CN1890210A - α－酮酰胺衍生物及其生产方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了由下式(I)所示的化合物，其中R1为被低级烷氧基或杂环基取代的低级烷基、或为杂环基；R2为任选被苯基取代的低级烷基；R3为任选被卤素、低级烷氧基或苯基取代的低级烷基、或为稠合多环烃基。其口服吸收性良好，表现出具有良好血液水平的持久性并且具有有效的钙蛋白酶抑制活性。
Description
技术领域
本发明涉及具有钙蛋白酶(calpain)抑制活性的新型α-酮酰胺衍生物。另外，本发明涉及包括新型α-酮酰胺衍生物的药物。
背景技术
钙蛋白酶为普遍存在于活体中的胞内蛋白酶类之一，其由Ca2+激活。至今已经阐明，钙蛋白酶的异常活化与多种疾病有关，所述疾病如大脑卒中、蛛网膜下出血、阿尔茨海默氏病、缺血性疾病、肌营养不良、白内障、血小板聚集病、关节炎等(参见非专利文献1)。
另一方面，已经报道钙蛋白酶抑制剂在培养的晶状体的实验用白内障模型中有效用于维持晶状体的渗透性并且可用作白内障治疗剂等。(参见非专利文献2，专利文献1)。
迄今为止已经报告的钙蛋白酶抑制剂的例子为肽卤代甲烷衍生物、肽重氮甲烷衍生物、肽基醛衍生物、肽基α-酮酰胺衍生物等(例如，参见专利文献2到6，非专利文献3到4)。
(专利文献1)WO 93/23032
(专利文献2)JP-B-29229/1994
(专利文献3)EP-A-0771565
(专利文献4)美国专利6057290
(专利文献5)JP-A-147564/1998
(专利文献6)WO 92/12140
(非专利文献1)Trends in Pharmacological Sciences，vol.15，412页，1994
(非专利文献2)Current Eye Research，vol.10，657-666页，1991
(非专利文献3)The Biochemical Journal，vol.253，751-758页，1988
(非专利文献4)Journal of Medicinal Chemistry，vol.35，216-220页，1992
发明内容
本发明的目的是提供具有有效的钙蛋白酶抑制活性的化合物，其口服吸收良好并且表现出具有良好血液水平的持久性。
本发明人进行了深入的研究以获得具有组织转运和可吸收性的钙蛋白酶抑制剂，特别是具有良好的口服可吸收性和良好血液水平的持久性。本发明人设计了在分子中具有双亲性基团的α-酮酰胺衍生物，并且在那些化合物中发现了具有钙蛋白酶抑制活性和良好的口服可吸收性的化合物。他们进行了进一步的研究，从而完成了本发明。
即，本发明涉及
(1)式(I)表示的化合物，
其中
R1为被低级烷氧基或杂环基取代的低级烷基，或为杂环基；
R2为任选被苯基取代的低级烷基；和
R3为氢，任选被卤素、低级烷基、低级烷氧基或苯基取代的低级烷基，或稠合多环烃基。
(2)上述(1)的化合物，其中由R1表示的被低级烷氧基取代的低级烷基为下式(IIa)所示基团，
其中R4为低级烷基，R5为低级亚烷基，m为1-6的整数。
(3)上述(1)的化合物，其中由R1表示的被低级烷氧基取代的低级烷基为下式(IIb)所示基团，
其中n为1-6的整数。
(4)上述(1)的化合物，其中作为由R1表示的低级烷基的取代基的杂环基为任选具有低级烷基的吡啶基。
(5)上述(1)的化合物，其中由R1表示的杂环基的杂原子为氧原子。
(6)上述(1)到(5)中任一项的化合物，其中由R3表示的低级烷基为环丙基。
(7)((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯、
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊基酯、
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸8-甲氧基-3，6-二氧杂辛基酯、
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸11-甲氧基-3，6，9-三氧杂十一烷基酯、或
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-3-(环丙基氨基)-2，3-二氧代丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-(吡啶-2-基)乙基酯。
(8)包括上述(1)或(7)的化合物的药物。
(9)上述(8)的药物，其为钙蛋白酶抑制剂。
(10)上述(9)的药物，其为用于与钙蛋白酶有关的疾病的治疗剂。和
(11)上述(10)的药物，其中与钙蛋白酶有关的疾病为缺血性疾病、免疫性疾病、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、骨质疏松症、由脑组织损伤引起的疾病、白内障、青光眼、视网膜疾病(retinal disease)、视网膜脉络膜炎、由光凝固术引起的后眼球并发症或牵涉新血管形成的疾病。
本发明的化合物为口服吸收性良好并且表现出具有良好的血液水平持久性的钙蛋白酶抑制剂，因此所述化合物可用作预防或治疗与钙蛋白酶有关的疾病的药物，所述疾病如缺血性疾病、免疫性疾病、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、骨质疏松症、由脑组织损伤引起的疾病、白内障、青光眼、视网膜脉络膜炎疾病(糖尿病性视网膜病变、视网膜静脉闭塞、黄斑变性、色素性视网膜炎、高血压性视网膜病变、视网膜脱离等)、由光凝固术引起的后眼球并发症(如黄斑水肿、视网膜脱离、视神经炎、视野缺损、光觉缺损、色觉障碍等)、牵涉新血管形成的疾病、等等。
因为本发明的化合物具有高的口服可吸收性，包含本发明的化合物的药物可口服给药。
另外，本发明的化合物的毒性低，因此可安全使用。
附图说明
图1：表示在大鼠中进行7-天视网膜局部缺血再灌注之后，神经节细胞中的活细胞计数的图。各个柱体表示平均±S.E.。在图中，“正常”是指正常组(n＝8)，“对照”是指对照组(n＝8)，“化合物17”表示给药化合物17的组(n＝9)。符号(*)表示与对照组的显著差异(P＜0.5，t检验(双侧))。
实施本发明的最佳方式
在上述式(I)中，由R1表示的被低级烷氧基或杂环基取代的低级烷基的优选例子包括直链或支链的烷基，具体地为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基等。用于R1的低级烷基的更优选例子包括直链或支链的C2-3烷基，最优选例子包括乙基。
作为由R1表示的低级烷基的取代基的低级烷氧基的优选例子包括C1-6低级烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基等。可优选使用进一步被所述低级烷基取代的所述烷氧基。
由R1表示的被低级烷氧基取代的低级烷基的优选例子包括下式(IIa)所示基团，
其中R4为低级烷基，R5为低级亚烷基，m为1-6的整数，更优选例子包括下式(IIb)所示基团，
其中n为1-6的整数。
在上述式(IIa)中，由R4表示的低级烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，优选甲基、异丙基或叔丁基，更优选甲基。
在上述式(IIa)中，由R5表示的低级亚烷基的优选例子包括C1-4亚烷基，具体地为亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、和1，4-亚丁基，并且更优选例子为1，2-亚乙基。由R5表示的低级亚烷基可具有取代基。取代基的例子包括甲基、乙基等。
在上述式(IIa)中，m为1-6的整数，优选为2-5的整数。在上述式(IIb)中，n为1-6的整数，优选为1-5的整数，更优选为2-5的整数。
作为由R1表示的低级烷基的取代基的杂环基的优选例子包括任选地具有低级烷基的吡啶基。吡啶基的例子包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。在所述吡啶基中任选包括的低级烷基的优选例子为C1-3低级烷基，具体地为甲基、乙基、丙基、异丙基等。
由R1表示的杂环基的例子包括含1-3个相同或不同的选自硫、氧和氮的原子的5-7元芳基；或部分还原或全部还原的饱和杂环基，并且其具体例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮杂基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基等，优选饱和的杂环基，更优选包含氧原子的5-7元饱和杂环基，最优选四氢呋喃基、四氢吡喃基等。
由R2表示的低级烷基的例子与由R1表示的被低级烷氧基或杂环基取代的低级烷基中所述的低级烷基一样，优选包括甲基、乙基和异丁基。优选由R2表示的低级烷基被苯基取代。这种被苯基取代的低级烷基的优选例子包括苄基、苯乙基等。
由R3表示的低级烷基的例子与由R1表示的被低级烷氧基或杂环基取代的低级烷基中所述的低级烷基一样，并且可包括环烷基。这种环烷基可为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等，其中优选环丙烷和环丁烷。
可用于取代上述低级烷基的卤素的例子包括氟、氯、溴等，其中优选氟。
稠合的多环烃基的例子包括2，3-二氢化茚基、茚基、萘基、并环戊二烯基、薁基(azulenyl)等，其中优选2，3-二氢化茚基。
另外，本发明的化合物包括多种溶剂化物、多晶型物、和潜药。
本发明的化合物可根据例如以下方法制备。
其中R为保护基，其他基团具有如上所述的相同含义。
步骤a的方法包括将保护基加入到式(III)的氨基酸的氨基中、将被保护产物转化为混合酸酐、和用还原剂还原混合酸酐以得到式(V)的化合物(以下简称化合物(V))。上述的保护基的加入和脱保护过程可通过常规方法进行。使用的这种保护基的例子为甲酰基、任选取代的C1-6烷基羰基(如乙酰基、丙酰基等)、任选取代的苯基羰基、任选取代的C1-6烷基氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、任选取代的苯基氧基羰基、和任选取代的C7-10芳烷氧基羰基(如苯基-C1-4烷氧基羰基如苄氧基羰基等)。对于取代基，使用卤素(如氟、氯、溴、碘等)、硝基等，并且这些取代基的数目为约1到3个。优选的取代基可为叔丁氧基羰基(Boc)。
用于上述反应的还原剂的例子包括氢化铝锂、氢化硼钠、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠等，其中优选氢化硼钠。反应温度为-40℃到30℃，优选为-20℃到0℃。
可以以类似方法(步骤a′)通过将氨基保护基加入到式(IV)的氨基醇中而制备化合物(V)。
步骤b的方法为在DMSO用活化试剂的存在下用二甲基亚砜(DMSO)氧化化合物(V)，从而得到式(VI)的化合物(以下简称化合物(VI))。二甲亚砜氧化可以常规方法进行。例如，将化合物(V)溶于单独的DMSO、或DMSO与不抑制氧化的溶剂(如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、苯、乙醚等)的混合物中，并且通常向其中加入相对于每一摩尔化合物(V)摩尔比为约1-10倍量的二异丙基乙胺。用于上述反应的DMSO的量相对于1g化合物(V)为约1到20mL。作为上述DMSO用活化试剂，有利地使用三氧化硫-吡啶络合物、草酰氯、二环己基碳二亚胺、乙酸酐等。特别地，优选使用三氧化硫-吡啶络合物。
步骤c的方法为制备作为非对映异构体混合物的式(VII)的化合物(以下简称化合物(VII))，该方法包括用亚硫酸氢钠处理化合物(VI)，使产物与氰化钠反应得到氰醇化合物，用酸或碱催化剂水解氰醇化合物，不经纯化得到α-羟基-β-氨基酸的非对映异构体混合物，并且以类似方式向α-羟基-β-氨基酸中再次加入上述的氨基保护基。
上述的水解反应在加热或加热回流条件下用酸(如盐酸、硫酸、乙酸、甲酸等)或碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡等)进行。加热温度为约50℃到约100℃。作为溶剂，优选使用水和有机溶剂(如二氧杂环己烷、四氢呋喃等)的混合物。
步骤d的方法为将化合物(VII)与各种胺缩合以得到式(VIII)的化合物(以下简称VIII)。
至于胺，可以根据目标化合物适当地选择合适的胺。这种胺的例子包括乙胺、丙胺、环丙胺、丁胺、环丁胺、甲氧基乙胺、2-苯氧基乙胺、2-氨基-1，2-二氢化茚、2，2，2-三氟乙胺等。
优选上述缩合在脱水缩合剂如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N，N-二环己基碳二亚胺等的存在下进行。用于缩合反应的有机溶剂的例子包括N，N-二甲基甲酰胺、DMSO、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇、苯、甲苯、乙酸乙酯等，及其混合物，其中优选N，N-二甲基甲酰胺。反应温度为冰冷却下的温度到室温。
步骤e的方法为在酸性条件下用盐酸将化合物(VIII)的氨基保护基脱保护，以得到式(IX)的胺盐酸盐(以下简称化合物(IX))。氨基保护基的这种脱保护可以通过常规方法进行。例如，将化合物(VIII)溶于通常使用的有机溶剂中，然后将溶液在酸的存在下进行搅拌以除去氨基保护基。酸的例子包括盐酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸等。或者，可使用市售的HCl/乙酸乙酯或HCl/二氧杂环己烷以除去氨基保护基。反应温度为冰冷却下的温度到室温。
步骤f的方法为在三乙胺的存在下使式(IX)的化合物与式(X)的化合物(以下简称化合物(X))缩合以得到式(XI)的化合物(以下简称化合物(XI))。
上述化合物(X)可以根据如下的一般反应图解制备。
(其中各个符号具有与上述定义相同的含义)
式(XIII)的醇(以下简称醇(XIII))与二(N-琥珀酰亚胺基)碳酸酯反应得到式(XIV)的混合碳酸酯，其然后在三乙胺的存在下与L-亮氨酸乙酯盐酸盐缩合得到式(XV)的化合物。化合物(XV)的碱皂化反应得到式(XVI)的化合物(以下简称(XVI))。或者，可以通过L-亮氨酸和氯甲酸酯之间的直接反应得到化合物(XVI)。化合物(XVI)与羟基琥珀酰亚胺(HOSu)反应得到式(X)的琥珀酰亚胺酯(以下简称化合物(X))。
步骤g的方法为将化合物(XI)氧化以得到式(XII)的化合物(以下简称化合物XII)。氧化反应通过本身常用的方法进行，包括以下类别的氧化方法：(i)铬氧化如重铬酸吡啶盐(PDC)氧化、氯铬酸吡啶盐(PCC)氧化、琼斯氧化和科林氧化；和(ii)DMSO氧化如斯文氧化(Swernoxidation)、DMSO/三氧化硫-吡啶络合物氧化、DMSO/二环己基碳二亚胺氧化、DMSO/草酰氯氧化、使用戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martinperiodinane)的戴斯-马丁氧化(Dess-Martin oxidation)、次氯酸氧化和N-卤代羧酰胺氧化，其中优选戴斯-马丁氧化。在进行戴斯-马丁氧化时，将化合物(XI)溶于通常使用的有机溶剂中并向其中加入戴斯-马丁试剂。通常使用的有机溶剂的例子包括不会不利地影响反应的常规溶剂或其混合物，如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、DMSO、四氢呋喃、甲醇、乙醇、苯、甲苯、乙酸乙酯等，其中优选二氯甲烷。戴斯-马丁试剂的量为化合物(XI)的约1到20倍摩尔当量，优选1到3倍摩尔当量。对于反应温度没有特别限制，其为冰冷却下的温度到室温。如此得到的化合物(XII)可通过常规方法分离和纯化，例如浓缩、真空浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、溶剂转移、色谱法等。
上述每个步骤都在通常使用的不会不利地影响反应的溶剂及其混合物中进行。不会不利地影响反应的所述溶剂的例子包括二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、DMSO、四氢呋喃、甲醇、乙醇、苯、甲苯、乙酸乙酯等。
根据上述方法制备的式(I)化合物的具体例子包括
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(乙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯(化合物1)；
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(乙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸(3S)-四氢呋喃-3-基酯(化合物2)；
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(乙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸四氢-4H-吡喃-4-基酯(化合物3)；
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯(化合物4)；
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-3-(环丙基氨基)-2，3-二氧代-丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸(3S)-四氢呋喃-3-基酯(化合物5)；
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-3-环丙基氨基-2，3-二氧代-丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸四氢-4H-吡喃-4-基酯(化合物6)；
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯(化合物7)；
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丁基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯(化合物8)；
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-3-丁基氨基-2，3-二氧代-丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯(化合物9)；
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(2，2，2-三氟乙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯(化合物10)；
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(1，2-二氢化茚-2-基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯(化合物11)；
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯(化合物12)；
((1S)-1-((((1S)-2，3-二氧代-3-乙基氨基-1-(苯基乙基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯(化合物13)；
((1S)-1-((((1S)-2，3-二氧代-3-乙基氨基-1-(苯基乙基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸(3S)-四氢呋喃-3-基酯(化合物14)；
((1S)-1-((((1S)-2，3-二氧代-3-环丙基氨基-1-(苯基乙基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯(化合物15)；
((1S)-1-((((1S)-2，3-二氧代-3-环丙基氨基-1-(苯基乙基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸(3S)-四氢呋喃-3-基酯(化合物16)；
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊基酯(化合物17)；
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸8-甲氧基-3，6-二氧杂辛基酯(化合物18)；
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸11-甲氧基-3，6，9-三氧杂十一烷基酯(化合物19)；
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸14-甲氧基-3，6，9，12-四氧杂-十四烷基酯(化合物20)；
((1S)-1-((((1S)-2，3-二氧代-1-(2-甲基丙基)-3-(2-苯氧基乙基)氨基丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯(化合物21)；
((1S)-1-((((1S)-2，3-二氧代-1-(2-甲基丙基)-3-(2-苯氧基乙基)氨基丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂-戊基酯(化合物22)；
((1S)-1-((((1RS)-3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代-丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂-戊基酯(化合物23)；
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-3-(环丙基氨基)-2，3-二氧代-丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-(吡啶-2-基)乙基酯(化合物24)；
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-3-(环丙基氨基)-2，3-二氧代丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基酯(化合物25)；
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-3-(环丙基氨基)-2，3-二氧代丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-(5-乙基吡啶-2-基)乙基酯(化合物26)；
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-3-(环丙基氨基)-2，3-二氧代丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-叔丁氧基乙基酯(化合物27)；
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-3-(环丙基氨基)-2，3-二氧代丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-异丙氧基乙基酯(化合物28)等，其中优选化合物4、17、18、19和24。
本发明的这些化合物还没有在文献中报到过，因此是新的。如以下所述的试验例中所示，本发明的化合物具有优异的钙蛋白酶抑制活性。因此，包含本发明的化合物作为活性成分的药物可用作钙蛋白酶抑制剂，所述活性成分任选地与以下所述的载体组合在一起。
包含本发明的化合物的药物可用作用于哺乳动物(如人、大鼠、小鼠、兔、牛、猪、狗、猫)的与钙蛋白酶有关的疾病的预防剂或治疗剂，所述疾病如缺血性疾病、免疫性疾病、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、骨质疏松症、由脑组织损伤引起的疾病、白内障、青光眼、视网膜脉络膜炎疾病(糖尿病性视网膜病变、视网膜静脉闭塞、黄斑变性、色素性视网膜炎、高血压性视网膜病变、视网膜脱离等)、由光凝固术引起的后眼球并发症(如黄斑水肿、视网膜脱离、视神经炎、视野缺损、光觉缺损、色觉障碍等)、牵涉新血管形成的疾病等。
另外，本发明的化合物具有优异的组织转运和高的可吸收性以及极低毒性的高安全性。
包含本发明化合物的药物可进行系统给药或局部给药。除口服给药之外，系统给药包括除口服给药之外的非肠道给药途径，如静脉内注射、皮下注射、肌肉内注射等。在局部给药的情况中，药物经由透皮、粘膜、鼻或眼途径等被施用。
包含本发明化合物的药物的剂型包括固体制剂(如，粉末剂、颗粒剂、片剂、胶囊、栓剂等)和液体制剂(如糖浆剂、注射剂、滴眼剂、滴鼻剂等)。在生产颗粒剂或片剂时，可以使用可药用添加剂制备任何剂型，所述添加剂如赋形剂(如乳糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉、结晶纤维素等)、润滑剂(如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸、硬脂酸钙)、崩解剂(如淀粉、羧甲基纤维素钠、碳酸钙等)、或粘合剂(如淀粉糊、羟丙基纤维素溶液、羧甲基纤维素溶液、阿拉伯树胶溶液、明胶溶液、海藻酸钠溶液等)。此外，颗粒剂和片剂可用包衣剂(如明胶、白糖、阿拉伯树胶、巴西棕榈蜡等)或用肠溶包衣剂(如邻苯二甲酸醋酸纤维素、甲基丙烯酸类共聚物、邻苯二甲酸羟丙基纤维素、羧甲基乙基纤维素等)进行包衣。
在生产胶囊时，常规的赋形剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石和轻质二氧化硅等用于改善流动性和润滑性；结晶纤维素和乳糖用于增加在压力下的流动性；适当地选择上述崩解剂并与本发明的化合物均匀地混合并造粒，然后填充在胶囊中。或者，可将造粒后的产物用适当的包衣剂进行包衣，然后填充到胶囊中，或者可用通过加入甘油或山梨醇赋予高可塑性的适当的胶囊基质(如甘油)进行囊封。如果需要，可向胶囊制剂中加入色素、防腐剂(如，二氧化硫、对羟苯甲酸酯如对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸乙酯和对羟苯甲酸丙酯)等。除了常规的胶囊制剂之外，可配制肠溶包衣胶囊、耐胃酸胶囊或控制释放胶囊。在肠溶包衣胶囊制剂的情况中，它们通过将用肠溶包衣剂包衣或向其中加入所述适当赋形剂的本发明的化合物填充常规的胶囊制备；或者，它们通过用本发明的化合物任选连同所述适当的赋形剂填充包衣有肠溶包衣剂的胶囊或由肠溶聚合物作为基质材料制成的胶囊而制备。在生产栓剂时，可使用适当的栓剂基质(如，可可脂、聚乙二醇等)。
在生产糖浆剂时，可适当地使用稳定剂(如，依地酸钠等)、助悬剂(如，阿拉伯树胶、羧甲基纤维素等)、矫味剂(如，净糖浆、葡萄糖等)、香料等。
本发明的注射剂、滴眼剂或滴鼻剂可以通过将本发明的化合物溶解或分散在包含以下适当物质的溶液中制得：等渗剂(如，氯化钠、氯化钾、甘油、甘露醇、山梨醇、硼酸、硼砂、葡萄糖、丙二醇等)、缓冲剂(如，磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、Tris缓冲液、谷氨酸盐缓冲剂、ε-氨基己酸盐缓冲剂等)、防腐剂(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苄醇、苯扎氯铵、脱氢醋酸钠、依地酸钠、硼酸、硼砂等)、增稠剂(如，羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇等)、稳定剂(如，亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、依地酸钠、柠檬酸钠、抗坏血酸、二丁基羟基甲苯等)、pH控制剂(如，盐酸、氢氧化钠、磷酸、醋酸等)等。
虽然在上述注射剂、滴眼剂或滴鼻剂中添加剂的量随加入添加剂的种类和目的的不同而不同，但是加入可以实现该目的的添加剂的量是足够的。通常，优选等渗剂以约0.5到约5.0w/v％的量加入，使得渗透压达到约229mOsm到约343mOsm。加入的缓冲剂、增稠剂和稳定剂的优选浓度分别为约0.01到约2.0w/v％，约0.01到约1.0w/v％和约0.001到约1.0w/v％。适当地加入pH控制剂以调节pH通常到约3到约9，优选约4到约8。
本发明化合物的剂量随目标疾病、疾病的症状、给药的主体、给药途径等的不同而不同。例如，在对成年患者口服给药的情况中，对于单次剂量，为约1到约200mg，优选约10到约100mg，一天给用一次到若干次。在对成年人注射给药的情况中，剂量为约0.1到约50mg，优选为约1到约30mg，一天一次。在对眼睛局部给药时，优选给药通常包含约0.001到约1.0w/v％，优选约0.01到约0.5w/v％的滴眼剂，每次剂量给药为约20到约50μL，一天若干次。
实施例
通过参考例、实施例、试验例和制剂实施例详细说明本发明，然而本发明不受其限制。
在实施例中所述的化合物分析数据中，在没有进行校正的Yanaco微量熔点测定器上测定熔点。在Varian Gemini-2000光谱仪上记录1H-NMR光谱。化学位移以ppm表示，偶合常数(J)以赫兹表示。在Perseptive Voyager DE质谱仪上获得基质辅助激光解吸附电离飞行时间质谱(MALDI-TOF-MS)，并且质量数值用内标(α-氰基-4-羟基肉桂酸)校正并精确地表示。
参考例1
N-((2-甲氧基乙氧基)羰基)-L-亮氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯
(1)在冰冷却条件下向L-亮氨酸(25g，0.19mol)溶于2MNaOH(0.12L)的溶液中缓慢地同时加入氯甲酸-2-甲氧基乙酯(30g，0.22mol)和1M NaOH。混合物在室温下搅拌18小时，稀释到水(600mL)中并用乙醚洗(2×200mL)。水相在冰浴中冷却并用6M HCl酸化到pH3。将混合物用乙酸乙酯(EtOAc)提取(5×150mL)。将有机相用无水MgSO4干燥并过滤，将滤液真空浓缩，得到N-((2-甲氧基乙氧基)羰基)-L-亮氨酸(41g，92％)，为无色油状物。
(2)将N-((2-甲氧基乙氧基)羰基)-L-亮氨酸(20g，86mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(13g，0.11mmol)溶于THF(200mL)中并向其中加入在CH2Cl2(200mL)中的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(21g，0.11mol)的悬浮液。将混合物在室温下搅拌18小时，并真空浓缩。将残余物溶于EtOAc(300mL)中，并将溶液用1M HCl(150mL)、饱和NaHCO3水溶液(150mL)和饱和NaCl水溶液(150mL)洗，无水MgSO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物(27g，95％)，为无色油状物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.89(d，3H，J＝6.6)，0.93(d，3H，J＝6.6)，1.57-1.84(m，3H)，2.81(s，4H)，3.26(s，3H)，3.51(t，2H，J＝4.7)，4.10(t，2H，J＝4.7)，4.40(m，1H)，8.04(d，1H，J＝8.1)。
参考例2
1)N-(((3S)-四氢呋喃-3-基氧基)羰基)-L-亮氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯
在室温下向搅拌的(S)-3-羟基四氢呋喃(1.O g，11mmol)的乙腈(50mL)溶液中加入N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(4.3g，17mmol)和三乙胺(4.4g，17mmol，4.8mL)。将得到的混合物在室温下搅拌18小时，并真空浓缩。将残余物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)稀释并用EtOAc(200mL)提取。将合并的有机提取液用饱和NaCl水溶液(100mL)洗，无水MgSO4干燥并真空浓缩，得到N-琥珀酰亚胺基(3S)-3-四氢呋喃基碳酸酯(2.6g)，为定量收率的棕色油状物。
(2)向L-亮氨酸乙酯盐酸盐(2.7g，14mmol)和三乙胺(2.9g，28mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入N-琥珀酰亚胺基(3S)-3-四氢呋喃基碳酸酯(2.6g，11mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌18小时，然后真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(200)，将溶液连续地用1M盐酸、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。残余物用己烷洗，得到N-(((3S)-四氢呋喃-3-基氧基)羰基)-L-亮氨酸乙酯(3.1g，98％)，为白色固体。
(3)向N-(((3S)-四氢呋喃-3-基氧基)羰基)-L-亮氨酸乙酯(2.9g，11mmol)的EtOH(100mL)溶液中加入1M NaOH(33mL)。将混合物在冰冷却条件下搅拌3小时，然后通过向其中加入HCl调节到pH到3。将溶液真空浓缩，并将残余物用乙酸乙酯(100mL)提取。然后，分离有机层，用1M HCl和饱和NaCl水溶液洗，无水MgSO4干燥并真空浓缩。残余物从乙酸乙酯和己烷结晶，得到N-(((3S)-四氢呋喃-3-基氧基)羰基)-L-亮氨酸(2.6g，85％)，为无色晶体。
熔点：94.9-96.0℃
(4)以与参考例1(2)类似的方式进行反应并使用N-(((3S)-四氢呋喃-3-基氧基)羰基)-L-亮氨酸代替N-((2-甲氧基乙氧基)羰基)-L-亮氨酸，得到标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.89(d，3H，J＝6.0)，0.92(d，3H，J＝6.3)，1.55-1.82(m，3H)，1.88(m，1H)，2.12(m，1H)，2.81(s，4H)，3.64-3.84(m，4H)，4.39(m，1H)，5.15(m，1H)，8.04(d，1H，J＝7.8)。
参考例3
N-((四氢-4H-吡喃-4-基氧基)羰基)-L-亮氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯
(1)以与参考例2(1)类似的方式，使用4-羟基四氢-4H-吡喃代替(S)-3-羟基四氢呋喃，得到N-琥珀酰亚胺基四氢-4H-吡喃-4-基碳酸酯，为棕色油状物。
(2)以与参考例2(2)类似的方式进行反应并使用N-琥珀酰亚胺基四氢-4H-吡喃-4-基碳酸酯代替N-琥珀酰亚胺基(3S)-3-四氢呋喃基碳酸酯，得到N-((四氢-4H-吡喃-4-基氧基)羰基)-L-亮氨酸乙酯，为无色固体。
(3)以与参考例2(3)类似的方式处理并使用N-(5-甲氧基-3-氧杂戊基氧基)羰基)-L-亮氨酸乙酯代替N-(((3S)-四氢呋喃-3-基氧基)羰基)-L-亮氨酸乙酯，得到N-((四氢-4H-吡喃-4-基氧基)羰基)-L-亮氨酸，为无色固体。
(4)使用N-((四氢-4H-吡喃-4-基氧基)羰基)-L-亮氨酸)代替N-(2-(甲氧基乙氧基)羰基)-L-亮氨酸，以与参考例1(2)类似的反应得到标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.89(d，3H，J＝6.0)，0.92(d，3H，J＝6.3)，1.43-1.93(m，7H)，2.80(s，4H)，3.42(m，2H)，3.78-3.82(m，2H)，4.39(m，1H)，4.72(m，1H)，7.94(d，1H，J＝7.8)。
参考例4
N-((5-甲氧基-3-氧杂戊基氧基)羰基)-L-亮氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯
(1)以与参考例2(1)类似的方式反应并使用二甘醇单甲醚代替(S)-3-羟基四氢呋喃，得到5-甲氧基-3-氧杂戊基N-琥珀酰亚胺基碳酸酯，为无色油状物。
(2)以与参考例2(2)类似的方式反应并使用5-甲氧基-3-氧杂戊基N-琥珀酰亚胺基碳酸酯代替N-琥珀酰亚胺基(3S)-3-四氢呋喃基碳酸酯，得到N-((5-甲氧基-3-氧杂戊基氧基)羰基)-L-亮氨酸乙酯，为无色油状物。
(3)以与参考例2(3)类似的方式反应并使用N-((5-甲氧基-3-氧杂戊基氧基)羰基)-L-亮氨酸乙酯代替N-((3S)-四氢呋喃-3-基氧基羰基)-L-亮氨酸乙酯，得到N-((5-甲氧基-3-氧杂戊基氧基)羰基)-L-亮氨酸，为无色油状物。
(4)以与参考例1(2)类似的方式反应并使用N-((5-甲氧基-3-氧杂戊基氧基)羰基)-L-亮氨酸代替N-((2-甲氧基乙氧基)羰基-L-亮氨酸，得到标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.90(dd，6H，J＝9.5，6.5)，1.56-1.80(m，3H)，2.80(s，4H)，3.24(s，3H)，3.41-3.46(m，2H)，3.50-3.54(m，2H)，3.56-3.60(m，2H)，4.08-4.11(m，2H)，4.39(m，1H)，8.05(d，1H，J＝7.8)。
参考例5
N-((8-甲氧基-3，6-二氧杂辛基氧基)羰基)-L-亮氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯
(1)以与参考例2(1)类似的方式反应并使用三甘醇单甲醚代替(S)-3-羟基四氢呋喃，得到8-甲氧基-3，6-二氧杂辛基N-琥珀酰亚胺基碳酸酯，为无色油状物。
(2)以与参考例2(2)类似的方式反应并使用8-甲氧基-3，6-二氧杂辛基N-琥珀酰亚胺基碳酸酯代替N-琥珀酰亚胺基(3S)-3-四氢呋喃基碳酸酯，得到N-((8-甲氧基-3，6-二氧杂辛基氧基)羰基)-L-亮氨酸乙酯，为无色油状物。
(3)以与参考例2(3)类似的方式反应并使用N-(8-甲氧基-3，6-二氧杂辛基氧基)羰基)-L-亮氨酸乙酯代替N-(((3S)-四氢呋喃-3-基氧基)羰基-L-亮氨酸乙酯，得到N-((8-甲氧基-3，6-二氧杂辛基氧基)羰基)-L-亮氨酸，为无色油状物。
(4)以与参考例1(2)类似的方式反应并使用N-((8-甲氧基-3，6-二氧杂辛基氧基)羰基)-L-亮氨酸代替N-((2-甲氧基乙氧基)羰基)-L-亮氨酸，得到标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.89(d，3H，J＝6.3)，0.92(d，3H，J＝6.3)，1.56-1.82(m，3H)，2.81(s，4H)，3.24(s，3H)，3.43(m，2H)，3.52(m，6H)，3.59(m，2H)，4.10(m，2H)，4.40(m，1H)，8.06(d，1H，J＝7.8)。
参考例6
N-((11-甲氧基-3，6，9-三氧杂十一烷基氧基)羰基)-L-亮氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯
(1)以与参考例2(1)类似的方式反应并使用四甘醇单甲醚代替(S)-3-羟基四氢呋喃，得到11-甲氧基-3，6，9-三氧杂十一烷基N-琥珀酰亚胺基碳酸酯，为无色油状物。
(2)以与参考例2(2)类似的方式反应并使用11-甲氧基-3，6，9-三氧杂十一烷基N-琥珀酰亚胺基碳酸酯代替N-琥珀酰亚胺基(3S)-3-四氢呋喃基碳酸酯，得到N-((11-甲氧基-3，6，9-三氧杂十一烷基氧基)羰基-L-亮氨酸乙酯，为无色油状物。
(3)以与参考例2(3)类似的方式反应并使用N-((11-甲氧基-3，6，9-三氧杂十一烷基氧基)羰基-L-亮氨酸乙酯代替N-(((3S)-四氢呋喃-3-基氧基)羰基)-L-亮氨酸乙酯，得到N-((11-甲氧基-3，6，9-三氧杂十一烷基氧基)羰基)-L-亮氨酸，为无色油状物。
(4)以与参考例1(2)类似的方式反应并使用N-((11-甲氧基-3，6，9-三氧杂十一烷基氧基)羰基)-L-亮氨酸代替N-((2-甲氧基乙氧基)羰基)-L-亮氨酸，得到标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.91(dd，6H，J＝9.3，6.3)，1.56-1.77(m，3H)，2.81(s，4H)，3.24(s，3H)，3.41-3.44(m，2H)，3.49-3.52(m，10H)，3.59(t，2H，J＝4.7)，4.08-4.11(m，2H)，4.38(m，1H)，8.06(d，1H，J＝7.8)。
参考例7
N-((14-甲氧基-3，6，9，12-四氧杂十四烷基氧基)羰基)-L-亮氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯
(1)以与参考例2(1)类似的方式反应并使用五甘醇单甲醚代替(S)-3-羟基四氢呋喃，得到14-甲氧基-3，6，9，12-四氧杂-十四烷基N-琥珀酰亚胺基碳酸酯，为无色油状物。
(2)以与参考例2(2)类似的方式反应并使用14-甲氧基-3，6，9，12-四氧杂-十四烷基N-琥珀酰亚胺基碳酸酯代替N-琥珀酰亚胺基(3S)-3-四氢呋喃基碳酸酯，得到N-((14-甲氧基-3，6，9，12-四氧杂-十四烷基氧基)羰基)-L-亮氨酸乙酯，为无色油状物。
(3)以与参考例2(3)类似的方式反应并使用N-((14-甲氧基-3，6，9，12-四氧杂-十四烷基氧基)羰基-L-亮氨酸乙酯代替N-((3S)-四氢呋喃-3-基氧基)羰基)-L-亮氨酸乙酯，得到N-((14-甲氧基-3，6，9，12-四氧杂-十四烷基氧基)羰基)-L-亮氨酸，为无色油状物。
(4)以与参考例1(2)类似的方式反应并使用N-((14-甲氧基-3，6，9，12-四氧杂-十四烷基氧基)羰基-L-亮氨酸代替N-((2-甲氧基乙氧基)羰基)-L-亮氨酸，得到标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.89(d，3H，J＝6.6)，0.92(d，3H，J＝6.3)，1.57-1.82(m，3H)，2.81(s，4H)，3.24(s，3H)，3.43(m，2H)，3.51(m，14H)，3.59(m，2H)，4.10(m，2H)，4.40(m，1H)，8.05(d，1H，J＝7.8)。
参考例8
(3S)-3-氨基-N-乙基-2-羟基-4-苯基丁酰胺盐酸盐
(1)在冰冷却条件下向L-苯丙氨醇(50g，66mmol)的四氢呋喃(1.3L)和水(630mL)溶液中同时缓慢加入二叔丁基二碳酸酯(140g，0.67mol)的四氢呋喃(500mL)溶液和1M NaOH(660mL)。混合物在室温下搅拌18小时，真空浓缩，并用乙酸乙酯(EtOAc)(1L)稀释。将溶液用1M HCl、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗，无水溶液MgSO4干燥并真空浓缩。得到的白色固体从乙酸甲酯/己烷(1∶10)重结晶。过滤晶体得到N-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨醇(70g，84％)，为无色晶体。
(2)将N-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨醇(69g，0.28mol)溶于DMSO(280mL)和CH2Cl2(140mL)中，并将溶液置于冰浴中。向其中加入N，N-二异丙基乙胺(106g，0.82mol)、和纯的三氧化硫-吡啶络合物(130g，0.82mol)在DMSO(100mL)中的悬浮液。将混合物在相同条件下搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc(1.5L)稀释，并将溶液用1MHCl、饱和NaHCO3水溶液、和饱和NaCl水溶液洗，无水MgSO4干燥并真空浓缩。残余物从己烷和EtOAc的混合物结晶，得到N-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨醛(53g，77％)，为无色晶体。
(3)将N-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨醛(17g，67mmol)溶于MeOH(100mL)中并冷却到5℃。将亚硫酸氢钠(7.0g，67mmol)溶于水(150mL)中并冷却到5℃。将该溶液加入到醛溶液中并将混合物在5℃下搅拌18小时。将NaCN(4.0g，81mmol)溶于水(100mL)中并与EtOAc(300mL)一起加入到上述混合物中。将反应溶液在室温下搅拌5小时。收集有机层，用无水MgSO4干燥并真空浓缩，得到氰醇，为无色油状物。将氰醇溶于1，4-二氧杂环己烷(250mL)和浓HCl(250mL)中，并加入10mL苯甲醚。将溶液温和地回流18小时，使其冷却到室温，然后真空浓缩，得到褐色的半固体状物质。将残余物溶于水(100mL)中并用乙醚洗(3×50mL)。然后将水相置于Dowex 50X8-柱(100-200目，H+形式；25×1.8cm)上。将柱用水洗到pH为5.5，用2M氢氧化铵洗脱(约1.5L)。将洗脱液真空浓缩，得到(3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸(12g，88％)，为白色固体。
(4)将(3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸(11g，56.34mmol)溶于1MNaOH(70mL)中并向该溶液中加入二叔丁基二碳酸酯(12g，57mmol)的二氧杂环己烷(70mL)溶液。将混合物在室温下搅拌18小时，同时用1M NaOH保持pH为10到11。混合物用水稀释(600mL)并用乙醚洗(2×200mL)。将水相在冰浴中冷却并用1M HCl酸化到pH为2。混合物用乙醚提取(3×250mL)。有机相用无水MgSO4干燥并真空浓缩，得到(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-4-苯基丁酸(12g，72％)，为非对应异构体的混合物，为无色固体。
(5)将(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-4-苯基丁酸(6.3g，21mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt)(3.0g，22.4mmol)溶于DMF(45mL)中并在冰浴中冷却。加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)(4.6g，24mmol)，随后加入乙胺水溶液(3.0mL)。将溶液搅拌18小时。将溶液稀释到EtOAc(200mL)中并用1M HCl、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗。有机层用无水MgSO4干燥并真空浓缩，得到((1S)-1-苄基-3-乙基氨基-2-羟基-3-氧代-丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(5.8g，84％)，为白色固体。
(6)将((1S)-1-苄基-3-乙基氨基-2-羟基-3-氧代丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(5.5g，17mmol)溶于4N HCl/二氧杂环己烷(65mL)并在室温下搅拌3小时。将溶液真空浓缩，以定量的收率得到标题化合物，为白色固体(4.4g)。
熔点：162.8-163.3℃
(主要的)1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.02(t，3H，J＝7.2)，2.93(m，2H)，3.05-3.20(m，2H)，3.60(m，1H)，3.88(m，1H)，6.75(d，1H，J＝6.0)，7.19-7.37(m，5H)，8.08(m，1H)，8.17(br s，3H)。
(次要的)1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.97(t，3H，J＝7.4)，2.80(d，2H，J＝6.9)，3.00(m，2H)，3.69(m，1H)，4.26(m，1H)，6.53(d，1H，J＝5.4)，7.19-7.37(m，5H)，8.03(t，1H，J＝5.7)，8.17(br s，3H)。
参考例9
(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基-4-苯基丁酰胺盐酸盐
以与参考例8(5)类似的方式反应并使用环丙胺代替乙胺水溶液，得到((1S)-1-苄基-3-环丙基氨基-2-羟基-3-氧代丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，为白色固体。
以与参考例8(6)类似的方式反应并使用((1S)-1-苄基-3-环丙基氨基-2-羟基-3-氧代丙基)氨基甲酸1，1-二甲酯代替((1S)-1-苄基-3-乙基氨基-2-羟基-3-氧代丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，得到标题化合物，为白色固体。
熔点：162.9-163.3℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.44(m，2H)，0.57(m，2H)，2.50(m，0.5H)，2.65(m，0.5H)，2.82(d，1H，J＝6.9)，2.94(m，1H)，3.60(m，0.5H)，3.70(m，0.5H)，3.87(m，0.5H)，4.26(d，0.5H，J＝2.4)，6.45(brs，0.5H)，6.69(br s，0.5H)，7.23-7.35(m，5H)，7.99(d，0.5H，J＝4.2)，8.08(br s，1.5H)，8.09(d，0.5H，J＝4.5)，8.23(br s，1.5H)。
参考例10
(3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基-N-丙基丁酰胺盐酸盐
以与参考例8(5)类似的方式反应并使用丙胺代替乙胺水溶液，得到((1S)-1-苄基-2-羟基-3-氧代-3-(丙基氨基)丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，为白色固体。
以与参考例8(6)类似的方式反应并使用((1S)-1-苄基-2-羟基-3-氧代-3-(丙基氨基)丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替((1S)-1-苄基-3-乙基氨基-2-羟基-3-氧代丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，得到标题化合物，为白色固体。
熔点：127.8-129.5℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.82(m，3H)，1.35-1.47(m，2H)，2.82(m，0.5H)，2.95(m，3H)，3.09(m，0.5H)，3.58(m，0.5H)，3.70(m，0.5H)，3.92(m，0.5H)，4.31(m，0.5H)，6.55(d，0.5H，J＝4.8)，6.77(d，0.5H，J＝6.6)，7.21-7.36(m，5H)，7.98-8.15(m，2.5H)，8.24(br s，1.5H)。
参考例11
(3S)-3-氨基-N-环丁基-2-羟基-4-苯基丁酰胺盐酸盐
以与参考例8(5)类似的方式反应并使用环丁胺代替乙胺水溶液，得到((1S)-1-苄基-3-环丁基氨基-2-羟基-3-氧代丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，为白色固体。
以与参考例8(6)类似的方式反应并使用((1S)-1-苄基-3-环丁基氨基-2-羟基-3-氧代丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替((1S)-1-苄基-3-乙基氨基-2-羟基-3-氧代丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，得到标题化合物，为白色固体。
熔点：162.5-163℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.59(m，2H)，1.88-2.18(m，4H)，2.80(d，1H，J＝6.6)，2.91(m，1H)，3.58(m，0.5H)，3.69(m，0.5H)，3.87(m，0.5H)，4.08(m，0.5H)，4.16-4.24(m，1H)，6.50(d，0.5H，J＝5.4)，6.72(d，0.5H，J＝6.0)，7.21-7.33(m，5H)，8.05(br s，1.5H)，8.19(d，0.5H，J＝7.8)，8.20(br s，1.5H)，8.29(d，0.5H，J＝8.1)。
参考例12
(3S)-3-氨基-N-丁基-2-羟基-4-苯基-丁酰胺盐酸盐
以与参考例8(5)类似的方式反应并使用丁胺代替乙胺水溶液，得到((1S)-1-苄基-3-丁基氨基-2-羟基-3-氧代丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，为白色固体。
以与参考例8(6)类似的方式反应并使用((1S)-1-苄基-3-丁基氨基-2-羟基-3-氧代丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替((1S)-1-苄基-3-乙基氨基-2-羟基-3-氧代丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，得到标题化合物，为白色固体。
熔点：141.0-141.4℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86(m，3H)，1.16-1.47(m，4H)，2.80(m，0.5H)，2.99(m，3H)，3.13(m，0.5H)，3.57(m，0.5H)，3.70(m，0.5H)，3.92(m，0.5H)，4.30(m，0.5H)，6.53(br s，0.5H)，6.77(d，0.5H，J＝6.6)，7.19-7.39(m，5H)，7.97-8.15(m，2.5H)，8.22(s，1.5H)。
参考例13
(3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基-N-(2，2，2-三氟乙基)丁酰胺盐酸盐
以与参考例8(5)类似的方式反应并使用2，2，2-三氟乙胺代替乙胺水溶液，得到((1S)-1-苄基-2-羟基-3-氧代-3-(2，2，2-三氟乙基氨基)丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，为白色固体。
以与参考例8(6)类似的方式反应并使用((1S)-1-苄基-2-羟基-3-氧代-3-(2，2，2-三氟乙基氨基)丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替(((1S)-1-苄基-3-乙基氨基-2-羟基-3-氧代丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，得到(3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基-N-(2，2，2-三氟乙基)丁酰胺盐酸盐，为白色固体。
熔点：103.0-108.5℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.71-2.85(m，1H)，2.88-2.97(m，1H)，3.60-3.82(m，2.5H)，3.91-4.05(m，1H)，4.45(m，0.5H)，6.75(d，0.5H，J＝5.7)，6.98(d，0.5H，J＝6.3)，7.20-7.35(m，5H)，8.12(br s，1.5H)，8.25(br s，1.5H)，8.70(m，1H)。
参考例14
(3S)-3-氨基-2-羟基-N-(1，2-二氢化茚-2-基)-4-苯基丁酰胺盐酸盐
以与参考例8(5)类似的方式反应并使用2-氨基-1，2-二氢化茚代替乙胺水溶液，得到((1S)-1-苄基-3-(1，2-二氢化茚-2-氨基)-2-羟基-3-氧代-丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，为白色固体。
以与参考例8(6)类似的方式反应并使用((1S)-1-苄基-3-(1，2-二氢化茚-2-氨基)-2-羟基-3-氧代丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替((1S)-1-苄基-3-乙基氨基-2-羟基-3-氧代-丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，得到(3S)-3-氨基-2-羟基-N-(1，2-二氢化茚-2-基)-4-苯基丁酰胺盐酸盐，为白色固体。
熔点：183.0-184.8℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.76-2.96(m，4H)，3.01-3.18(m，2H)，3.62(m，0.5H)，3.74(m，0.5H)，3.92(m，0.5H)，4.25-4.39(m，1H)，4.49(m，0.5H)，6.48(d，0.5H，J＝5.7)，6.72(d，0.5H，J＝5.7)，7.13-7.35(m，9H)，8.15(m，3.5H)，8.26(d，0.5H，J＝7.2)。
参考例15
(3S)-3-氨基-2-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-4-苯基丁酰胺盐酸盐
以与参考例8(5)类似的方式反应并使用甲氧基乙胺代替乙胺水溶液，得到((1S)-1-苄基-2-羟基-3-(2-甲氧基乙基)-3-氧代丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，为白色固体。
以与参考例8(6)类似的方式反应并使用((1S)-1-苄基-2-羟基-3-(2-甲氧基乙基)-3-氧代丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替((1S)-1-苄基-3-乙基氨基-2-羟基-3-氧代丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，得到((3S)-3-氨基-2-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-4-苯基丁酰胺盐酸盐，为白色固体。
熔点：113.9-117.7℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.82(d，1H，J＝6.6)，2.95(m，1H)，3.10-3.19(m，2H)，3.22(s，1.5H)，3.23(s，1.5H)，3.28-3.34(m，2H)，3.57(m，0.5H)，3.70(m，0.5H)，3.92(m，0.5H)，4.32(m，0.5H)，6.59(d，0.5H，J＝4.5)，6.87(d，0.5H，J＝6.0)，7.22-7.36(m，5H)，7.92(t，0.5H，J＝5.7)，7.98(t，0.5H，J＝5.1)，8.09(br s，1.5H)，8.24(br s，1.5H)。
参考例16
(3S)-3-氨基-N-乙基-2-羟基-5-苯基戊酰胺盐酸盐
(1)在冰-盐浴中向Boc-L-高苯丙氨酸(20g，72mmol)在二甲氧基乙烷(100mL)的溶液中加入N-甲基吗啉(7.2g，72mmol)和氯甲酸异丁酯(9.8g，72mmol)。在搅拌1小时之后，将反应混合物过滤并将滤液在冰-盐浴中冷却，加入NaBH4(4.1g，107mmol)的水(10mL)溶液，随后加入水(300mL)。通过过滤收集得到的沉淀物，并将残余物用水和甲醇洗，得到N-(叔丁氧基羰基)-L-高-苯丙氨醇(15g，79％)，为无色晶体。
(2)以与参考例8(2)类似的方式反应并使用N-(叔丁氧基羰基)-L-高苯丙氨醇代替N-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨醇，得到N-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨醛，为无色油状物。
(3)以与参考例8(3)类似的方式反应并使用N-(叔丁氧基羰基)-L-高苯丙氨醛代替N-(叔丁氧基羰基)-L-高苯丙氨醛，得到(3S)-3-氨基-2-羟基-5-苯基戊酸，为白色固体。
(4)以与参考例8(4)类似的方式反应并使用(3S)-3-氨基-2-羟基-5-苯基戊酸代替(3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸，得到(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-5-苯基戊酸，为无色油状物。
(5)以与参考例8(5)类似的方式反应并使用(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-5-苯基戊酸代替(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-4-苯基丁酸，得到((1S)-3-乙基氨基-2-羟基-3-氧代-1-(苯基乙基)丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，为白色固体。
(6)以与参考例8(6)类似的方式反应并使用(1S)-3-乙基氨基-2-羟基-3-氧代-1-(苯基乙基)丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替((1S)-1-苄基-3-乙基氨基-2-羟基-3-氧代丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，得到(3S)-3-氨基-N-乙基-2-羟基-5-苯基戊酰胺盐酸盐，为白色固体。
熔点：134.4-134.9℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.99-1.06(m，3H)，1.65-1.96(m，2H)，2.54-2.76(m，2H)，3.07-3.23(m，2H)，4.15(br s，0.5H)，4.25(br s，0.5H)，6.44(br s，0.5H)，6.55(br s，0.5H)，7.17-7.33(m，5H)，7.99(brs，1.5H)，8.15(t，1H，J＝6.2)，8.23(br s，1.5H)。
参考例17
(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基-5-苯基戊酰胺盐酸盐
以与参考例16(5)类似的方式反应并使用环丙胺代替乙胺水溶液，得到((1S)-3-环丙基氨基-2-羟基-3-氧代-1-(苯基乙基)丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，为白色固体。
以与参考例16(6)类似的方式反应并使用((1S)-3-环丙基氨基-2-羟基-3-氧代-1-(苯基乙基)丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替((1S)-1-苄基-3-乙基氨基-2-羟基-3-氧代丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，得到(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基-5-苯基戊酰胺盐酸盐，为白色固体。
熔点：140.2-141.3℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.46-0.64(m，4H)，1.64-1.99(m，2H)，2.54-2.78(m，3H)，3.35(m，1H)，4.13(br s，0.5H)，4.26(br s，0.5H)，6.37(br s，0.5H)，6.51(br s，0.5H)，7.17-7.33(m，5H)，8.05(brs，1.5H)，8.15(d，0.5H，J＝4.5)，8.20(d，0.5H，J＝4.8)，8.27(br s，1.5H)。
参考例18
(3S)-3-氨基-2-羟基-5-甲基-N-(2-苯氧基乙基)-己酰胺盐酸盐(1)
以与参考例8(1)类似的方式反应并使用L-亮氨醇代替L-苯丙氨醇，得到N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨醇(70g，84％)，为无色油状物。
(2)以与参考例8(2)类似的方式反应并使用N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨醇代替N-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨醇，得到N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨醛，为无色油状物。
(3)以与参考例8(3)和8(4)类似的方式反应并使用N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨醛代替N-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨醛，得到(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-5-甲基己酸，为无色油状物。
(4)以与参考例8(5)类似的方式反应并使用(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-5-甲基己酸代替(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-4-苯基丁酸、用2-苯氧基乙胺代替乙胺水溶液，得到((1S)-2-羟基-1-(2-甲基丙基)-3-氧代-3-(2-苯氧基乙基)氨基-丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，为无色油状物。
(5)以与参考例8(6)类似的方式反应并使用((1S)-2-羟基-1-(2-甲基丙基)-3-氧代-3-(2-苯氧基乙基)氨基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替((1S)-1-苄基-3-乙基氨基-2-羟基-3-氧代丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，得到标题化合物，为白色固体。
熔点：93.6-96.2℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.71-0.89(m，6H)，1.35-1.47(m，2H)，1.72(mr1H)，3A.48-3.54(m，4H)，4.00-4.07(m，2H)，4.12(d，0.5H，J＝3.6)，4.33(d，0.5H，J＝1.8)，6.91-6.96(m，3H)，7.27-7.32(m，2H)，7.95(br s，1.5H)，8.19-8.29(m，2.5H)。
参考例19
3-氨基-2-羟基-5-苯基戊酰胺盐酸盐
以与参考例8(5)类似的方式反应并使用氨气代替乙胺水溶液，得到(1-苄基-3-氨基-2-羟基-3-氧代丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，为白色固体。
以与参考例8(6)类似的方式反应并使用(1-苄基-3-氨基-2-羟基-3-氧代丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替((1S)-1-苄基-3-乙基氨基-2-羟基-3-氧代-丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，得到标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.82(m，1H)，2.93(m，1H)，3.61(m，1H)，3.85(m，0.5H)，4.26(m，0.5H)，6.48(d，0.5H，J＝4.8)，6.75(d，0.5H，J＝5.7)，7.24-7.35(m，5H)，7.52(m，2H)，8.04(brs，1.5H)，8.17(brs，1.5H)。
参考例20
N-((2-(吡啶-2-基)乙基)羰基)-L-亮氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯
(1)以与参考例2(1)类似的方式反应并使用(2-吡啶基)乙醇代替(S)-3-羟基四氢呋喃，得到N-琥珀酰亚胺基2-(吡啶-2-基)乙基碳酸酯，为棕色油状物。
(2)以与参考例2(2)类似的方式反应并使用N-琥珀酰亚胺基2-(吡啶-2-基)乙基碳酸酯代替N-琥珀酰亚胺基(3S)-3-四氢呋喃基碳酸酯，得到N-((2-(吡啶-2-基)乙基氧基)羰基)-L-亮氨酸乙酯，为无色油状物。
(3)以与参考例2(3)类似的方式反应并使用N-((2-(吡啶-2-基)乙基氧基)羰基)-L-亮氨酸乙酯代替N-(((S)-四氢呋喃-3-基氧基)羰基)-L-亮氨酸乙酯，得到N-((2-(吡啶-2-基)乙基氧基)羰基)-L-亮氨酸，为白色固体。
(4)以与参考例1(2)类似的方式反应并使用N-((2-(吡啶-2-基)乙基氧基)羰基)-L-亮氨酸代替N-((2-甲氧基乙氧基)羰基-L-亮氨酸，得到标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.82-0.91(m，6H)，1.42-1.76(m，3H)，2.76-2.81(m，4H)，3.00-3.06(m，2H)，4.30-4.40(m，3H)，7.23(dd，1H，J＝7.1，5.3)，7.30(d，1H，J＝7.8)，7.71(m，1H)，7.90(d，1H，J＝8.1)，8.50(d，1H，J＝4.5)。
参考例21
N-((2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基氧基)羰基)-L-亮氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯
(1)以与参考例2(1)类似的方式反应并使用2-(6-甲基吡啶-2-基)乙醇代替(S)-3-羟基四氢呋喃，得到N-琥珀酰亚胺基2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基碳酸酯，为棕色油状物。
(2)以与参考例2(2)类似的方式反应并使用N-琥珀酰亚胺基2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基碳酸酯代替N-琥珀酰亚胺基(3S)-3-四氢呋喃基碳酸酯，得到N-((2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基氧基)羰基)-L-亮氨酸乙酯，为无色油状物。
(3)以与参考例2(3)类似的方式反应并使用N-((2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基氧基)羰基)-L-亮氨酸乙酯代替N-(((3S)-四氢呋喃-3-基氧基)羰基)-L-亮氨酸乙酯，得到N-((2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基氧基)羰基)-L-亮氨酸，为无色油状物。
(4)以与参考例1(2)类似的方式反应并使用N-((2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基氧基)羰基)-L-亮氨酸代替N-((2-甲氧基乙氧基)羰基)-L-亮氨酸，得到标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.83-0.92(m，6H)，1.49-1.77(m，3H)，2.43(s，3H)，2.81(s，4H)，2.99(t，2H，J＝6.5)，4.29-4.42(m，3H)，7.07-7.09(m，2H)，7.58(t，1H，J＝7.7)，7.91(d，1H，J＝8.4)。
参考例22
N-((2-(5-乙基吡啶-2-基)乙基氧基)羰基)-L-亮氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯
(1)以与参考例2(1)类似的方式反应并使用(5-乙基吡啶-2-基)乙醇代替(S)-3-羟基四氢呋喃，得到N-琥珀酰亚胺基2-(5-乙基吡啶-2-基)乙基碳酸酯，为棕色油状物。
(2)以与参考例2(2)类似的方式反应并使用N-琥珀酰亚胺基2-(5-乙基吡啶-2-基)乙基碳酸酯代替N-琥珀酰亚胺基(3S)-3-四氢呋喃基碳酸酯，得到N-((2-(5-乙基吡啶-2-基)乙基氧基)羰基)-L-亮氨酸乙酯，为无色油状物。
(3)以与参考例2(3)类似的方式反应并使用N-(((2-(5-乙基吡啶-2-基)乙基氧基)羰基)-L-亮氨酸乙酯代替N-(((3S)-四氢呋喃-3-基氧基)羰基)-L-亮氨酸乙酯，得到N-((2-(5-乙基吡啶-2-基)乙基氧基)羰基)-L-亮氨酸，为无色油状物。
(4)以与参考例1(2)类似的方式反应并使用N-((2-(5-乙基吡啶-2-基)乙基氧基)羰基)-L-亮氨酸代替N-((2-甲氧基乙氧基)羰基)-L-亮氨酸，得到标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.75-0.92(m，6H)，1.12-1.25(m，3H)，1.36-1.72(m，3H)，2.54-2.63(m，2H)，2.81-2.83(m，4H)，2.96-3.02(m，2H)，4.04(m，1H)，4.29-4.37(m，2H)，7.21(d，1H，J＝7.8)，7.53(m，1H)，7.90(d，1H，J＝7.8)，8.34(m，1H)。
参考例23
N-((2-叔丁氧基乙基氧基)羰基)-L-亮氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯
(1)以与参考例2(1)类似的方式反应并使用乙二醇叔丁基醚代替(S)-3-羟基四氢呋喃，得到N-琥珀酰亚胺基2-叔丁氧基乙基碳酸酯，为无色油状物。
(2)以与参考例2(2)类似的方式反应并使用N-琥珀酰亚胺基2-叔丁氧基乙基碳酸酯代替N-琥珀酰亚胺基(3S)-3-四氢呋喃基碳酸酯，得到N-((2-叔丁氧基乙基氧基)羰基)-L-亮氨酸乙酯，为无色油状物。
(3)以与参考例2(3)类似的方式反应并使用N-((2-叔丁氧基乙基氧基)羰基)-L-亮氨酸乙酯代替N-(((3S)-四氢呋喃-3-基氧基)羰基)-L-亮氨酸乙酯，得到N-((2-叔丁氧基乙基氧基)羰基)-L-亮氨酸，为无色油状物。
(4)以与参考例1(2)类似的方式反应并使用N-((2-叔丁氧基乙基氧基)羰基)-L-亮氨酸代替N-((2-甲氧基乙基氧基)羰基)-L-亮氨酸，得到标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.89(d，3H，J＝6.3)，0.92(d，3H，J＝6.3)，1.13(s，9H)，1.61(m，1H)，1.74(m，2H)，2.81(s，4H)，3.48(t，2H，J＝4.7)，4.04(m，2H)，4.40(m，1H)，8.00(d，1H，J＝7.8)。
参考例24
N-((2-异丙氧基乙基氧基)羰基)-L-亮氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯
(1)以与参考例2(1)类似的方式反应并使用乙二醇异丙基醚代替(S)-3-羟基四氢呋喃，得到N-琥珀酰亚胺基2-异丙氧基乙基碳酸酯，为无色油状物。
(2)以与参考例2(2)类似的方式反应并使用N-琥珀酰亚胺基2-异丙氧基乙基碳酸酯代替N-琥珀酰亚胺基(3S)-3-四氢呋喃基碳酸酯，得到N-((2-异丙氧基乙基氧基)羰基)-L-亮氨酸乙酯，为无色油状物。
(3)以与参考例2(3)类似的方式反应并使用N-((2-异丙氧基乙基氧基)羰基)-L-亮氨酸乙酯代替N-(((3S)-四氢呋喃-3-基氧基)羰基)-L-亮氨酸乙酯，得到N-((2-异丙氧基乙基氧基)羰基)-L-亮氨酸，为无色油状物。
(4)以与参考例1(2)类似的方式反应并使用N-((2-异丙氧基乙基氧基)羰基)-L-亮氨酸代替N-((2-甲氧基乙基氧基)羰基)-L-亮氨酸，得到标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.89(d，3H，J＝6.6)，0.92(d，3H，J＝6.3)，1.08(d，6H，J＝6.3)，1.61(m，1H)，1.74(m，2H)，2.81(s，4H)，3.53(m，2H)，3.57(m，1H)，4.07(m，2H)，4.40(m，1H)，8.02(d，1H，J＝7.8)。
实施例1
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(乙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯(化合物1)
向参考例1的化合物(1.2g，3.6mmol)和参考例8的化合物(1.0g，4.0mmol)的DMF溶液中加入三乙胺(1.1g，11mmol，1.5mL)。将混合物在室温下搅拌18小时，并真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(EtOAc)中，并将溶液用1M HCl、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗，无水MgSO4干燥并真空浓缩。将得到的白色固体用EtOAc和己烷的混合物(1∶9)洗，得到((1S)-1-((((1S)-1-苄基-3-乙基氨基-2-羟基-3-氧代丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯(0.75g，47％)，为白色固体。
向((1S)-1-((((1S)-1-苄基-3-乙基氨基-2-羟基-3-氧代-丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯(0.7g，1.6mmol)的CH2Cl2(70mL)溶液中加入戴斯-马丁过碘烷(1.0g，2.4mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。向其中加入10％Na2S2O3(35mL)和饱和NaHCO3水溶液(35mL)，将混合物在室温下搅拌30分钟。分离有机层，用1M HCl、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗，MgSO4干燥并真空浓缩。残余物从EtOAc/己烷结晶，得到标题化合物(0.62g，88％)，为无色晶体。
熔点：138.0-138.3℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.83(d，3H，J＝7.5)，0.85(d，3H，J＝7.2)，1.04(t，3H，J＝7.1)，1.35(m，2H)，1.56(m，1H)，2.82(m，1H)，3.14(m，3H)，3.25(s，3H)，3.47(t，2H，J＝4.5)，4.04(m，3H)，5.19(m，1H)，7.16-7.33(m，6H)，8.24(d，1H，J＝7.2)，8.70(m，1H)。
MALDI-TOF-MS：C22H33N3O6(M+Na)+的计算值：458.2267，实测值：458.2361。
实施例2
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(乙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸(3S)-四氢呋喃-3-基酯(化合物2)
以与实施例1类似的方式反应并使用参考例2的化合物代替参考例1的化合物，得到标题化合物，为无色晶体，经过((1S)-1-((((1S)-1-苄基-3-乙基氨基-2-羟基-3-氧代丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸(3S)-四氢呋喃-3-酯。
熔点：158.9-160.7℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.83(d，3H，J＝6.6)，0.85(d，3H，J＝6.9)，1.04(t，3H，J＝7.1)，1.35(m，2H)，1.55(m，1H)，1.83(m，1H)，2.08(m，1H)，2.82(m，1H)，3.14(m，3H)，3.61-3.78(m，4H)，4.01(m，1H)，5.07(m，1H)，5.19(m，1H)，7.17-7.33(m，6H)，8.22(d，1H，J＝7.2)，8.69(t，1H，J＝5.7)。
MALDI-TOF-MS：C23H33N3O6(M+H)+，448.2447，实测值：448.2509。
实施例3
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(乙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸四氢-4H-吡喃-4-基酯(化合物3)
以与实施例1类似的方式反应并使用参考例3的化合物代替参考例1的化合物，得到标题化合物，为无色晶体，经过((1S)-1-((((1S)-1-苄基-3-乙基氨基-2-羟基-3-氧代丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸四氢-4H-吡喃-4-酯。
熔点：140.0-141.8℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.84(m，6H)，1.04(t，3H，J＝7.2)，1.35(m，2H)，1.49(m，3H)，1.79(m，2H)，2.82(m，1H)，3.14(m，3H)，3.41(m，2H)，3.78(m，2H)，4.02(m，1H)，4.66(m，1H)，5.19(m，1H)，7.15-7.33(m，6H)，8.22(d，1H，J＝7.2)，8.69(t，1H，J＝5.7)。
MALDI-TOF-MS：C24H35N3O6(M+Na)+，484.2424，实测值：484.2486。
实施例4
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯(化合物4)
以与实施例1类似的方式反应并使用参考例9的化合物代替参考例8的化合物，得到标题化合物，为无色晶体，经过((1S)-1-((((1S)-1-苄基-3-环丙基氨基-2-羟基-3-氧代-丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯。
熔点：112.4-113.5℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.58(m，2H)，0.65(m，2H)，0.83(d，3H，J＝6.6)，0.85(d，3H，J＝6.6)，1.35(m，2H)，1.56(m，1H)，2.68-2.88(m，2H)，3.11(m，1H)，3.25(s，3H)，3.47(t，2H，J＝4.5)，4.04(m，3H)，5.17(m，1H)，7.17-7.34(m，6H)，8.25(d，1H，J＝7.2)，8.73(d，1H，J＝4.8)。
MALDI-TOF-MS：C23H33N3O6(M+Na)+，470.2267，实测值：470.2441。
[a]D 25+6.3°(c0.20，DMSO)
实施例5
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-3-(环丙基氨基)-2，3-二氧代-丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸(3S)-四氢呋喃-3-基酯(化合物5)
以与实施例1类似的方式反应并使用参考例2的化合物代替参考例1的化合物，和使用考参例9的化合物代替参考例8的化合物，得到标题化合物，为无色晶体，经过((1S)-1-((((1S)-1-苄基-3-环丙基氨基-2-羟基-3-氧代丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸(3S)-四氢呋喃-3-酯。
熔点：169.2-170.5℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.58(m，2H)，0.65(m，2H)，0.83(d，3H，J＝8.1)，0.85(d，3H，J＝6.9)，1.34(m，2H)，1.55(m，1H)，1.83(m，1H)，2.08(m，1H)，2.79(m，2H)，3.12(m，1H)，3.61-3.80(m，4H)，4.02(m，1H)，5.08(m，1H)，5.17(m，1H)，7.22-7.35(m，6H)，8.24(d，1H，J＝6.6)，8.74(d，1H，J＝5.1)。
MALDI-TOF-MS：C24H33N3O6(M+Na)+，482.2267，实测值：482.2586。
实施例6
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-3-环丙基氨基-2，3-二氧代-丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸四氢-4H-吡喃-4-基酯(化合物6)
以与实施例1类似的方式反应并使用参考例3的化合物代替物参考例1的化合，和使用参考例9的化合物代替参考例8的化合物，得到标题化合物，为无色晶体，经过((1S)-1-((((1S)-1-苄基-3-环丙基氨基-2-羟基-3-氧代丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸四氢-4H-吡喃-4-酯。
熔点：137.0-138.2℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.58(m，2H)，0.65(m，2H)，0.84(m，6H)，1.35(m 2H)，1.48(m，3H)，1.80(m，2H)，2.79(m，2H)，3.11(m，1H)，3.41(m，2H)，3.79(m，2H)，4.03(m，1H)，4.65(m，1H)，5.18(m，1H)，7.15-7.30(m，6H)，8.23(d，1H，J＝6.9)，8.73(d，1H，J＝5.4)。
MALDI-TOF-MS：C25H35N3O6(M+H)+，474.2604，实测值：474.2643。
实施例7
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯(化合物7)
以与实施例1类似的方式反应并使用参考例10的化合物代替参考例8的化合物，得到标题化合物，为无色晶体，经过((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2-羟基-3-氧代-3-(丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯。
熔点：108.8-109.9℃
1H-NMR(30MHz，DMSO-d6)δ0.83(m，9H)，1.35(m，2H)，1.46(m，2H)，1.55(m，1H)，2.83(dd，1H，J＝14.0，9.2)，3.08(m，3H)，3.25(s，3H)，3.48(t，2H，J＝4.4)，4.04(m，3H)，5.19(m，1H)，7.22-7.28(m，6H)，8.24(d，1H，J＝6.9)，8.68(t，1H，J＝5.6)。
MALDI-TOF-MS：C23H35N3O6(M+H)+，450.2604，实测值：450.2832。
实施例8
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丁基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯(化合物8)
以与实施例1类似的方式反应并使用参考例11的化合物代替参考例8的化合物，得到标题化合物，为无色晶体，经过((1S)-1-((((1S)-1-苄基-3-环丁基氨基-2-羟基-3-氧代丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯。
熔点：114.2-115.3℃
1H-NMRt300MHz，DMSO-d6)δ0.84(m，6H)，1.34(m，2H)，1.49-1.72(m，3H)，2.10(m，4H)，2.81(dd，1H，J＝13.8，9.3)，3.10(m，1H)，3.25(s，3H)，3.47(m，2H)，4.03(m，3H)，4.22(m，1H)，5.15(m，1H)，7.24(m，6H)，8.24(d，1H，J＝7.2)，8.91(d，1H，J＝7.8)。
MALDI-TOF-MS：C24H35N3O6(M+Na)+，484.2424，实测值：484.2400。
实施例9
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-3-丁基氨基-2，3-二氧代-丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯(化合物9)
以与实施例1类似的方式反应并使用参考例12的化合物代替参考例8的化合物，得到标题化合物，为无色晶体，经过((1S)-1-((((1S)-1-苄基-3-丁基氨基-2-羟基-3-氧代丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯。
熔点：94.0-95.2℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.85(m，9H)，1.25(m，2H)，1.35(m，2H)，1.42(m，2H)，1.56(m，1H)，2.83(dd，1H，J＝13.8，9.0)，3.10(m，3H)，3.25(s，3H)，3.47(t，2H，J＝4.5)，4.04(m，3H)，5.18(m，1H)，7.21-7.29(m，6H)，8.23(d，1H，J＝6.6)，8.67(t，1H，J＝6.0)。
MALDI-TOF-MS：C24H37N3O6(M+H)+，464.2760，实测值：464.2870。
实施例10
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(2，2，2-三氟乙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯(化合物10)
以与实施例1类似的方式反应并使用参考例13的化合物代替参考例8的化合物，得到标题化合物，为无色晶体，经过((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2-羟基-3-氧代-3-(2，2，2-三氟乙基-氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯。
熔点：152.5-153.9℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.84(m，6H)，1.34(m，2H)，1.55(m，1H)，2.86(dd，1H，J＝14.0，8.6)，3.10(dd，1H，J＝14.1，4.8)，3.25(s，3H)，3.48(t，2H，J＝4.7)，3.90(m，2H)，4.04(m，3H)，5.14(m，1H)，7.21-7.31(m，6H)，8.34(d，1H，J＝6.9)，9.29(m，1H)。
MALDI-TOF-MS：C22H30F3N3O6(M+H)+，490.2165，实测值：490.2434。
实施例11
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(1，2-二氢化茚-2-氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯(化合物11)
以与实施例1类似的方式反应并使用参考例14的化合物代替参考例8的化合物，得到标题化合物，为无色晶体，经过((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2-羟基-3-(1，2-二氢化茚-2-氨基)-3-氧代丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯。
熔点：141.9-143.5℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.83(d，3H，J＝6.9)，0.86(d，3H，J＝6.9)，1.36(m，2H)，1.57(m，1H)，2.80-2.96(m，3H)，3.10-3.18(m，3H)，3.24(s，3H)，3.47(t，2H，J＝4.7)，4.04(m，3H)，4.50(m，1H)，5.19(m，1H)，7.13-7.30(m，10H)，8.29(d，1H，J＝6.9)，8.97(d，1H，J＝7.2)。
MALDI-TOF-MS：C29H37N3O6(M+H)+，524.2760，实测值：524.2810。
实施例12
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯(化合物12)
以与实施例1类似的方式反应并使用参考例15的化合物代替参考例8的化合物，得到标题化合物，为无色晶体，经过((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2-羟基-3-(2-甲氧基乙基氨基)-3-氧代丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯
熔点：127.0-127.9℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.83(d，3H，J＝6.9)，0.86(d，3，J＝6.9)，1.35(m，2H)，1.56(m，1H)，2.83(dd，1H，J＝13.8，9.0)，3.11(dd，1H，J＝14.0，4.4)，3.24(s，3H)，3.25(s，3H)，3.16-3.34(m，2H)，3.39(m，2H)，3.48(t，2H，J＝4.5)，4.04(m，3H)，5.20(m，1H)，7.18-7.30(m，6H)，8.21(d，1H，J＝6.9)，8.66(t，1H，J＝5.4)。
MALDI-TOF-MS：C23H35N3O7(M+Na)+，488.2373，实测值：488.2680。
实施例13
((1S)-1-((((1S)-2，3-二氧代-3-乙基氨基-1-(苯基乙基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯(化合物13)
以与实施例1类似的方式反应并使用参考例16的化合物代替参考例8的化合物，得到标题化合物，为无色晶体，经过((1S)-1-((((1S)-3-乙基氨基-2-羟基-3-氧代-1-(苯基乙基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯。
熔点：119.1-120.4℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.89(t，6H，J＝6.3)，1.03(t，3H，J＝7.2)，1.43(t，2H，J＝7.2)，1.61-1.85(m，2H)，2.07(m，1H)，2.56-2.74(m，2H)，3.07-3.17(m，2H)，3.25(s，3H)，3.49(t，2H，J＝4.7)，4.05-4.14(m，3H)，4.89(m，1H)，7.16-7.36(m，5H)，7.34(d，1H，J＝8.4)，8.33(d，1H，J＝6.9)，8.65(t，1H，J＝5.9)。
MALDI-TOF-MS：C23H35N3O6(M+H)+，450.2604，实测值：450.2701。
实施例14
((1S)-1-((((1S)-2，3-二氧代-3-乙基氨基-1-(苯基乙基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸(3S)-四氢呋喃-3-基酯(化合物14)
以与实施例1类似的方式反应并使用参考例2和16的化合物分别代替参考例1和8的化合物，得到标题化合物，为无色晶体，经过((1S)-1-((((1S)-3-乙基氨基-2-羟基-3-氧代-1-(苯基乙基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸(3S)-四氢呋喃-3-酯。
熔点：111.9-114.5℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.89(t，6H，J＝6.3)，1.03(t，3H，J＝7.2)，1.43(t，2H，J＝7.4)，1.60-1.91(m，3H)，2.09(m，2H)，2.56-2.76(m，2H)，3.07-3.17(m，2H)，3.63-3.82(m，4H)，4.02-4.13(m，1H)，4.88(m，1H)，5.09-5.13(m，1H)，7.16-7.31(m，5H)，7.34(d，1H，J＝8.4)，8.34(d，1H，J＝6.9)，8.66(t，1H，J＝5.7)。
MALDI-TOF-MS：C24H35N3O6(M+H)+，462.2604，实测值：462.2870。
实施例15
((1S)-1-((((1S)-2，3-二氧代-3-环丙基氨基-1-(苯基乙基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯(化合物15)
以与实施例1类似的方式反应并使用参考例17的化合物代替参考例8的化合物，得到标题化合物，为无色晶体，经过((1S)-1-((((1S)-3-环丙基氨基-2-羟基-3-氧代-1-(苯基乙基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯。
熔点：109.7-111.1℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.53-0.68(m，4H)，0.87-0.91(m，6H)，1.43(t，3H，J＝7.2)，1.59-1.85(m，2H)，2.01-2.13(m，1H)，2.56-2.74(m，3H)，3.25(s，3H)，3.48-3.51(m，2H)，4.05-4.14(m，3H)，4.87(m，1H)，7.17-7.36(m，6H)，8.34(d，1H，J＝6.6)，8.69(d，1H，J＝5.1)。
MALDI-TOF-MS：C24H35N3O6(M+H)+，462.2604，实测值：462.2742。
实施例16
((1S)-1-((((1S)-2，3-二氧代-3-环丙基氨基-1-(苯基乙基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸(3S)-四氢呋喃-3-基酯(化合物16)
以与实施例1类似的方式反应并使用参考例2和17的化合物分别代替参考例1和8的化合物，得到标题化合物，为无色晶体，经过((1S)-1-((((1S)-3-环丙基氨基-2-羟基-3-氧代-1-(苯基乙基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸(3S)-四氢呋喃-3-酯。
熔点：115.8-116.2℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.56-0.59(m，4H)，0.88(t，6H，J＝6.3)，1.42(t，2H，J＝7.4)，1.60-1.91(m，3H)，2.09(m，2H)，2.56-2.76(m，3H)，3.63-3.81(m，4H)，4.05-4.13(m，1H)，4.87(m，1H)，5.09-5.13(m，1H)，7.20-7.35(m，6H)，8.34(d，1H，J＝6.9)，8.69(d，1H，J＝5.1)。
MALDI-TOF-MS：C25H35N3O6(M+H)+，474.2604，实测值：474.2598。
实施例17
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊基酯(化合物17)
以与实施例1类似的方式反应并使用参考例4和9的化合物分别代替参考例1和8的化合物，得到标题化合物，为无色晶体，经过((1S)-1-((((1S)-1-苄基-3-环丙基氨基-2-羟基-3-氧代丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯。
熔点：127.9-128.7℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.54-0.66(m，4H)，0.81-0.86(m，6H)，1.30-1.42(m，2H)，1.57(m，1H)，2.73(m，1H)，2.82(dd，1H，J＝14.3，9.2)，3.11(dd，1H，J＝13.8，4.2)，3.24(s，3H)，3.42-3.44(m，2H)，3.50-3.57(m，4H)，3.99-4.04(m，3H)，5.17(m，1H)，7.22-7.30(m，6H)，8.22(d，1H，J＝6.9)，8.71(d，1H，J＝4.8)。
MALDI-TOF-MS：C25H37N3O7(M+Na)+，514.2530，实测值：514.2944
[a]D 25+13.90(c 0.20，DMSO)
实施例18
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸8-甲氧基-3，6-二氧杂辛基酯(化合物18)
以与实施例1类似的方式反应并使用参考例5和9的化合物分别代替参考例1和8的化合物，得到标题化合物，为无色晶体，经过((1S)-1-((((1S)-1-苄基-3-环丙基氨基-2-羟基-3-氧代丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸8-甲氧基-3，6-二氧杂辛酯。
熔点：116.0-117.2℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.58(m，2H)，0.65(m，2H)，0.83(d，3H，J＝7.8)，0.85(d，3H，J＝6.9)，1.35(m，2H)，1.57(m，1H)，2.73-2.86(m，2H)，3.11(m，1H)，3.24(s，3H)，3.44(m，2H)，3.51(m，6H)，3.56(t，2H，J＝4.7)，4.04(m，3H)，5.17(m，1H)，7.22-7.31(m，6H)，8.25(d，1H，J＝6.9)，8.73(d，1H，J＝5.1)。
MALDI-TOF-MS：C27H41N3O8(M+Na)+，558.2792，实测值：558.2717。
[a]D25+2.5°(c0.20，DMSO)
实施例19
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸11-甲氧基-3，6，9-三氧杂十一烷基酯(化合物19)
以与实施例1类似的方式反应并使用参考例6和9的化合物分别代替参考例1和8的化合物，得到标题化合物，为无色晶体，经过((1S)-1-((((1S)-1-苄基-3-环丙基氨基-2-羟基-3-氧代丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸11-甲氧基-3，6，9-三氧杂十一烷基酯。
熔点：97.5-98.5℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.54-0.66(m，4H)，0.81-0.86(m，6H)，1.32-1.37(m，2H)，1.56(m，1H)，2.73(m，1H)，2.82(dd，1H，J＝14.0，9.2)，3.11(dd，1H，J＝14.1，4.2)，3.24(s，3H)，3.41-3.44(m，2H)，3.50-3.51(m，10H)，3.54-3.57(m，2H)，3.99-4.08(m，3H)，5.16(m，1H)，7.22-7.31(m，6H)，8.25(d，1H，J＝7.2)，8.73(d，1H，J＝5.1)。
MALDI-TOF-MS：C29H45N3O9(M+Na)+，602.3054，实测值：602.3427。
[a]D 25+6.9°(c 0.20，DMSO)
实施例20
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸14-甲氧基-3，6，9，12-四氧杂-十四烷基酯(化合物20)
以与实施例1类似的方式反应并使用参考例7和9的化合物分别代替参考例1和7的化合物，得到标题化合物，为无色晶体，经过((1S)-1-((((1S)-1-苄基-3-环丙基氨基-2-羟基-3-氧代丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸14-甲氧基-3，6，9，12-四氧杂十四烷基酯。
熔点：98.5-99.9℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.58(m，2H)，0.65(m，2H)，0.83(d，3H，J＝6.9)，0.85(d，3H，J＝7.8)，1.35(m，2H)，1.57(m，1H)，2.73-2.86(m，2H)，3.11(m，1H)，3.24(s，3H)，3.42(m，2H)，3.51(m，14H)，3.56(t，2H，J＝3.3)，4.04(m，3H)，5.17(m，1H)，7.22-7.30(m，6H)，8.24(d，1H，J＝6.9)，8.72(d，1H，J＝4.5)。
MALDI-TOF-MS：C31H49N3O10(M+Na)+，646.3316，实测值：646.3404。
实施例21
((1S)-1-((((1S)-2，3-二氧代-1-(2-甲基丙基)-3-(2-苯氧基乙基)氨基丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯(化合物21)
以与实施例1类似的方式反应并使用参考例18的化合物代替参考例8的化合物，得到标题化合物，为无色晶体，经过((1S)-1-((((1S)-2-羟基-1-(2-甲基丙基)-3-氧代-3-(2-苯氧基乙基)氨基丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯。
熔点：99.7-100.5℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.88(dd，12H，J＝12.0，6.3)，1.35-1.54(m，4H)，1.58-1.75(m，2H)，3.25(s，3H)，3.46-3.53(m，4H)，4.03-4.07(m，5H)，5.06(m，1H)，6.91-6.95(m，3H)，7.26-7.31(m，3H)，8.15(d，1H，J＝7.2)，8.81(t，1H，J＝5.9)。
MALDI-TOF-MS：C25H39N3O7(M+H)+，494.2866，实测值：494.2967。
实施例22
((1S)-1-((((1S)-2，3-二氧代-1-(2-甲基丙基)-3-(2-苯氧基乙基)氨基丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊基酯(化合物22)
以与实施例1类似的方式反应并使用参考例4和18的化合物分别代替参考例1和8的化合物，得到标题化合物，为无色晶体，经过((1S)-1-((((1S)-Z-羟基-1-(2-甲基丙基)-3-氧代-3-(2-苯氧基乙基)氨基丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯。
熔点：53.5-54.1℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.87(dd，12H，J＝12.2，6.5)，1.35-1.54(m，4H)，1.58-1.75(m，2H)，3.24(s，3H)，3.41-3.45(m，2H)，3.47-3.57(m，6H)，4.03-4.07(m，5H)，5.06(m，1H)，6.91-6.96(m，3H)，7.26-7.31(m，3H)，8.17(d，1H，J＝6.9)，8.83(t，1H，J＝5.7)。
MALDI-TOF-MS：C27H43N3O8(M+H)+，538.3128，实测值：538.3140。
实施例23
((1S)-1-((((1RS)-3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊基酯(化合物23)
以与实施例1类似的方式反应并使用参考例4和19的化合物分别代替参考例1和8的化合物，得到标题化合物，为无色晶体，经过((1S)-1-((((1RS)-3-氨基-1-苄基-2-羟基-3-氧代-丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.77(d，3H，J＝6.3)，0.83(d，1.5H，J＝6.6)，0.86(d，1.5H，J＝6.9)，1.05-1.63(m，3H)，2.68-2.85(m，1H)，3.12(m，1H)，3.23(s，3H)，3.42(m，2H)，3.51-3.56(m，4H)，4.03(m，3H)，5.22(m，1H)，7.21-7.31(m，6H)，7.81(d，1H，J＝14)，8.06(d，1H，J＝18)，8.19(d，0.5H，J＝6.9)，8.26(d，0.5H，J＝7.5)。
实施例24
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-3-(环丙基氨基)-2，3-二氧代-丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-(吡啶-2-基)乙基酯(化合物24)
以与实施例1类似的方式反应并使用参考例20和9的化合物分别代替参考例1和8的化合物，得到标题化合物，为无色晶体，经过((1S)-1-((((1S)-1-苄基-3-(环丙基氨基)-2-羟基-3-氧代丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-(吡啶-2-基)乙酯。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.58-0.66(m，4H)，0.83(t，6H，J＝7..1)，1.31-1.35(m，2H)，1.53(m，1H)，2.74(m，1H)，2.81(dd，1H，J＝14.1，9.3)，3.02(t，2H，J＝6.3)，3.11(dd，1H-，J＝14.0，4.1)，4.01(m，1H)，4.28-4.32(m，2H)，5.17(m，1H)，7.14-7.34(m，8H)，7.75(t，1H，J＝6.8)，8.23(d，1H，J＝7.2)，8.51(d，1H，J＝4.2)，8.71(d，1H，J＝4.5)。
实施例25
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-3-(环丙基氨基)-2，3-二氧代丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基酯(化合物25)
以与实施例1类似的方式反应并使用参考例21和9的化合物分别代替参考例1和8的化合物，得到标题化合物，为无色晶体，经过(((1S)-1-((((1S)-1-苄基-3-(环丙基氨基)-2-羟基-3-氧代丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-(6-甲基吡啶-2-基)乙酯。
熔点：162.0-163.6℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.54-0.66(m，4H)，0.76-0.86(m，6H)，1.54(m，1H)，2.43(s，3H)，2.73-2.86(m，2H)，2.96(t，2H，J＝6.5)，3.11(m，1H)，4.03(m，1H)，4.21-4.34(m，2H)，5.17(m，1H)，7.07-7.30(m，8H)，7.58(t，1H，J＝7.7)，8.23(d，1H，J＝6.9)，8.72(d，1H，J＝4.8)。
实施例26
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-3-(环丙基氨基)-2，3-二氧代丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-(5-乙基吡啶-2-基)乙基酯(化合物26)
以与实施例1类似的方式反应并使用参考例22和9的化合物分别代替参考例1和8的化合物，得到标题化合物，为无色晶体，经过((1S)-1-((((1S)-1-苄基-3-(环丙基氨基)-2-羟基-3-氧代丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-(5-乙基吡啶-2-基)乙酯。
熔点：119.9-121.0℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.58-0.66(m，4H)，0.75-0.85(m，6H)，1.17(t，3H，J＝7.7)，1.33-1.36(m，2H)，1.53(m，1H)，2.58(dd，2H，J＝15.5，8.3)，2.74-2.85(m，2H)，2.94-2.98(m，2H)，3.12(m，1H)，4.04(m，1H)，4.28-4.29(m，2H)，5.17(m，1H)，7.13-7.26(m，7H)，7.55(d，1H，J＝8.1)，8.22-8.35(m，2H)，8.75(m，1H)。
实施例27
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-3-(环丙基氨基)-2，3-二氧代丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-叔丁氧基乙基酯(化合物27)
以与实施例1类似的方式反应并使用参考例23和9的化合物分别代替参考例1和8的化合物，得到标题化合物，为无色晶体，经过((1S)-1-((((1S)-1-苄基-3-(环丙基氨基)-2-羟基-3-氧代丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-叔丁氧基乙酯。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.58(m，2H)，0.65(m，2H)，0.83(d，3H，J＝7.5)，0.85(d，3H，J＝6.9)，1.12(s，9H)，1.35(m，2H)，1.57(m，1H)，2.74(m，1H)，2.82(m，1H)，3.11(m，1H)，3.45(m，2H)，3.98(m，3H)，5.17(m，1H)，7.24(m，6H)，8.23(d，1H，J＝6.6)，8.71(d，1H，J＝4.8)。
实施例28
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-3-(环丙基氨基)-2，3-二氧代丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-异丙氧基乙基氧基酯(化合物28)
以与实施例1类似的方式反应并使用参考例24和9的化合物分别代替参考例1和8的化合物，得到标题化合物，为无色晶体，经过((1S)-1-((((1S)-1-苄基-3-(环丙基氨基)-2-羟基-3-氧代丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-异丙氧基乙酯。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.58(m，2H)，0.65(m，2H)，0.83(d，3H，J＝7.2)，0.85(d，3H，J＝6.9)，1.07(d，6H，J＝5.7)，1.35(m，2H)，1.57(m，1H)，2.74(m，1H)，2.82(m，1H)，3.12(m，1H)，3.50(m，2H)，3.55(m，1H)，4.01(m，3H)，5.17(m，1H)，7.24(m，6H)，8.22(d，1H，J＝6.9)，8.71(d，1H，J＝3.6)。
试验例1
(1)测量对μ-钙蛋白酶和m-钙蛋白酶的抑制活性
根据Anal.Biochem.1993，vol.208，387-392页中所述的方法试验对μ-钙蛋白酶和m-钙蛋白酶的抑制活性。也就是，向96孔板中的2.5μL包含不同浓度试验样品的DMSO溶液中加入200μL包含0.5mg/mL酪蛋白、50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)、20mM二硫苏糖醇和1.0nmol的μ-钙蛋白酶(来源于人红细胞；得自Cosmo Bio Co.Ltd.)或m-钙蛋白酶(来源于猪肾；得自Cosmo Bio Co.Ltd.)的反应溶液。在向其中加入20mM氯化钙水溶液(50μL)之后，将混合物在30℃培养60分钟。然后，将100μL的反应溶液转移到另一个96孔板中，并向其中加入纯净水(50μL)和Protein Assay Dye Reagent(得自Bio-Rad Laboratories，Inc.；目录编号500-600)的50％水溶液(100μL)。使反应混合物在室温下静置15分钟，并在595nm测量其吸光度。
使用以与上述同样的方法但是使用不含样品的DMSO溶液制备的反应混合物的吸光度作为对照值，和使用以与上述同样的方法但是用1mM EDTA水溶液(50μL)代替20mM氯化钙水溶液制备反应混合物的吸光度作为空白值。利用以下方程计算抑制率，并且测定50％抑制需要的浓度(IC50)。
抑制率(％)＝{1-(测量值减去空白值)/(对照值减去空白值)}×100
钙蛋白酶抑制活性如表1中所示，其表明本发明的化合物强烈地抑制μ-钙蛋白酶和m-钙蛋白酶的活性。
表1
| 化合物编号 | 酶抑制活性(μM) | |
| μ-钙蛋白酶 | m-钙蛋白酶 | |
| 化合物1 | 0.17 | 0.11 |
| 化合物2 | 0.15 | 0.11 |
| 化合物3 | 0.25 | 0.16 |
| 化合物4 | 0.11 | 0.10 |
| 化合物5 | 0.09 | 0.05 |
| 化合物6 | 0.12 | 0.13 |
| 化合物7 | 0.10 | 0.07 |
| 化合物8 | 0.17 | 0.08 |
| 化合物9 | 0.10 | 0.14 |
| 化合物10 | 0.45 | 0.34 |
| 化合物11 | 0.17 | 0.12 |
| 化合物12 | 0.18 | 0.11 |
| 化合物13 | 0.30 | 0.20 |
| 化合物14 | 0.16 | 0.20 |
| 化合物15 | 0.18 | 0.14 |
| 化合物16 | 0.14 | 0.10 |
| 化合物17 | 0.17 | 0.10 |
| 化合物18 | 0.19 | 0.12 |
| 化合物19 | 0.22 | 0.17 |
| 化合物20 | 0.42 | 0.19 |
| 化合物21 | 0.08 | 0.11 |
| 化合物22 | 0.09 | 0.16 |
| 化合物23 | 0.19 | 0.18 |
| 化合物24 | 0.029 | 0.017 |
试验例2：溶解度
测量本发明的化合物在10mM磷酸盐缓冲液(pH 7.0)中的溶解度。本发明的化合物的溶解度如表2中所示。
表2
| 化合物编号 | 溶解度(mg/mL) |
| 1 | 1.2 |
| 2 | 1.0 |
| 3 | 0.84 |
| 4 | 1.3 |
| 6 | 0.76 |
| 7 | 0.33 |
| 12 | 0.74 |
| 14 | 0.33 |
| 17 | 0.65 |
| 18 | 5.4 |
| 19 | 8.3 |
| 20 | 16.3 |
试验例3：使用Caco-2细胞的渗透性试验
将1×105/cm2的Caco-2细胞(目录编号HTB-37，得自ATCC，第56页)接种到培养物嵌入物(聚碳酸酯多孔过滤器：FALCON(商标)3096，孔径3μm；面积0.31cm2)并在37℃和5％CO2的条件下培养22天以制备单层细胞。作为培养用的培养基，使用补充有10％胎牛血清(GIBCO BRL)、抗生素-抗霉菌素液体混合物(GIBCO BRL)、非必需氨基酸溶液(GIBCO BRL)和2mmol/L的L-谷氨酰胺(GIBCO BRL)的Dulbecco氏改性的Eagle极限必需培养基(GIBCO BRL)。预先将细胞在37℃下的不含样品或不含对照物质的Hanks′alanced Salt Solution(顶膜侧：pH 6.5，基底膜侧：pH 7.4)中预培养一小时。将包含10μm样品或对照物质的Hanks′Balanced Salt Solution(pH 6.5，37℃)加到顶膜侧(250μL)，并将渗透通过基底膜的样品(950μL)量化。也就是，在一或两个小时之后从基底膜侧收集500μL并测量渗透系数。使用丙醇作为阳性对照，使用14C-甘露醇作为阴性对照。使用LC-MS/MS进行样品的定量分析，并且使用液体闪烁计数器用于14C-甘露醇的定量分析。
测定已经渗透通过基底膜的Caco-2单层细胞的样品或对照物质的量，并根据下式计算表观渗透系数(Papp)：Papp＝(δQ/δt)×(1/60AC0)。
Papp：表观渗透系数(cm/sec)
δQ/δt：渗透速度(pmol/min)
A：单层细胞的面积＝0.33cm2
C0：顶膜侧的起始浓度(pmol/mL)
试验例4：使用IAM柱测量分配系数
在以下给出的条件下使用HPLC系统进行分析，测量每种物质的保留时间。
柱：IAM快速筛选小型柱(Regis Technologies，Inc.)
流动相：Dulbecco氏磷酸盐缓冲剂(pH 7.4)
检测波长：250nm
柱温：室温
注射量：5.0到20μL
流速：0.5mL/min
样品溶液：将5mg样品溶于100μL乙腈中，加入流动相形成1mL的样品溶液。
将测定值带入到下式中，并计算分配系数(K′IAM)。
k′IAM＝(tR-to)/to
to：得自乙腈的峰的保留时间
tR：样品峰的保留时间
根据从通过Caco-2细胞膜(Papp(顶膜侧到基底膜侧))的渗透性计算的分配系数(K′IAM)和/或在IAM柱分析中的相关的保留时间评价本发明的化合物的膜渗透性。
Caco-2细胞渗透试验的结果表明，测量的所有化合物表现出Papp＝10-6或更高，这个值表明渗透性在吸收中不是限速步骤。另外，IAM柱分析显示，试验的化合物表现出k′IAM＝0.7或更高，其被认为是相当于Papp＝10-6的Caco-2细胞渗透性。根据这些结果，认为口服给药不会在吸收过程中的消化道中的膜渗透性方法引起任何问题。
表3
| 化合物 | Caco-2Papp(a-b)(cms-1)×10-6 | IAM(Log k′IAM) |
| 化合物4 | 2.7 | 1.20 |
| 化合物7 | 6.3 | 1.28 |
| 化合物9 | 10.5 | 1.70 |
| 化合物15 | 4.5 | 1.36 |
| 化合物17 | - | 1.27 |
| 化合物18 | - | 1.38 |
| 化合物19 | - | 1.44 |
| 丙醇 | 8.5 | 1.95 |
| 14C-甘露醇 | 0.6 | - |
试验例5：进入到血液中的转运速率的测量
将本发明的化合物以10mg/kg的剂量对食蟹猴口服给药。在一段时间后收集血液并测量血浆中每种化合物的浓度。最大血浆浓度(Cmax)和血液浓度时间曲线下面积(AUC)如表4中所示。
当本发明的化合物口服给药时，其以比试验例1中所示更高的酶抑制活性(IC50)转运到血液中，说明本发明的化合物具有优异的药代动力学性质。
表4
| 化合物编号 | 药代动力学 | |
| Cmax(μM) | AUC0→4小时(μM·hr) | |
| 化合物2 | 0.59 | 0.61 |
| 化合物4 | 1.2 | 1.9 |
| 化合物7 | 0.65 | 0.87 |
| 化合物17 | 1.1 | 2.4 |
| 化合物18 | 0.66 | 1.6 |
| 化合物19 | 0.90 | 1.6 |
试验例6：对大鼠视网膜缺血再灌注损伤的作用
使用雄性SD大鼠(体重：150-200g，购自Charles River Japan，Inc.)。对于麻醉，在缺血之前将50mg/mL氯胺酮注射剂和20mg/mL赛拉嗪注射剂的等当量混合物以1.0mL/Kg体重肌内注射给药到大鼠的腿节中。为了实现缺血，使用Sugita Clip minitype(No.98)将包括中枢视网膜动脉的视神经结扎，并阻断血流55分钟。在上述结扎55分钟之后解除这种结扎，使血流再次流到视网膜中(以下称为缺血再灌注)。对于正常组，只是暴露中枢视网膜动脉而没有建立缺血模型。在缺血再灌注7天之后，制备组织标本。为了制备组织标本，腹膜内给药过量的戊巴比妥溶液处死动物并摘出眼球。将摘出的眼球在2％多聚甲醛和2.5％戊二醛(0.1M磷酸盐缓冲液，pH7.4)的固定溶液中浸渍并固定24小时。在固定之后，制备眼球的石蜡包埋块，并将这种由石蜡包埋的眼球用切片机在通过视乳头中心的部分切成厚度为3μm的薄片。将该部分以常规方式用苏木精和曙红(HE)染色。在光学显微镜下观察被染色的部分并对距离视乳头中心1-2mm的视网膜部分的每0.25mm宽度的视网膜神经节细胞计数。
使用化合物17作为试验药物。对对照组口服给用一溶液，该溶液通过将羧甲基纤维素钠溶解在蒸馏水中到浓度为0.5％(CMC溶液)制得。对药物组口服给用一溶液，该溶液通过将化合物17悬浮在CMC溶液中到浓度为1.0％，使得化合物17以100mg/Kg体重的剂量给药。给药在缺血开始之前15分钟和在解除缺血之后立刻进行(化合物17给药组)。以类似方式对对照组和正常组给用CMC溶液。
其结果如图1所示。由于缺血再灌注，神经节细胞计数减少到约正常组(对照组)的约1/4。相比之下，化合物17给药(药物组)显著地抑制了神经节细胞计数由于缺血再灌注的降低。以上结果表明了本发明的化合物17具有改善视网膜局部缺血病症的效果。
制剂例1：片剂
化合物 45g
淀粉 12g
乳糖 27.2g
硬脂酸镁 0.4g
将化合物4、淀粉和乳糖充分混合，并根据湿颗粒制片方法配制成制片用颗粒。在加入硬脂酸镁后，将颗粒压缩以形成400个药片，如果需要，片剂用肠溶包衣剂(甲基丙烯酸共聚物)包衣。
制剂例2：滴眼剂
化合物 18100mg
硼酸 700mg
硼砂 适量
氯化钠 500mg
依地酸钠 0.05mg
苯扎氯铵 0.0005mg
灭菌蒸馏水 总体积为100毫升
上述各组分在无菌条件下根据制备滴眼剂的常规方法混合。
制剂例3：注射剂
化合物17 100mg
氯化钠 900mg
1N氢氧化钠 适量
注射用蒸馏水 总体积为100毫升
上述各组分在无菌条件下根据制备注射剂的常规方法混合。
工业适用性
因为本发明的式(I)化合物具有优异的钙蛋白酶抑制活性和良好的口服吸收性，它们可用作预防剂和治疗剂，用于各种与钙蛋白酶有关的疾病，如缺血性疾病、免疫性疾病、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、骨质疏松症、由脑组织损伤引起的疾病、白内障、青光眼、视网膜疾病、视网膜脉络膜炎(糖尿病性视网膜病变、视网膜静脉闭塞、黄斑变性、色素性视网膜炎、高血压性视网膜病变、视网膜脱离等)、由光凝固术引起的后眼球并发症或牵涉新血管形成的疾病。
Claims (11)
1.下式(I)所示的化合物，
其中
R1为被低级烷氧基或杂环基取代的低级烷基，或为杂环基；
R2为任选被苯基取代的低级烷基；和
R3为氢，任选被卤素、低级烷氧基或苯基取代的低级烷基，或稠合多环烃基。
2.权利要求1所述的化合物，其中由R1表示的被低级烷氧基取代的低级烷基为下式(IIa)所示基团，
其中R4为低级烷基，R5为低级亚烷基，m为1-6的整数。
3.权利要求1所述的化合物，其中由R1表示的被低级烷氧基取代的低级烷基为下式(IIb)所示基团，
其中n为1-6的整数。
4.权利要求1所述的化合物，其中作为由R1表示的低级烷基的取代基的杂环基为任选具有低级烷基的吡啶基。
5.权利要求1所述的化合物，其中由R1表示的杂环基的杂原子为氧原子。
6.权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中由R3表示的低级烷基为环丙基。
7.((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯，
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊基酯，
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸8-甲氧基-3，6-二氧杂辛基酯，
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸11-甲氧基-3，6，9-三氧杂十一烷基酯，或
((1S)-1-((((1S)-1-苄基-3-(环丙基氨基)-2，3-二氧代丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸2-(吡啶-2-基)乙基酯。
8.包括权利要求1或7所述的化合物的药物。
9.权利要求8所述的药物，其为钙蛋白酶抑制剂。
10.权利要求9所述的药物，其为用于与钙蛋白酶有关的疾病的预防剂和/或治疗剂。
11.权利要求10所述的药物，其中与钙蛋白酶有关的疾病为缺血性疾病、免疫性疾病、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、骨质疏松症、由脑组织损伤引起的疾病、白内障、青光眼、视网膜疾病、视网膜脉络膜炎、由光凝固术引起的后眼球并发症或牵涉新血管形成的疾病。
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