚度值(mm),结果如表10所示。造血肿模型后,足跖中部厚度值与造血模型前厚度值之差则为血肿肿胀值。并每隔12小时观察各组大鼠左足底部血肿瘀斑消散时间(小时),对大鼠足跖瘀斑消散的影响见表11。
表10 对大鼠足跖部血肿的影响(mm,X±SD)
组别 | 剂量g(生药)/kg/次 | 0.5h | 1h | 2h | 4h | 8h |
阴性对照组 | 1.0ml/只 | 2.064±0.68 | 2.475±0.32 | 2.87±0.29 | 1.92±0.48 | 0.71±0.31 |
赋形剂组 | 1.0ml/只 | 2.055±0.96 | 2.421±0.52 | 2.81±0.29 | 1.98±0.40 | 0.69±0.34 |
阳性对照组 | 1.0ml/只 | 1.885±0.49 | 2.09±0.61 | 2.41±0.61※△ | 1.57±0.31※△ | 0.54±0.48 |
大剂量组 | 2.0(1.0ml/只) | 1.860±0.47 | 1.96±0.49 | 2.08±0.90※△ | 1.25±0.32※△ | 0.37±0.33※△ |
中剂量组 | 1.0(1.0ml/只) | 1.916±0.38 | 2.05±0.56 | 2.45±0.67※△ | 1.48±0.39※△ | 0.51±0.18 |
小剂量组 | 0.5(1.0ml/只) | 2.001±0.69 | 2.12±0.30 | 2.52±0.63※△ | 1.52±0.34※△ | 0.57±0.17 |
注:与阴性对照组比较 ※P<0.05;※※P<0.01
与赋形剂组比较 △P<0.05;△△P<0.01
表11 对大鼠足跖瘀斑消散的影响(h,X±SD)
组别 | 剂量g(生药)/kg/次 | 足跖瘀斑 | |
足跖底部 | 趾间蹼部 | ||
阴性对照组 | 1.0ml/只 | 73.2±8.85 | 108.0±9.79 |
赋形剂组 | 1.0ml/只 | 69.6±9.47 | 104.4±9.88 |
阳性对照组 | 1.0ml/只 | 57.6±7.60※※△△ | 76.8±12.90※※△△ |
大剂量组 | 2.0(1.0ml/只) | 39.6±8.10※※△△ | 68.4±9.87※※△△ |
中剂量组 | 1.0(1.0ml/只) | 54.0±10.11※※△△ | 74.4±7.59※※△△ |
小剂量组 | 0.5(1.0ml/只) | 62.4±9.45※△ | 94.8±11.9※△ |
注:与阴性对照组比较 ※P<0.05;※※P<0.01
与赋形剂组比较 △P<0.05;△△P<0.01
血肿消散试验表明,本制剂大、中、小剂量均有明显消散血肿、瘀斑作用,与阴性对照组和赋形剂组间均有显著作用。
二、毒性试验研究
a)急毒试验
家兔皮肤给药急毒试验结果表明,本发明的制剂对皮肤完整动物无明显刺激作用,但大剂量对皮肤损伤动物用药有轻度刺激,但对皮肤完整或损伤动物均无明显吸收毒性反应发生,如中枢神经系统、四肢活动、体重、食欲、眼及粘膜等未见明显异常,也无动物死亡现象发生。
b)长期毒性试验
用家兔36只,分本发吸的制剂大、小剂量组和阴性对照组3组,每组12只,其中6只为皮肤完整动物,6只为皮肤损伤动物。1次人体用量的60倍和20倍,连续给药6周,观察动物一般情况、体重、饮食、肝功、肾功、血象和血液生化指标以及皮肤等重要器官病理检查与脏器系数,停药后又继续观察一周,结果均无异常变化,表明本制剂无明显毒性反应发生。
c)皮肤刺激试验
分别用高、低浓度(含生药量分别为80%和20%)两种本发明制剂对豚鼠完整和破损皮肤进行刺激试验,连续给药7天,停药后观察7天。结果表明本制剂对完整皮肤动物无明显局部刺激反应,对破损皮肤动物有轻度刺激作用,但无病理性损害发生。
d)皮肤过敏性试验
豚鼠皮肤过敏试验结果表明,本品无皮肤过敏反应。
Claims (10)
1、一种元七骨痛制剂,其特征在于为由下述重量份数的组分作为药用原料制成的外用制剂:
三七15~40份、延胡索15~40份、急性子10~35份、细辛3~20份、花椒3~20份、老鹳草5~30份、当归5~30份、土鳖虫5~25份、莪术5~25份、重楼5~30份、血竭1~15份、乳香1~15份、没药1~15份、骨碎补5~25份、乌梢蛇5~25份、丁香油5~25份和水杨酸甲酯5~25份。
2、如权利要求1所述的元七骨痛制剂,其特征在于是由下述重量份数的组分作为药用原料制成的外用制剂:
三七25份、延胡索25份、急性子20份、细辛10份、花椒10份、老鹳草15份、当归15份、土鳖虫12份、莪术10份、重楼15份、血竭3份、乳香5份、没药5份、骨碎补10份、乌梢蛇10份、丁香油10份和水杨酸甲酯10份。
3、如权利要求1或2所述的元七骨痛制剂,其特征在于其剂型为贴膏剂、气雾剂、喷雾剂、酊剂、搽剂、洗剂、涂膜剂、软膏剂、凝胶剂、流浸膏剂、浸膏剂。
4、一种权利要求1至3中之一所述的元七骨痛制剂的制备方法,按下述步骤生产:
(1)将上述17味药按配方称重,除丁香油、水杨酸甲酯外其余15味分别粉碎为粗粉;
(2)延胡索用1~100倍量40%~80%的乙醇热回流提出1~20次,每次10分钟至50小时,然后提取液回收乙醇、浓缩至相对密度为1.01~1.4的药液,或干燥成干浸膏粉,备用;
(3)土鳖虫、乌梢蛇用40%~70%乙醇浸渍1~200小时,乳香、没药、血竭用70%~95%乙醇浸渍1~200小时,滤过,收集浸渍液备用;
(4)三七、急性子、细辛、花椒、老鹳草、当归、莪术、重楼、骨碎补9味粗粉用40%~90%的乙醇作溶剂,浸渍1~200小时,与以上五味浸渍后药材残渣混匀,渗滤法进行渗滤,收集滤液,与(3)中二种备用液合并,搅匀,静置,滤过;
(5)滤液中加入丁香油、水杨酸甲酯和可用的辅料,制成外用制剂。
5、如权利要求4所述的元七骨痛制剂的制备方法,其特征在于:所述的辅料为甘油和月桂氮卓酮,与滤液和丁香油搅拌、混匀,调乙醇浓度至55~65%,静置12~200小时,滤过,灌装即得酊剂。
6、如权利要求4所述的元七骨痛制剂的制备方法,其特征在于:所述的步骤(2)中,延胡索用三倍量60%乙醇热回流提出3次,每次2小时。
7、如权利要求4所述的元七骨痛制剂的制备方法,其特征在于:所述的步骤(3)中,土鳖虫、乌梢蛇用50%乙醇浸渍的时间为72小时。
8、如权利要求4所述的元七骨痛制剂的制备方法,其特征在于:在所述的步骤(3)中,乳香、没药、血竭用95%的乙醇浸渍的时间为72小时。
9、如权利要求4所述的元七骨痛制剂的制备方法,其特征在于:所述的步骤(4)中,9味粗粉用70%乙醇浸渍时间为72小时。
10、如权利要求9所述的元七骨痛制剂的制备方法,其特征在于:所述的步骤(4)中,9味粗粉用70%乙醇浸渍时间为72小时后与在上所述的步骤(3)中浸渍后的五味药材残渣合并用70%的乙醇渗漉。
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