CN1893935A - 一种5－羟色胺再吸收抑制剂与一种组胺3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂的组合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种5－羟色胺再吸收抑制剂化合物与另一种H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂化合物在制备一种用于治疗抑郁症、焦虑症以及其它情感障碍如一般性焦虑症、恐慌焦虑症、强迫症、急性应激障碍、外伤后应激障碍和社交焦虑症、饮食障碍如食欲过盛、厌食和肥胖、恐惧症、心情恶劣、经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力缺陷活动过强症、药物滥用或任何其他对5－羟色胺再吸收抑制剂敏感的病症的药物组合物中的应用。

Description

一种5-羟色胺再吸收抑制剂与一种组胺3受体拮抗剂、 逆激动剂或部分激动剂的组合
本发明涉及一种5-羟色胺再吸收抑制剂(SRI)与一种组胺3(H3)受体拮抗剂的组合。相应地，本发明涉及某化合物的应用，以及用于治疗抑郁症及其他情感障碍的具有5-羟色胺再吸收抑制活性以及H3拮抗活性、部分激动或反激动活性的化合物的组合物。所述组合的5-羟色胺再吸收抑制作用以及H3拮抗作用、部分激动或反激动作用可以存在于同一化学实体之中或在两个分离的化学实体中。
背景技术
选择性的5-羟色胺再吸收抑制剂(以下简称SSRIs)已经成为在抑郁症(某种形式的焦虑和社交恐惧症)治疗中的首选疗法，因为它们是有效的、被良好耐受的并且具有比传统三环抗抑郁药更有利的安全性。
然而，关于抑郁症和焦虑症的临床研究表明对SSRIs的无反应是真实存在的，至多30％。另一种在抗抑郁治疗中常常被忽视的因素是顺应性，其在促动病人的连续药物治疗方面具有相当深刻的影响。
首先，在SSRIs的治疗作用中存在延迟。有时在治疗的第一周期间症状甚至恶化。其次，性功能障碍是所有SSRIs共有的副作用。在不存在这些问题的情况下，在抑郁症和焦虑症的药物治疗中的真实进展是不可能发生的。
为了处理无反应，精神病学家有时使用增大作用策略。抗抑郁治疗的增大作用可以通过心情稳定剂如碳酸锂或三碘甲状腺氨酸的共同给药或者通过使用电击来完成。
在1993年，Artigas等人在Trends pharmacol.Sci.1993，14，p 262-263中描述了使用心得静的增大作用策略，Artigas的观念是基于动物中的脑内微量渗析试验的。实际上，后来的建立在Blier及其同事的脱敏假设上的神经化学研究认为那些在抗抑郁药治疗作用中的延迟与5-羟色胺自身受体的逐渐脱敏有关(Blier等，J.Clin.Psycipharmacol.1987，7 suppl.6，24S-35S)。在他们的假设中的一种关键点是SSRIs对控制释放的体树突自身受体(5-HT1A)的作用限制了5-HT在终端区域的释放以及导致对那些区域中的5-HT吸收的抑制。这一点被在大鼠上的微量渗析试验所支持，表明通过单一剂量的一种SSRI引起的细胞外5-HT的增加被通过一种5-HT1A自身受体拮抗剂的共同给药而增大(Invernizzi等，Brain Res，1992，584，p322-324以及Hjorth，S.，J.Neurochem，1993，60，p 776-779)。
一种抑制5-羟色胺再吸收的化合物与一种5-HT1A受体拮抗剂的联合给药的作用已经在各种研究中被评价(Innis，R.B.等，Eur.JPharmacol.1987，143，p.1095-204以及Gartside，S.E.，Br.J.Pharmacol，1995，115，p 1064-1070，Blier，P.等，Trends inPharmacol.Science 1994，15，220)。在这些研究中已经发现5-HA1A受体拮抗剂将消除由5-羟色胺再吸收抑制剂引起的对5-HT神经传递的初始阻碍以及由此引起5-HT传递的立即促进和治疗作用的快速启动。
几个专利申请已经被申请，它们涉及一种5-HA1A拮抗剂与一种5-羟色胺再吸收抑制剂联合应用于治疗抑郁症(参见EP-A2-687 472和EP-A2-714 663)。
另一种增加终端5-HT的方法将是通过阻断5-HT1B自身受体。在大鼠上的微量渗析试验已经确实地表明由西酞普兰引起的海马5-HT的增加被GMC 2-29(一种试验5-HT1B受体拮抗剂)所加强。
几个涉及一种SSRI与一种5-HT1B拮抗剂或部分激动剂联用的专利申请也已经被申请(WO 97/28141，WO 96/03400，EP-A-701819以及WO 99/13877)。
组胺是脑内的一种重要神经递质。它已经与许多重要的中枢神经系统活动的调节如觉醒、认知、生理节律以及神经内分泌调节相关联(Fernandez-Novoa L.，Cacabelos R.Behav.Brain Res.，vol 124(2)，pp.213-233(2001))。组胺、去甲肾上腺素以及5-羟色胺都处于通过H3自身-和异体受体的组胺系统的抑制控制之下(Schlicker等，Naunyn Schiedebergs Arch Pharmacol.，vol 377(5)：588-590(1988)，DiCarlo G.，Ghi P.，Orsetti M.Prog.Neuro-psychopharmacol.& Biol.Psychiat.，vol 24，pp 275-284(2000).Arrang J.M.，Garbarg M.，Schwartz J.C.，Nature，vol 302，pp 832-837(1983))。电诱导的从皮层突触体的氚标记5-羟色胺的释放被通过施用H3激动剂R-(α)-甲基组胺而抑制。该作用被通过H3拮抗剂噻普酰胺所逆转(Fink K.，Schlicker E.，Neise A.，GothertM.，Naunyn Schiedebergs Arch Pharmacol.，Vol.342(5)：513-519(1990))。
本发明
目前意外地发现H3拮抗剂将增大SRI，特别是SSRI，在细胞外的5-HT水平上的作用。
因此，提示了一种SRI，特别是SSRI，与一种H3拮抗剂的联用或者一种既具有5-HT再吸收抑制性质又具有H3拮抗性质的分子，将比单独一种SRI，特别是SSRI，具有更好的效果并且起效更快。
要求保护对于任何H3接合变体的拮抗作用，包括可能的亚型。
本发明涉及分离的或同一分子的SSRI和H3拮抗剂。
因此，本发明提供：
H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂用于制备用于与5-羟色胺再吸收抑制剂(SRI)联用的药物组合物的应用。
本发明涉及一种5-羟色胺再吸收抑制剂化合物以及另一种H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂化合物用于制备一种用于治疗抑郁症、焦虑症以及其它情感障碍如一般性焦虑症、恐慌焦虑症、强迫症、急性应激障碍、外伤后应激障碍和社交焦虑症、饮食障碍如食欲过盛、厌食和肥胖、恐惧症、心情恶劣、经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力缺陷活动过强症、药物滥用或任何其他对5-羟色胺再吸收抑制剂敏感的病症的药物组合物的应用。
本发明还涉及H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂在制备用于增大和/或使得5-羟色胺再吸收抑制剂的治疗作用更快起效的药物组合物中的应用。
在一个优选实施方案中，本发明涉及上述应用，其中5-羟色胺再吸收抑制剂被用于治疗抑郁症、焦虑症以及其它情感障碍，包括一般性焦虑症、恐慌焦虑症、强迫症、急性应激障碍、外伤后应激障碍或社交焦虑症、饮食障碍如食欲过盛、厌食和肥胖、恐惧症、心情恶劣、经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力缺陷活动过强症、药物滥用以及任何其他对SRI敏感的病症。
在另一实施方案中，本发明涉及
a)一种作为5-羟色胺再吸收抑制剂并且作为H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂的化合物，或者
b)一种5-羟色胺再吸收抑制剂化合物与一种H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂化合物的组合，
在制备用于治疗抑郁症、焦虑症以及其它情感障碍如一般性焦虑症、恐慌焦虑症、强迫症、急性应激障碍、外伤后应激障碍和社交焦虑症、饮食障碍如食欲过盛、厌食和肥胖、恐惧症、心情恶劣、经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力缺陷活动过强症、药物滥用或任何其他对5-羟色胺再吸收抑制剂敏感的病症的药物组合物或试剂盒(试剂盒部件)中的应用。
在两个独立的实施方案中，本发明涉及一种5-羟色胺再吸收抑制剂化合物与一种H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂化合物在制备一种用于治疗抑郁症、焦虑症以及其它情感障碍如一般性焦虑症、恐慌焦虑症、强迫症、急性应激障碍、外伤后应激障碍和社交焦虑症、饮食障碍如食欲过盛、厌食和肥胖、恐惧症、心情恶劣、经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力缺陷活动过强症、药物滥用或任何其他对5-羟色胺再吸收抑制剂敏感的病症的：
(a)药物组合物，或
(b)试剂盒
中的应用。
在一个进一步的实施方案中，本发明涉及一种药物组合物或试剂盒，其含有：
a)一种作为5-羟色胺再吸收抑制剂并且作为H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂的化合物，或
b)一种5-羟色胺再吸收抑制剂化合物与另一种H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂化合物的组合，
以及任选的药学可接受的载体或稀释剂。
在两个进一步的单个实施方案中，本发明涉及一种药物组合物或一种试剂盒，其含有一种5-羟色胺再吸收抑制剂化合物以及另一种H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂化合物以及任选的药学可接受的载体或稀释剂。
在又一个实施方案中，本发明涉及用于治疗抑郁症、焦虑症以及其它情感障碍如一般性焦虑症、恐慌焦虑症、强迫症、急性应激障碍、外伤后应激障碍和社交焦虑症、饮食障碍如食欲过盛、厌食和肥胖、恐惧症、心情恶劣、经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力缺陷活动过强症、药物滥用或任何其他对5-羟色胺再吸收抑制剂敏感的病症的方法，其包括给需要这种治疗的人施用治疗有效量的
a)一种是5-羟色胺再吸收抑制剂且是H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂的化合物，或者
b)一种5-羟色胺再吸收抑制剂化合物与一种H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂化合物的组合。
无论什么时候被提及，以下选择中的每一个
a)一种作为5-羟色胺再吸收抑制剂且作为H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂的化合物，以及
b)一种5-羟色胺再吸收抑制剂化合物与一种(或者另一种)H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂化合物的组合
都是指独立的实施方案。相应地，它们中的每一个可以被分别地归入权利要求。
抑郁症、焦虑症以及其它情感障碍，包括一般性焦虑症、恐慌焦虑症、强迫症、急性应激障碍、外伤后应激障碍或社交焦虑症、饮食障碍如食欲过盛、厌食和肥胖、恐惧症、心情恶劣、经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力缺陷活动过强症、药物滥用以及任何其他对SRI敏感的病症中的每种医疗适应症都是指独立的实施方案。因此，无论何时在本说明书中被提到，上面具体说明的每一种适应症可以被分别地归入权利要求。
无论何时提到所述适应症抑郁症、焦虑症以及其它情感障碍，包括一般性焦虑症、恐慌焦虑症、强迫症、急性应激障碍、外伤后应激障碍或社交焦虑症、饮食障碍如食欲过盛、厌食和肥胖、恐惧症、心情恶劣、经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力缺陷活动过强症、药物滥用以及任何其他对SRI敏感的病症都与H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂与SRI的应用、药物组合物、试剂盒、治疗方法以及鉴定对治疗有用的化合物的方法相关联，其是指独立的实施方案。因此，上面具体说明的每一种适应症可以分别地与所述H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂与SRI的应用、药物组合物、试剂盒、治疗方法以及鉴定对治疗有用的化合物的方法一起被归入权利要求。
在一个具体实施方案中，根据本发明，使用选择性的5-羟色胺再吸收抑制剂。
在另一具体实施方案中，根据本发明，使用对H3受体有选择性的化合物。
在一个进一步的实施方案中，根据本发明，使用作为H3受体的拮抗剂、逆激动剂的化合物。
根据本发明的药物组合物或试剂盒可以被同时给药。在此使用的术语“同时给药”是指所述H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂与所述SRI以至多15分钟，例如至多10分钟，例如至多5分钟或例如至多2分钟的时间间隔被给药。所述H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂与所述SRI可以被包含在“同一单元剂型”或“分离的剂型”中。如同在此使用的那样，术语“同一单元剂型”是指含有所述SRI与所述H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂两者的剂型。如同在此使用的那样，术语“分离的剂型”是指所述H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂被包含在一个剂型中而所述SRI被包含在另一个剂型中。
H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂与SRI的同时给药任选地与H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂的补充剂量给药相结合。所述H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂的补充剂量可以按例如一天1、2、3或4次给药而所述SRI与H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂的“同时给药”可以按一天一次或多次给药，例如每天一次或例如每天两次。因此：
·H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂与SRI可以按每天一次同时给药以及H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂的补充剂量可以按一天1、2、3或4次给药，例如一天1、2或3次，例如每天一或两次，例如每天两次或例如每天一次，
或者
·H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂与SRI可以按每天两次同时给药以及H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂的补充剂量可以按一天1、2、3或4次给药，例如一天1、2或3次，例如每天一或两次，例如每天两次或例如每天一次。
可选择地，根据本发明的药物组合物或试剂盒是通过顺序给药施用的。如同在此使用的那样，术语“顺序给药”是指H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂的每天1或多次的剂量与SRI(H3s)的每天1或多次的剂量以两种给药剂量之间的大于15分钟且小于4小时，例如大于2小时且小于4小时，例如大于15分钟且小于2小时，例如大于1小时且小于2小时，例如大于30分钟且小于1小时，例如大于15分钟且小于30分钟的时间间隔进行给药。或者，所述SRI或H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂可以被首先给药。所述H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂以及SRI被包含在分离的剂型中，任选地被包含在相同的容器或包装中。典型地，H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂的每天1、2、3、4或5次的剂量以及SRI的每天1或2次的剂量可以被给药。因此：
·所述H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂以及SRI可以按每天一次被给药以及所述H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂可以按一天1、2、3、4或5次，例如一天1、2、3或4次，例如一天1、2或3次，例如每天一或两次，例如每天两次或例如每天一次被给药，
或者
·所述H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂以及SRI可以按每天两次被给药以及所述H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂可以按一天1、2、3、4或5次，例如一天1、2、3或4次，例如一天1、2或3次，例如每天一或两次，例如每天两次或例如每天一次被给药。
因此，根据本发明的药物组合物或试剂盒可以被用于所述活性成分的同时给药，或可以被用于所述活性成分的顺序给药。当所述药物组合物或试剂盒被用于同时给药时，所述活性成分可以被包含于同一单元剂型中。当所述药物组合物或试剂盒被用于顺序给药时，所述活性成分被包含于分离的剂型中，任选地被包含于相同容器或包装中。如同在此使用的那样，“活性成分”是指SRI或H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂。
试剂盒(试剂盒部件)含有在第一单元剂型中的H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂的制剂，以及在第二单元剂型中的SRI，以及用于容纳所述第一和第二剂型的容器。
特别地，本发明涉及含有以下组合的药物组合物或试剂盒及其应用：
噻普酰胺和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、维拉佐酮、度洛西汀、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
Ciproxifan和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
Iodophenpropit和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
GR168320和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
GR175737和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
Iodoproxyfan和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
Proxifan和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
Perceptin(GT 2331)和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
JB 98064和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
VUF 4163和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
VUF 5000和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
VUF 5182和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
VUF 9153和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
A 923和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
A 304121和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
A 317920和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
A 320436和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
A 331440和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
A 349413和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
A 349821和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
A 417022和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
A 423579和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
A 424835和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
A 431404和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
ABT 239和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
ABT 834和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
AQ 0145和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
FUB 181和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
FUB 360和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
FUB 407和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
FUB 637和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
FUB 836和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
GSK 189254A和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
GSK 207040A和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
GT 2016和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
GT 2104和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
GT 2209和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
GT 2212和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
GT 2227和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
GT 2232和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
GT 2390和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
GT 2349和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
GT 2355和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
GT 2394和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
Imoproxifan和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
Impentamine和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
JNJ 5207852和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
NNC 0038 0000 1049和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
NNC 0038 0000 1202和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
SCH 50971和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
SCH 79687和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
UCL 1199和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
UCL 1283和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
UCL 1390和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
UCL 1409和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
UCL 1860和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
UCL 1972和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
UCL 2065和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
UCL 2138和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
UCL 2173和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
UCL 2283和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
Verongamine和选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
在一个最后的实施方案中，本发明涉及一种用于鉴定对于治疗下述疾病有用的化合物的方法：抑郁症、焦虑症以及其它情感障碍如一般性焦虑症、恐慌焦虑症、强迫症、急性应激障碍、外伤后应激障碍和社交焦虑症、饮食障碍如食欲过盛、厌食和肥胖、恐惧症、心情恶劣、经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力缺陷活动过强症、药物滥用或任何其他对5-羟色胺再吸收抑制剂敏感的病症，包括，以任何顺序：
(a)测量待测化合物对于抑制5-羟色胺再吸收的能力以及选择那些具有低于50nM的IC50值的化合物；
(b)测量待测化合物对H3受体的亲和力以及选择所述化合物。
以及此后测量所选择的化合物对H3受体的效力并且选择那些对所述受体是拮抗剂、逆激动剂的化合物。
优选的H3配体显示低于0,5μM的亲和力，而其他优选的配体显示低于0,1μM的亲和力，然而其他优选的配体显示低于50nM的亲和力。更优选的是具有低于10nM亲和力的化合物。
用于选择/检测H3拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂的试验的例子被例举如下：
用于检测具有H3受体亲和力的化合物的结合试验被描述于WulffB.，Shastrup S.，Rimvall K.，European Journal of Pharmacology，vol.453.，pp 33-41(2002)。
用于检测对H3受体的拮抗剂、部分激动剂或逆激动剂的效力试验被举例在：Wulff B.，Shastrup S.，Rimvall K.，European Journalof Pharmacology，vol.453.，pp 33-41(2002)。
本发明还涉及根据该方法鉴定的化合物，但不局限于这些检测方法。
根据本发明，已经发现当与所述5-羟色胺再吸收抑制剂单独给药相比时，H3受体拮抗剂或逆激动剂与5-羟色胺再吸收抑制剂的共同给药引起终端区域的5-羟色胺水平显著增加，如同微量渗析实验中所测得的。
根据本发明，动物研究已显示H3受体拮抗剂或逆激动剂可以提供5-羟色胺再吸收抑制剂治疗作用的快速起效以及加强所述5-羟色胺再吸收抑制剂的抗焦虑潜能。
组合使用H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂与5-羟色胺再吸收抑制剂可以极大地减少用于治疗抑郁症及其他情感障碍所必需的5-羟色胺再吸收抑制剂的量以及可以因而减少由所述5-羟色胺再吸收抑制剂所引起的副作用。特别地，减少量的SRI与H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂的组合可以减少SRI引起性功能障碍和睡眠失调的风险。
H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂与5-羟色胺再吸收抑制剂的共同给药对于治疗难治的抑郁症，即：通过5-羟色胺再吸收抑制剂的单独给药不能被适当治疗的抑郁症还可以是有用的。典型地，H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂可以被用作附加治疗用于在病人中强化对SRIs的反应，该病人在以SRI治疗的第一个6周期间没有获得至少40-60％的症状减缓。
既是5-羟色胺再吸收抑制剂又是H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂的化合物可以具有与5-羟色胺再吸收抑制剂与H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂的组合相同的药理学好处，就副作用的减少、快速起效以及对于对治疗耐受的病人的治疗而言。
在文献中已经有许多具有5-羟色胺再吸收抑制作用的抗抑郁药的描述。任何主要地或部分地通过抑制CNS中5-羟色胺的再吸收来发挥其治疗作用的药理学活性物质可以受益于H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂的强化作用。
以下目录包含了许多5-羟色胺再吸收抑制剂，它们可以受益于H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂的强化作用：西酞普兰、依他普仑、氟西汀、R-氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、去甲基文拉法辛(desmethylvenlafaxine)、度洛西汀、达泊西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、N-氧化丙咪嗪、地昔帕明、吡喃茚胺、氮卓尼尔、奈福泮、苯呋拉林、非唑拉明、非莫西汀、氯丙咪嗪、cianoimipramine、利托西汀、西克拉明、塞罗西汀、WY 27587、WY27866、imeldine、伊福西汀、茚氯嗪、替氟卡宾、维喹啉、米那普仑、巴嗪普令、YM 922、S 33005、F 98214-TA、FI 4503、A 80426、EMD86006、NS 2389、S33005、OPC 14523、阿拉丙酯、cyanodothepine、三甲丙咪嗪、奎核氮卓、二苯噻庚英、氯氧平、nitroxazepine、McN5652、McN 5707、VN 2222、L 792339、罗克吲哚、YM 35992、0177、Org 6582、Org 6997、Org 6906、阿米替林、N-氧化阿米替林、去甲替林、CL 255.663、吡吲哚、吲达曲林、LY 280253、LY 285974、LY113.821、LY 214.281、CGP 6085 A、RU 25.591、萘帕咪唑、diclofensine、曲唑酮、BMY 42.569、NS 2389、sercloremine、nitroquipazine、腺苷蛋氨酸、西布曲明、去甲西布曲明(desmethylsubitramine)、二去甲西布曲明(didesmethylsubitramine)、氟伏草胺维拉佐酮(clovoxamine vilazodone)。上述化合物可以以碱或其药学上可接受的酸加成盐的形式被使用。以上具体说明的每种5-羟色胺再吸收抑制剂是指独立的实施方案。因此，它们中的每一种及其应用可被分别地归入权利要求。
化合物如西酞普兰、依他普仑、氟西汀、R-氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、去甲基文拉法辛(desmethylvenlafaxine)、度洛西汀、达泊西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、N-氧化丙咪嗪、地昔帕明、吡喃茚胺、氮卓尼尔、奈福泮、苯呋拉林、非唑拉明、非莫西汀、氯丙咪嗪、cianoimipramine、利托西汀、西克拉明、塞罗西汀、imeldine、伊福西汀、茚氯嗪、替氟卡宾、维喹啉、米那普仑、巴嗪普令、阿拉丙酯、cyanodothepine、三甲丙咪嗪、奎核氮卓、二苯噻庚英、氯氧平、nitroxazepine、罗克吲哚、阿米替林、N-氧化阿米替林、去甲替林、吡吲哚、吲达曲林、萘帕咪唑、diclofensine、曲唑酮、sercloremine、nitroquipazine、腺苷蛋氨酸、西布曲明、去甲西布曲明(desmethylsubitramine)、二去甲西布曲明(didesmethylsubitramine)、氟伏草胺维拉佐酮(clovoxamine vilazodone)、
N-[(1-[(6-氟-2-萘基)甲基]-4-哌啶基]氨基]羰基]-3-吡啶甲酰胺(WY 27587)、
[反-6-(2-氯苯基)-1，2，3，5，6，10b-六氢吡咯并-(2，1-a)异喹啉](McN 5707)、
(d1-4-外-氨基-8-氯-苯并-(b)-二环[3.3.1]壬-2，6α(10α)-二烯盐酸盐)(Org 6997)、
(d1)-(5α，8α，9α)-5，8，9，10-四氢-5，9-甲撑苯并环辛烯-8-胺盐酸盐(Org 6906)、
-[2-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶基]乙基]-3-异丙基-6-甲基磺酰基)-3，4-二氢-1H-2，1，3-苯丙噻二嗪-2，2-二氧化物(LY 393558)、
[4-(5，6-二甲基-2-苯并呋喃基)-哌啶](CGP 6085)、
二甲基-[5-(4-硝基-苯氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基]-胺(RU 25.591)、
Figure A20048003738600231
是优选的。上述化合物可以以碱或其药学上可接受的酸加成盐的形式被使用。上面具体说明的每一种5-羟色胺再吸收抑制剂是指单个的实施方案。因此，它们中的每一种及其应用可以分别地被归入权利要求。
其他可以受益于H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂的强化作用的治疗性化合物包括那些引起突触间隙5-HT的细胞外水平提高的化合物，虽然它们不是5-羟色胺再吸收抑制剂。一个这样的化合物是噻萘普丁。
因此，不同于SRIs的引起5-羟色胺的细胞外水平提高的化合物可以在本发明在此所述的每一方面被使用来代替SRIs。
上述目录的5-羟色胺再吸收抑制剂及其他引起5-羟色胺的细胞外水平增加的化合物不可被理解为限制性的。
根据本发明特别优选的SRIs包括西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪。
术语选择性的5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)是指单胺转运蛋白的抑制剂，它对5-羟色胺转运蛋白比对多巴胺和去甲肾上腺素转运蛋白具有更强的抑制作用。根据本发明特别优选的SSRIs是西酞普兰、依他普仑、氟西汀、氟甲沙明、舍曲林、度洛西汀、维拉佐酮以及帕罗西汀。
在具体的独立实施方案中，使用西酞普兰或依他普仑。
以下目录包含许多根据本发明可被使用的H3拮抗剂、部分激动剂或逆激动剂：以上具体说明的每一种H3拮抗剂、部分激动剂或逆激动剂是指单个的实施方案。因此，它们中的每一种可以分别地被归入权利要求。
无论何时被提及，每一个术语“H3拮抗剂、部分激动剂或逆激动剂”、“H3受体拮抗剂、部分激动剂或逆激动剂”、“H3配体”以及“H3受体配体”是指H3受体拮抗剂、部分H3受体激动剂和逆H3受体激动剂。其中每个是指单个的实施方案。因此，这些实施方案中的每一个及其应用可以分别地被归入权利要求。
一个具体实施方案涉及H3受体拮抗剂及其应用。
药物组合物
根据本发明的每一种活性成分可以被单独或共同或与药学可接受载体或赋形剂组合，以单一剂量或多剂量形式来给药。根据本发明的药物组合物可以与药学可接受载体或稀释剂以及任何其他已知的助剂和赋形剂按照常规方法例如Remington公开的那些方法来配制：TheScience and Practice of Pharmacy，19 Edition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995。
所述药物组合物可以被具体配制为通过任何适宜途径给药的形式，例如口服的、直肠的、鼻的、肺的、局部的(包括口含的和舌下的)、经皮的、脑池内的、腹膜内的、阴道的和肠胃外的(包括皮下的、肌肉的、鞘内的、静脉内的和皮内的)途径，口服途径是优选的。将被理解的是所述优选途径将取决于一般条件以及将被治疗的主体的年龄、将被治疗的条件的属性以及所述具体的活性成分或所选择的活性成分。
用于口服的药物组合物包括固体剂型例如胶囊、片剂、糖衣丸、丸剂、锭剂、粉剂以及粒剂。合适时，可以用包衣例如肠溶衣来制备它们或可以配制它们来提供一或多种活性成分的控释，例如根据本领域熟知的方法来维持或延长释放。
用于口服的液体剂型包括溶液、乳剂、混悬剂、糖浆剂以及酏剂。
用于肠胃外给药的药物组合物包括无菌含水的和非水的可注射溶液、分散液、混悬剂或乳剂以及在使用之前被重新配制为无菌可注射溶液或分散液的无菌粉剂。储存可注射剂型也被预料在本发明的范围内。
其他适宜的给药形式包括栓剂、喷雾剂、软膏剂、乳剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴片、埋植剂等。
所述本发明的药物组合物或按照本发明制得的那些可以被通过任何适宜的途径，例如口服形式的片剂、胶囊、粉剂、糖浆剂等，或胃肠外形式的注射用溶液给药。为了制备这样的组合物，可以使用本领域熟知的方法，以及可以使用任何药学可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其他的在本领域常规使用的添加剂。
每种活性成分的典型口服量在每天约0.001至约100mg/kg体重的范围之内，优选每天约0.01至约50mg/kg体重，以及更优选每天约0.05至约10mg/kg体重，被以一或多剂量例如1至3剂量给药。所述确切的剂量将取决于给药的次数和方式、被治疗主体的性别、年龄、重量和一般条件、被治疗状况的属性和严重度以及任何将被治疗的并发症及其他对于本领域技术人员显而易见的因素。
对于肠胃外途径例如静脉内的、鞘内的、肌肉的和类似的给药，典型的剂量是口服给药使用剂量的约一半。本发明的化合物一般以游离物质或其药学可接受盐的形式被使用。一个例子是具有游离酸效用的化合物的碱加成盐。当活性成分包含游离酸时，通过常规方式以化学当量的药学上可接受碱处理所述活性成分游离酸的溶液或混悬液来制备这样的盐。
对于肠胃外给药，一种或多种活性成分在无菌水溶液中的溶解，可以使用含水丙二醇、含水的维生素E或者芝麻油或花生油。如有必要，这样的水溶液应该被适宜地缓冲以及首先使用足够的盐水或者葡萄糖将液体稀释剂等渗。所述水溶液特别适于静脉内的、肌肉的、皮下的以及腹膜内的给药。所使用的无菌含水介质全部是通过本领域技术人员已知的标准技术容易获得的。
用于注射的溶液可以通过将一或多种活性成分以及可能的添加剂溶解在一部分用于注射的溶剂中，优选无菌水，调节所述溶液至所需体积，将所述溶液无菌化以及将其填充入适宜的安瓿或小瓶中来制备。可加入任何在本领域常规使用的适宜添加剂，例如渗透剂、防腐剂、抗氧化剂等。
适宜的药用载体包括惰性固体稀释剂或填料、无菌水溶液以及各种有机溶剂。
固体载体的例子是乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、滑石粉、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸以及纤维素玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石粉、硬脂酸镁、胶质、乳糖、树胶的低级烷基醚，等。
任何其他的通常被用于这样的目的的助剂或添加剂例如着色、调味、防腐等可以被使用，只要它们与所使用的活性成分或组分是相容的。
液体载体的例子是糖浆、花生油、橄榄油、磷酸脂质、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯以及水。类似地，所述载体或稀释剂可以包括任何本领域已知的，单独的或与蜡混合的维持释放材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
通过将一种或多种本发明的活性成分与药学可接受载体混合而形成的药物组合物接着容易地被以各种适于所公开的给药途径的剂型给药。可以通过药学领域已知的方法将所述制剂方便地置于单元剂型中。
本发明的活性成分可以被配制于类似的或不同的药物组合物及其单元剂型中。
如果固体载体被用于口服给药，所述制剂可以是小片剂、以粉末或小球形式被放入硬胶囊中或者其也可以是锭剂或糖锭的形式。
固体载体的量变化很大，但是通常在约25mg至约1g。
如果使用液体载体，所述制剂可以是糖浆、乳剂、软胶囊或无菌可注射液体，例如含水或非水液体混悬液或溶液的形式。
如果需要，本发明的药物组合物可以包含一种或多种与进一步的药理学活性物质例如上述的那些组合的活性成分。
材料与方法
动物
在试验中使用源于Wistar种的雄性大白鼠(285-320g；Harlan，Zeist，荷兰)。当手术时，大白鼠被单个地圈在塑料笼中(35×35×40cm)，并且能够自由获得食物和水。将动物们保持12h照明时间表(上午7:00开始照明)。本试验与赫尔辛基宣言相一致并且经格罗宁根大学数学与自然科学教职工动物饲养委员会批准。
药物
使用以下药物：西酞普兰氢溴化物、噻普酰胺(Sigma，St Louis，USA)。Ciproxifan(在Lundbeck A/S合成的)。
手术
使用自制的I-型探针来进行脑5-羟色胺水平的微量渗析，该探针由聚丙烯腈/甲基磺酸钠共聚物渗析纤维(i.d.220μm，o.d.300μm，AN 69，Hospal，意大利)制得。在手术之前，使用异氟烷(O2/N2O；300/300ml/min)将大鼠麻醉。利多卡因-HCl，10％(m/v)被用于局部麻醉。将大鼠放置于立体定位支架(Kopf，USA)上，以及将探针插入腹侧海马(V.Hippo，L+4.8mm，IA：+3.7mm，V：-8.0mm)和正中的前额皮层(PFC，L-0.9mm；AP：+3.5mm相对于前卤；V：-6.0mm(Paxinos and Watson，1982)中。在插入之后，使用牙科胶接剂固定探针。
微量渗析试验
允许大鼠恢复至少24h。将探针用含有147mM NaCl、3.0mM KCl、1.2mM CaCl2和1.2mM MgCl2的人工脑脊髓液以1.5μl/min流速灌注(Harvard apparatus，South Natick，Ma.，USA)。将15分钟微量渗析样品收集在含有7.5μl、0.02M乙酸的HPLC小瓶中用于5-羟色胺分析。
5-羟色胺分析
通过自动注射器(CMA/200被冷冻的微量样品器，CMA，瑞典)将20μl微量渗析液样品注射到100×2.0mm C18 Hypersil 3μm柱(Bester，Amstelveen，荷兰)上并且以由5g/L硫酸二铵、500mg/LEDTA、50mg/L庚烷磺酸、4％甲醇v/v和30μl/L三乙胺组成的、pH 4.65的流动相以0.4ml/min的流速(Shimadzu LC-10 AD)进行分离。在相对于Ag/AgCl 500mV下的玻璃碳电极处检测5-HT的电流(AntecLeyden，Leiden，荷兰)。检测极限是0.5fmol 5-HT/20μl样品(信噪比为3)。
数据表示与统计学
将具有少于20％偏差的四个连续的微量渗析样品作为对照并且设置在100％。及时将数据表示为占对照水平的百分数(平均数±S.E.M.)。使用用于Windows的Sigmastat(SPSS，Jandel公司)来进行统计分析。使用用于重复测量的双向方差分析(ANOVA)，然后通过Student Newman Keuls检验相对于对照来比较治疗。显著性水平被设置在p＜0.05。
结果
西酞普兰与噻普酰胺的共同给药
5mg/kg s.c.噻普酰胺的给药没有引起对腹侧海马中5-羟色胺水平的任何影响(X1 10＝10，P＝0.44n.s.)。
西酞普兰10μmol/kg与噻普酰胺(5mg/kg s.c.)的共同给药引起对5-HT水平的增大作用，当与西酞普兰单独给药相比时(治疗对时间F(10，145)＝6.48，P＜0.0001)。因此，因果关系(pest-hoc)分析显示显著性差异存在于注射后75、90、105和150min的时间。
西酞普兰与Ciproxifan的共同给药
15mg/kg s.c.Ciproxifan的给药没有引起对腹侧海马中5-羟色胺水平的任何影响(X1 10＝8.84，P＝0.54n.s.)。
西酞普兰10μmol/kg与Ciproxifan(15mg/kg s.c.)的共同给药引起5-HT水平的强化作用，当与西酞普兰单独给药相比时(治疗对时间F(10，147)＝8.90，P＜0.0001)。因此，因果关系分析显示显著性差异存在于注射后60、75、90、105、120和135min的时间。

Claims (25)

1.一种5-羟色胺再吸收抑制剂化合物与另一种H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂化合物在制备一种用于治疗抑郁症、焦虑症以及其它情感障碍如一般性焦虑症、恐慌焦虑症、强迫症、急性应激障碍、外伤后应激障碍和社交焦虑症、饮食障碍如食欲过盛、厌食和肥胖、恐惧症、心情恶劣、经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力缺陷活动过强症、药物滥用或任何其他对5-羟色胺再吸收抑制剂敏感的病症的药物组合物中的应用。
2.H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂化合物在制备用于与5-羟色胺再吸收抑制剂联用的药物组合物中的应用。
3.H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂化合物在制备用于强化和/或使得5-羟色胺再吸收抑制剂的治疗作用更快起效的药物组合物中的应用。
4.根据权利要求2-3任一项的应用，其中所述5-羟色胺再吸收抑制剂被用于治疗抑郁症、焦虑症以及其它情感障碍，包括一般性焦虑症、恐慌焦虑症、强迫症、急性应激障碍、外伤后应激障碍或社交焦虑症、饮食障碍如食欲过盛、厌食和肥胖、恐惧症、心情恶劣、经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力缺陷活动过强症、药物滥用或任何其他对SRI敏感的病症。
5.一种5-羟色胺再吸收抑制剂化合物与一种H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂化合物用于制备一种用于治疗抑郁症、焦虑症以及其它情感障碍如一般性焦虑症、恐慌焦虑症、强迫症、急性应激障碍、外伤后应激障碍和社交焦虑症、饮食障碍如食欲过盛、厌食和肥胖、恐惧症、心情恶劣、经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力缺陷活动过强症、药物滥用或任何其他对5-羟色胺再吸收抑制剂敏感的病症的药物组合物的应用。
6.根据权利要求1-5任一项的应用，其中使用选择性5-羟色胺再吸收抑制剂。
7.根据权利要求1-6任一项的应用，其中使用对H3受体具有选择性的化合物。
8.根据权利要求1-7任一项的应用，其中使用H3受体拮抗剂或逆激动剂。
9.根据权利要求1-8任一项的应用，其中使用H3受体拮抗剂。
10.根据权利要求1-9任一项的应用，其中所述SRI选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪。
11.根据权利要求1-10任一项的应用，其中H3受体配体选自噻普酰胺、Ciproxifan、Iodophenpropit、GR 175737、Iodoproxyfan、Proxifan、Perceptin、JB 98064、VUF 9153、A 304121、ABT923、ABT 834、A 923、A 320436、A 331440、A 349413、A 349821、A 417022、A 423579、A 424835、A 431404、AQ 0145、FUB 181、FUB 360、FUB 407、FUB 637、FUB 836、GR 168320、GSK 189254A、GSK 207040A、GT 2016、GT 2104、GT 2209、GT 2212、GT 2227、GT 2232、GT 2390、GT 2349、GT 2355、GT 2394、Imoproxifan、Impentamine、JNJ 5207852、NNC 0038 0000 1049、NNC 0038 00001202、SCH 50971、SCH 79687、UCL 1199、UCL 1283、UCL 1390、UCL 1409、UCL 1860、UCL 1972、UCL 2065、UCL 2138、UCL 2173、UCL 2283、Verongamine、VUF 4163、VUF 5000、VUF 5182。
12.一种药物组合物，其包含一种5-羟色胺再吸收抑制剂化合物与另一种H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂化合物，以及任选的药学可接受载体或稀释剂。
13.根据权利要求12的药物组合物，其中使用的5-羟色胺再吸收抑制剂是选择性的5-羟色胺再吸收抑制剂。
14.根据权利要求12-13任一项的药物组合物，其中所述H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂化合物对于H3受体具有选择性。
15.根据权利要求12-14任一项的药物组合物，其中所述H3配体是H3受体拮抗剂。
16.根据权利要求12-15任一项的药物组合物，其特征在于所述5-羟色胺再吸收抑制剂选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪。
17.根据权利要求12-16任一项的药物组合物，其特征在于所述H3配体选自噻普酰胺、Ciproxifan、Iodophenpropit、GR 175737、Iodoproxyfan、Proxifan、Perceptin、JB 98064、VUF 9153、A304121、ABT923、ABT 834、A 923、A 320436、A 331440、A 349413、A 349821、A 417022、A 423579、A 424835、A 431404、AQ 0145、FUB 181、FUB 360、FUB 407、FUB 637、FUB 836、GR 168320、GSK 189254A、GSK 207040A、GT 2016、GT 2104、GT 2209、GT 2212、GT 2227、GT 2232、GT 2390、GT 2349、GT 2355、GT 2394、Imoproxifan、Impentamine、JNJ 5207852、NNC 0038 0000 1049、NNC 0038 00001202、SCH 50971、SCH 79687、UCL 1199、UCL 1283、UCL 1390、UCL 1409、UCL 1860、UCL 1972、UCL 2065、UCL 2138、UCL 2173、UCL 2283、Verongamine、VUF 4163、VUF 5000、VUF 5182。
18.根据权利要求12-17任一项的药物组合物，其适用于所述活性成分的同时给药。
19.根据权利要求18的药物组合物，其中所述活性成分被包含于同一单元剂型中。
20.根据权利要求12-17任一项的药物组合物，其适用于所述活性成分的顺序给药。
21.根据权利要求18或20的任一项的药物组合物，其中所述活性成分被包含于分离的剂型中。
22.一种用于鉴定对于治疗下述疾病有用的化合物的方法：抑郁症、焦虑症以及其它情感障碍如一般性焦虑症、恐慌焦虑症、强迫症、急性应激障碍、外伤后应激障碍和社交焦虑症、饮食障碍如食欲过盛、厌食和肥胖、恐惧症、心情恶劣、经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力缺陷活动过强症、药物滥用或任何其他对5-羟色胺再吸收抑制剂敏感的病症，包括，以任何顺序：
(a)测量待测化合物对于抑制5-羟色胺再吸收的能力以及选择那些具有低于50nM的IC50值的化合物；
(b)测量待测化合物对H3受体的亲和力以及选择所述化合物，
以及此后测量所选择的化合物对H3受体的效力并且选择那些对所述受体是拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂的化合物。
23.根据权利要求22的方法，其中所述化合物具有低于50nM的在步骤(b)中的亲和力。
24.根据权利要求22和23中任一项的方法，其中所述化合物具有低于10nM的在步骤(b)中的亲和力。
25.根据权利要求22-24任一项鉴定的化合物。
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