CN1882561A - 取代的萘基苯并噻吩酸 - Google Patents
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Abstract
本发明主要涉及取代的萘基苯并噻酚酸及使用它们的方法。
Description
相互参考相关申请
[0001]本申请要求2004年9月23日提交的美国专利申请号＿＿＿＿的优先权，它要求2003年9月25日提交的美国临时专利申请60/505,982的权益，其公开内容通过引用结合到本文中。
背景
[0002]本发明主要涉及取代的萘基苯并噻吩酸和使用它们的方法。
[0003]丝氨酸蛋白酶抑制剂PAI-1是纤维蛋白溶解系统的主要抑制剂之一。纤维蛋白溶解系统包括纤溶酶原，其通过两种组织类型的纤溶酶原激活物t-PA或u-PA之一转化为活性纤溶酶。PAI-1是t-PA和u-PA的主要生理抑制剂。纤溶酶在纤维蛋白溶解系统中的一个主要职责是在血管损伤部位消化纤维蛋白。但是，纤维蛋白溶解系统不仅负责从循环中除去纤维蛋白，而且还参与其他几种生物过程，包括排卵、胚胎发生、内膜增殖、血管生成、肿瘤发生和粥样硬化。
[0004]已将高水平的PAI-1与多种疾病和病症关联在一起，包括与纤维蛋白溶解系统损害有关的疾病和病症。例如，高水平的PAI-1牵涉到血栓形成疾病，例如以形成局部阻塞血管血液流动或者脱落和栓塞从而堵塞血液顺流流动的血栓为特征的疾病。(Krishnamurti，Blood，69，798(1987)；Reilly，Arteriosclerosis and Thrombosis，11，1276(1991)；Carmeliet，Journal of Clinical Investigation，92，2756(1993)，Rocha，fibrinolysis，8，294，1994；Aznar，Haemostasis 24，243(1994))。抗体中和PAI-1活性导致促进内源性血栓溶解和再灌注(Biemond，Circulation，91，1175(1995)；Levi，Circulation 85，305，(1992))。高水平的PAI-1还牵涉到例如以下疾病：多囊卵巢综合征(Nordt，Journal ofclinical Endocrinology and Metabolism，85，4，1563(2000))、雌激素不足引起的骨损失(Daci，Journal of Bone and Mineral Research，15，8，1510(2000))、囊性纤维变性、糖尿病、慢性牙周炎、淋巴瘤、与胞外基质积累有关的疾病、与新血管生成有关的恶性肿瘤和疾病、炎性疾病、与感染有关的血管损伤及与uPA水平提高有关的疾病如乳腺癌和卵巢癌。
[0005]鉴于以上所述，需要对PAI-1活性抑制剂的鉴定和使用经鉴定抑制剂来调节对象中PAI-1的表达或活性以治疗与PAI-1水平升高有关的疾患(disorder)的方法。
概述
[0006]本发明提供取代的萘基苯并噻吩酸和使用它们的方法。在某些实施方案中，本发明的取代的萘基苯并噻吩酸包括下式化合物：
式1
其中：
R、R1、R2和R3独立为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-CH2-(C3-C6环烷基)、C1-C6烷酰基、卤素、羟基、芳基、杂芳基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或C1-C6全氟烷氧基；
R4为氢、C1-C6烷基、全氟烷基、芳基、杂芳基、烯基、-CH2R5、-CH(OH)R5、-C(＝O)R5、-CH(SH)R5、-C(＝S)R5或-(CH2)m-C3-C6环烷基；
n是0-6的整数；
m是0-6的整数；
R5为氢、C1-C8烷基、全氟烷基、芳基、杂芳基、烯基、C3-C6环烷基、芳烷基或-(CH2)p-C3-C6环烷基；p是0-6的整数；
R6为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-CH2-(C3-C6环烷基)、芳烷基、烷基芳基、芳基或杂芳基；
A为COOH或酸模拟物。
[0007]此外，本发明也提供式1化合物的药物可接受的盐或酯。
[0008]本发明进一步尤其提供取代的萘基苯并噻吩酸的使用方法。在本发明的一个方面，给予对象治疗有效量的一种或多种取代的萘基苯并噻吩酸，以例如通过抑制对象中PAI-1活性来治疗PAI-1相关疾患。PAI-1活性与多种疾病和病症有关。例如，在本发明的一个实施方案中，PAI-1活性与纤维蛋白溶解系统的损害有关。在其他实施方案中，PAI-1活性与以下疾病有关：血栓形成如静脉血栓形成、动脉血栓形成、脑血栓形成和深部静脉血栓形成、心房纤维性颤动、肺纤维变性、外科手术的血栓栓塞并发症、心血管疾病如心肌缺血、动脉粥样硬化斑块形成、慢性阻塞性肺病、肾纤维变性、多囊卵巢综合征、阿尔茨海默病或癌症。
详述
A.概述
[0009]本发明提供抑制PAI-1活性的化合物、制备这种化合物的方法、含有这种化合物的药物组合物以及在医学治疗中使用这种化合物的方法。所述化合物具有用于治疗(包括预防和抑制)多种涉及PAI-1产生和/或作用的疾病和疾患的性质。这些疾病包括由纤维蛋白溶解系统的损害引起的疾患，包括但不限于血栓形成、冠心病、肾纤维变性、动脉粥样硬化斑块形成、肺病、心肌缺血、心房纤维性颤动、凝固综合征、外科手术的血栓栓塞并发症、外周动脉阻塞和肺纤维变性。其他疾患包括但不限于多囊卵巢综合征、阿尔茨海默病和癌症。
[0010]本文所用术语“烷基”和“亚烷基”无论单独使用或者作为另一种基团的一部分使用，均指取代的或未取代的脂族烃链，区别在于烷基本质上是单价的(即末端的)，而亚烷基是二价的，通常充当连接基团。两者均包括但不限于含1至约12个，优选1至6个碳原子的直链和支链，除非另有明确规定。例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基为术语“烷基”所涵括。具体包括在“烷基”的定义当中的是任选被取代的脂族烃链。代表性的任选取代基包括但不限于卤素、氰基、芳基、羟基、酰氧基、烷氧基、氨基、被1或2个1-6个碳原子的烷基取代的氨基、氨基酰基、酰基氨基、1-6个碳原子的硫代烷氧基、取代的1-6个碳原子的硫代烷氧基和三卤甲基。优选的取代基包括卤素、-CN、-OH和氨基。优选烷基和亚烷基未被取代。
[0011]用于本文定义的碳数目指碳主链和碳支链的碳数目，但不包括取代基如烷氧基取代等的碳数目。
[0012]本文所用术语“烯基”无论单独使用或者作为另一种基团的一部分使用，均指取代的或未取代的脂族烃链，包括但不限于具有2-10个碳原子并含有至少一个双键的直链和支链。优选烯基部分具有1或2个双键。这种烯基部分可以以E或Z构象存在，本发明的化合物包括这两种构象。具体包括在“烯基”的定义当中的是任选被取代的脂族烃链。代表性的任选取代基包括但不限于芳基、卤素、氰基、羟基、酰氧基、烷氧基、氨基、一个或两个1-6个碳原子的烷基取代的氨基、氨基酰基、酰基氨基、1-6个碳原子的硫代烷氧基、取代的1-6个碳原子的硫代烷氧基和三卤甲基。优选的取代基包括卤素、-CN、-OH和氨基。连接烯基的杂原子如O或S不应连接与双键键合的碳原子。优选烯基未被取代。
[0013]本文所用术语“炔基”无论单独使用或者作为另一种基团的一部分使用，均指取代的或未取代的脂族烃链，包括但不限于具有2至约10个碳原子和含有至少一个三键的直链和支链。优选炔基部分具有3-6个碳原子。在某些实施方案中，炔基可含有不只一个三键，在这种情况下，烷基必须含有至少三个碳原子。具体包括在“炔基”定义当中的是任选被取代的脂族烃链。代表性的任选取代基包括但不限于芳基、卤素、氰基、羟基、酰氧基、烷氧基、氨基、一个或两个1-6个碳原子的烷基取代的氨基、氨基酰基、酰基氨基、1-6个碳原子的硫代烷氧基、取代的1-6个碳原子的硫代烷氧基和三卤甲基。优选的取代基包括卤素、-CN、-OH和氨基。连接炔基的杂原子如O或S不应连接与三键键合的碳。优选炔基未被取代。
[0014]本文所用术语“环烷基”无论单独使用或者作为另一种基团的一部分使用，均指取代或未取代的具有3至约20个碳原子(除非另有明确规定)、优选3至约6个碳原子的脂环烃基。具体包括在“环烷基”的定义当中的是任选被取代的脂环烃基。代表性任选取代基包括1-3个选自以下的基团：卤素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基(优选CF3)、-O-C1-C3全氟烷基(优选-OCF3)、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2。优选环烷基未被取代。
[0015]本文所用术语“芳基”无论单独使用或者作为另一种基团的一部分使用，均定义为取代或未取代的具有5至约50个碳原子、优选6-14个碳原子的芳族烃环基团。“芳基”可具有单个环或多个稠环。术语“芳基”包括但不限于苯基、苄基、α-萘基、β-萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、芴基、茚满基、亚联苯基和苊基。优选的芳基为苯基和萘基。具体包括在“芳基”定义中的是任选取代的芳基。因此，本文所述的芳基(例如苯基)指未取代或取代的基团。例如，在本发明的代表性实施方案中，“芳基”任选被1-5个选自以下的取代基取代：酰氧基、羟基、酰基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、氨基、一个或两个1-6个碳原子的烷基取代的氨基、氨基酰基、酰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、硝基、1-6个碳原子的硫代烷氧基、取代的1-6个碳原子的硫代烷氧基和三卤甲基。优选的取代基包括烷基、烯基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、三卤甲基和硫代烷氧基。
[0016]本文所用术语“杂芳基”无论单独使用或者作为另一种基团的一部分使用，均定义为取代或未取代的芳族杂环系统(单环或双环)。杂芳基可具有例如约3至约50个碳原子(除非另有明确规定)，优选约4至约10个碳原子。在某些实施方案中，杂芳基是具有约5至约14个环原子的芳族杂环系统，其包含碳原子和1、2、3或4个选自氧、氮或硫的杂原子。代表性杂芳基为呋喃、噻吩、吲哚、氮杂吲哚、唑、噻唑、异唑、异噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1，3，4-二唑、1，2，4-三唑、1-甲基-1，2，4-三唑、1H-四唑、1-甲基四唑、苯并唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并异唑、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、吲唑、喹唑啉、喹啉和异喹啉。双环芳族杂芳基包括如下的苯环、吡啶环、嘧啶环或哒嗪(pyridizine)环，它们：(a)稠合到具有一个氮原子的6元芳族(不饱和)杂环；(b)稠合到具有两个氮原子的5元或6元芳族(不饱和)杂环；(c)稠合到具有一个氮原子及一个氧原子或一个硫原子的5元芳族(不饱和)杂环；或者(d)稠合到具有一个选自O、N或S的杂原子的5元芳族(不饱和)杂环。代表性杂芳基包括吡啶基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、中氮茚基、苯并呋喃基或苯并噻吩基。在本发明的优选实施方案中，杂芳基为吡啶基、吡咯基或呋喃基。具体包括在“杂芳基”定义当中的是被取代的芳族杂环，例如被1-5个选自以下的取代基取代：酰氧基、羟基、酰基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、氨基、一个或两个1-6个碳原子的烷基取代的氨基、氨基酰基、酰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、硝基、1-6个碳原子的硫代烷氧基、取代的1-6个碳原子的硫代烷氧基和三卤甲基。优选的取代基包括烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、三卤甲基和硫代烷氧基。
[0017]本文使用的术语“芳基”和“杂芳基”也包括本文所述的任何芳酰基或杂芳酰基的这些部分。
[0018]本文所用的术语“烷氧基”指基团Ra-O-，其中Ra是如以上定义的烷基。具体包括在“烷氧基”定义当中的是任选取代的烷氧基。
[0019]上述硫代烷氧基和烷氧基上的示例性取代基包括但不限于-CN、-OH和氨基。氨基包括，例如，由1或2个1-6个碳原子的烷基取代的氨基。
[0020]本文所用的术语“全氟烷基”无论单独使用或者作为另一种基团的一部分使用，均指具有1-6个碳原子和2个或更多个氟原子的饱和脂族烃，包括但不限于直链或支链，如-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3和CH(CF3)2。
[0021]本文所用的术语“烷酰基”指基团-C(＝O)-烷基，其中烷基如上定义。示例性烷酰基包括但不限于乙酰基、正丙酰基、正丁酰基、2-甲基丙酰基、正戊酰基、2-甲基丁酰基、3-甲基丁酰基、2，2-二甲基丙酰基、庚酰基和癸酰基。烷酰基的烷基部分可任选被取代。
[0022]术语“芳酰基”指羰基-C(＝O)-芳基，其中芳基如上定义。芳酰基的芳基部分可任选被取代。示例性芳酰基包括但不限于苯甲酰基。
[0023]本文使用的术语“芳烷基”，无论单独使用或者作为另一种基团的一部分使用，是指基团-Rb-Ra，其中Rb是如上定义的亚烷基，被如上定义的芳基Ra取代。芳烷基部分的实例包括但不限于：苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基等。芳烷基可以被任选取代。例如，在本发明的代表性实施方案中，芳环被1-3个选自以下的基团任选取代：酰氧基、羟基、酰基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的烯基、取代的炔基、氨基、由1或2个1-6个碳原子的烷基取代的氨基、氨基酰基、酰氨基、叠氮基、氰基、卤素、硝基、1-6个碳原子的硫代烷氧基、1-6个碳原子的取代硫代烷氧基和三卤甲基。优选的任选取代基包括1-3个选自以下的基团：卤素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基(优选CF3)、-O-C1-C3全氟烷基(优选-OCF3)、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2。
[0024]本文所用的术语“烷基芳基”无论单独使用或者作为另一种基团的一部分使用，均指基团-Ra-Rb，其中Ra为被Rb取代的以上定义的芳基，Rb为以上定义的烷基。烷基芳基可任选被取代。
[0025]术语“卤素”或“卤”是指氯、溴、氟和碘。
[0026]术语“治疗”指损伤、病理或病症的改善方面的任何成功标志，包括任何客观或主观特征，如减轻；好转；症状减少或者使患者更能忍受损伤、病理或病症；减慢恶化或下降的速率；使恶化终点造成的虚弱较低；或者改进对象的身体和精神安定状态。治疗或症状的改善可基于客观或主观参数；包括身体检查、神经学检查和/或精神病学评估的结果。“PAI-1相关疾患的治疗”包括防止症状在对象中发作(预防性治疗)，所述对象可倾向于发生PAI-1相关疾患，但尚未经历或显示所述疾患的症状；抑制所述疾患的症状(减慢或阻止其发展)；使所述疾患的症状或副作用减轻(包括姑息疗法)；和/或解除所述疾患的症状(导致恢复)。因此，术语“治疗”包括给予对象本发明化合物或药物，以防止、延迟、减轻、阻止或抑制与PAI-1相关疾患有关的症状或病症(如与癌症有关的肿瘤生长)的发展。熟练的医疗从业人员会知道如何使用标准方法来鉴别需要这种治疗的患者，例如通过检查患者并确定患者是否患有已知与PAI-1水平或活性提高有关的疾病，或者通过检测怀疑患PAI-1相关疾病的个体的血浆或组织中的PAI-1水平，并将怀疑患PAI-1相关疾病的个体的血浆或组织中的PAI-1水平与健康个体的血浆或组织中的PAI-1水平比较来确定。因此，本发明尤其提供给予对象本发明化合物并确定对象中的PAI-1水平的方法。对象中的PAI-1水平可在给予化合物之前和/或之后确定。
[0027]在健康个体中，PAI-1在血浆中以低水平存在(例如约5-26ng/mL)，但在许多PAI-1相关疾患中其水平提高，所述疾患包括例如动脉粥样硬化(Schneiderman J.等，Proc Natl Acad Sci 89：6998-7002，1992)、深部静脉血栓形成(Juhan-Vague I.等，Thromb Haemost 57：67-72，1987)和非胰岛素依赖性糖尿病(Juhan-Vague I.等，Thromb Haemost 78：565-660，1997)。PAI-1使动脉血栓和静脉血栓稳定，分别促成心肌梗塞后的冠状动脉阻塞(Hamsten A.等，Lancet 2：3-9，1987)和矫形外科手术恢复后的静脉血栓形成(Siemens HJ.等，J Clin Anesthesia 11：622-629，1999)。血浆PAI-1在例如绝经后妇女中也升高，已提出其造成此人群中心血管疾病发生率提高(Koh K等，N Engl J Med 336：683-690，1997)。
[0028]术语“PAI-1相关疾患或疾病”指与PAI-1的表达或活性提高或增强或者PAI-1编码基因的表达或活性提高或增强有关的任何疾病或病症。这种活性或表达提高的实例可包括以下一项或多项：蛋白质的活性或编码该蛋白质的基因的表达高过正常对象中的水平；蛋白质的活性或编码该蛋白质的基因的表达出现于其在正常对象中通常不被检出的器官、组织或细胞(即蛋白质或编码该蛋白质的基因的表达的空间分布发生改变)；当蛋白质的活性或编码该蛋白质的基因的表达在器官、组织或细胞中存在的时间比在正常对象中更长时，蛋白质的活性或编码该蛋白质的基因的表达提高(即蛋白质的活性或编码该蛋白质的基因的表达的持续时间增加)。正常或健康对象是没有患PAI-1相关疾患或疾病的对象。在本发明的某些实施方案中，相关疾患与高血糖无关。与高血糖无关的PAI-1相关疾患为，例如，不是由血中葡萄糖水平升高引起的疾患。
[0029]术语“药物可接受的赋形剂”意指可用于制备药物组合物的赋形剂，其通常安全、无毒和符合需要，包括兽医用途及人类药物用途可接受的赋形剂。这种赋形剂可以是固体、液体、半固体，或者在气雾剂组合物情况下是气体。
[0030]“药物可接受盐和酯”指药物可接受且具有所需药物学性质的盐和酯。这种盐包括例如化合物中存在的酸性质子能够与无机碱或有机碱反应情况下可形成的盐。合适的无机盐包括例如与碱金属或碱土金属如钠、钾、镁、钙和铝所形成的盐。合适的有机盐包括例如与有机碱如胺碱，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等所形成的盐。药物可接受的盐还可包括母体化合物中的碱性部分(如胺)与无机酸(例如盐酸和氢溴酸)和有机酸(例如乙酸、柠檬酸、马来酸及链烷磺酸和芳烃磺酸如甲磺酸和苯磺酸)反应所形成的酸加成盐。药物可接受的酯包括由化合物中存在的羧基、磺酰氧基、膦酰氧基所形成的酯，如C1-6烷基酯。当存在两个酸性团时，药物可接受的盐或酯可以是单酸单盐或酯，或者是二盐或二酯；类似地，当存在两个以上酸性团时，某些或所有这种基团可成盐或酯化。本发明中所命名的化合物可以以未成盐或未酯化形式存在，或者以成盐和/或酯化形式存在，这种化合物的命名意在包括原始(未成盐和未酯化)化合物及其药物可接受的盐和酯。而且，本发明中命名的某些化合物可以以一种以上的立体异构体形式存在，这种化合物的命名意在包括所有单个立体异构体和这种立体异构体的所有混合物(无论外消旋与否)。
[0031]表达或活性的“抑制剂”、“激活物”和“调节剂”用以分别指用表达或活性的体外和体内测定法鉴定的抑制性、激活性或调节性分子。本发明的抑制剂是以下成分，其抑制PAI-1的表达，或者结合、部分或完全阻断刺激、降低、防止、延迟激活、失活、脱敏或负调节PAI-1的活性。包含PAI-1的样品或化验物可用本发明组合物处理，并与无本发明组合物的对照样品比较。可指定对照样品(不经本发明组合物处理)的相对活性值为100％。在某些实施方案中，当PAI-1相对于对照样品的活性值为约80％或更低，任选50％、25％、10％、5％或1％时，实现PAI-1的抑制。
[0032]术语“药物可接受的”、“生理可耐受的”及它们的语法变化形式当指组合物、载体、稀释剂和试剂时可互换使用，表示能将所述材料给予人，而不产生会妨碍给予化合物的程度的不需要生理效果，如恶心、晕眩、胃部不适等。
[0033]“治疗有效量”或“药物有效量”意指当给予对象时产生给予其所要获得的效果的量。例如，“治疗有效量”当给予对象以抑制PAI-1活性时，足以抑制PAI-1活性。“治疗有效量”当给予对象以治疗疾病时，足以实现所述疾病的治疗。
[0034]除非有所指明，术语“对象”或“患者”可互换使用，指哺乳动物如人患者和非人灵长目动物，以及实验动物如兔、大鼠和小鼠及其他动物。因此，本文所用的术语“对象”或“患者”意指可给予本发明化合物的任何哺乳动物患者或对象。在本发明的示例性实施方案中，为鉴别对象患者以按本发明方法进行治疗，采用公认的筛选方法来确定与目标或怀疑疾病或病症有关的风险因素，或者确定对象中现有疾病或病症的状态。这些筛选方法包括例如用以确定可能与目标或怀疑疾病或病症有关的风险因素的常规病情检查。这些和其他常规方法使得临床医生可以挑选出需要使用本发明方法和制剂治疗的患者。在本发明的某些实施方案中，待用本方面方法治疗的对象没有高血糖和/或高血糖导致的疾病。确定对象是否具有高血糖的方法是本领域已知的，包括例如，进行测定血中葡萄糖水平的葡萄糖测试。可用于测定血中葡萄糖过高水平存在的两种示例性测试包括，禁食过夜后测定血中葡萄糖量的测试和饮用高葡萄糖测试物后测定身体处理存在的过量糖的能力的测试。典型地，具有约64至约110mg/dl的禁食糖水平(禁食过夜后的糖水平)的对象没有高血糖，而具有大于110mg/dl的禁食糖水平的人具有升高的血糖水平。至少两个场合下大于约140mg/dl的值通常象征该对象具有糖尿病。
[0035]当任何变量在任何组分或在任何式中出现一次以上时，其每次出现时的定义独立于其在其他每次出现时的定义。取代基和/或变量的组合只有在这种组合导致出现稳定化合物时才是允许的。
B.取代的萘基苯并噻吩酸
[0036]本发明提供取代的萘基苯并噻吩酸。优选给予这种化合物患者以抑制患者中的PAI-1表达或活性，最终治疗对象中与PAI-1活性增加有关的疾病或病症，例如PAI-1相关疾患。
[0037]取代的萘基苯并噻吩酸为下式的化合物：
式1
其中：
R、R1、R2和R3独立为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-CH2-(C3-C6环烷基)、C1-C6烷酰基、卤素、羟基、芳基、杂芳基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或C1-C6全氟烷氧基；
R4为氢、C1-C6烷基、全氟烷基、芳基、杂芳基、烯基、-CH2R5、-CH(OH)R5、-C(＝O)R5、-CH(SH)R5、-C(＝S)R5或-(CH2)m-C3-C6环烷基；
n为0到6的整数；
m为0到6的整数；
R5为氢、C1-C8烷基、全氟烷基、芳基、杂芳基、烯基、C3-C6环烷基、芳烷基或-(CH2)p-C3-C6环烷基；
p为0到6的整数；
R6为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-CH2-(C3-C6环烷基)、芳烷基、烷基芳基、芳基或杂芳基；
A为COOH或酸模拟物。
[0038]本发明化合物还包括式1的前药、立体异构体或其药物可接受的盐或酯形式。
[0039]用于本发明的R、R1、R2和R3可以是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-CH2-(C3-C6环烷基)、C1-C6烷酰基、卤素、羟基、芳基、杂芳基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或C1-C6全氟烷氧基。在本发明的某些化合物中，R和R1独立为氢、烷酰基或支链烷酰基。在某些优选的化合物中，R和R1为氢、戊酰基或支链戊酰基。在这种化合物中，R4、R5、R6、n、m、p和A如本文定义。
[0040]在本发明的一些化合物中，R2和R3独立为氢或卤素。在某些优选的实施方案中，R2为氢、氯或溴。在这种实施方案中，R、R1、R4、R5、R6、n、m、p和A如本文定义。
[0041]R4可以是氢、C1-C6烷基、全氟烷基、芳基、杂芳基、烯基、-CH2R5、-CH(OH)R5、-C(＝O)R5、-CH(SH)R5、-C(＝S)R5或-(CH2)m-C3-C6环烷基，R5可以是氢、C1-C8烷基、全氟烷基、芳基、杂芳基、烯基、C3-C6环烷基、芳烷基或-(CH2)p-C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R4为-C(＝O)R5，R5为烷基或芳烷基。在某些优选的实施方案中，R4为-C(＝O)R5，R5为C5烷基或苄基。在这种实施方案中，R、R1、R2、R3、R5、R6、n、m、p和A如本文定义。
[0042]A可以是COOH或酸模拟物。在本发明的一些优选实施方案中，A为COOH或四唑。在这种实施方案中，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、m、n和p如本文定义。
[0043]R6可以是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-CH2-(C3-C6环烷基)、芳烷基、烷基芳基、芳基或杂芳基。在本发明的一些优选实施方案中，R6为氢。在这种实施方案中，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、p、m和A如本文定义。
[0044]在本发明的某些实施方案中，这种取代化合物包括以下化合物：
式2
其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、p、m和A如上定义，和
式3
其中R、R1、R2和R3如上定义；
n＝0；
A为羧酸或四唑基团；
R6为氢、C1-C6烷基或苄基；
Y代表两个单键H原子；一个H和一个OH；或一个双键氧原子；
R5为C1-C8烷基、C3-C6环烷基、-CH2-(C3-C6环烷基)或苄基。
[0045]在本发明示例性实施方案中，R5表示的环烷基和苄基的环被1-3个选自以下的基团取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基，优选-CF3、-O-C1-C3全氟烷基(优选-O-CF3)、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2。
[0046]本发明的示例性取代的萘基苯并噻吩酸包括但不限于：1-{2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基]-苯并[b]噻吩-3-基}-戊-1-酮或其药物可接受的盐或酯形式；[1-溴-6-(3-戊酰基-苯并[b]噻吩-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸或其药物可接受的盐或酯形式；1-{2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基]-苯并[b]噻吩-3-基}-2-苯基-乙酮或其药物可接受的盐或酯形式；[1-溴-6-(3-苯乙酰-苯并[b]噻吩-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸或其药物可接受的盐或酯形式；1-{2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基]-苯并[b]噻吩-3-基}-3-甲基-丁-1-酮或其药物可接受的盐或酯形式；{1-溴-6-[3-(3，3-二甲基-丁酰)-苯并[b]噻吩-2-基]-萘-2-基氧基}-乙酸或其药物可接受的盐或酯形式；{1-溴-6-[6-(4，4-二甲基-戊酰基)-苯并[b]噻吩-2-基]-萘-2-基氧基}-乙酸或其药物可接受的盐或酯形式；和[1-氯-6-(3-戊酰基-苯并[b]噻吩-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸或其药物可接受的盐或酯形式。
[0047]本发明还提供包含取代的萘基苯并噻吩酸的组合物，包括式1-3的化合物或其立体异构体或药物可接受盐，以及一种或多种药物可接受载体、赋形剂或稀释剂。这种组合物包括用以治疗或控制与PAI-1活性提高有关的疾病状态或病症的药物组合物。在某些实施方案中，所述组合物包含一种或多种取代的萘基苯并噻吩酸的混合物。
[0048]某些式1-3化合物含有手性(stereogenic)碳原子或其他手性(chiral)元素，因此产生立体异构体，包括对映异构体和非对映异构体。本发明包括式1-3的所有立体异构体以及异构体的混合物。在本申请当中，在未标示非对称中心的绝对构型的情况下，产物的名称意在包括单个立体异构体以及立体异构体的混合物。当有必要使对映异构体相互区别和与外消旋物相区别时，使用旋光性符号[(+)、(-)和(±)]。此外，在本申请当中，采用化学文摘(Chemical Abstracts)惯例，用标记R*和S*表示相对立体化学，所述惯例自动将R*分配给编号最低的非对称中心。
[0049]在优选某对映异构体的情况下，它在某些实施方案中可以以基本无对应的对映异构体的形式提供。因此，基本无对应的对映异构体的某对映异构体指这种化合物，其是通过分离技术分离成，或者被制备成无相应的对映异构体。本文所用的“基本无”意指化合物由明显较大比例的一种对映异构体组成。在优选的实施方案中，化合物由至少约90％(重量)的优选对映异构体组成。在本发明的其他实施方案中，化合物由至少约99％(重量)的优选对映异构体组成。可通过本领域技术人员公知的任何方法，包括高效液相色谱(HPLC)和手性盐的形成和结晶，从外消旋混合物单离出优选的对映异构体，或者可通过本文描述的方法来制备优选的对映异构体。制备优选的对映异构体的方法描述于例如Jacques等，Enantiomers，Racemates andResolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of CarbonCompounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions，第268页(E.L.Eliel编辑，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。
[0050]本文化合物的示例性盐形式包括但不限于钠盐和钾盐。这些化合物的其他示例性盐形式包括但不限于与本领域公知的药物可接受无机碱和有机碱形成的盐形式。用无机碱制备的盐形式包括治疗上可接受的碱金属或碱土金属如钠、钾、镁、钙等的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。可接受的有机碱包括胺如苄胺、一烷基胺、二烷基胺和三烷基胺(优选具有1-6个碳原子，更优选1-3个碳原子的烷基的一烷基胺、二烷基胺和三烷基胺)，如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、一乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。示例性的盐还包括含最多6个碳原子的烷撑二胺，如六亚甲基二胺；含最多6个碳原子的环状饱和或不饱和碱，包括吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和它们的N-烷基和N-羟基烷基衍生物，如N-甲基-吗啉和N-(2-羟乙基)-哌啶或吡啶。也可形成季胺盐，例如四烷基形式如四甲基形式、烷基-链烷醇形式，如甲基-三乙醇或三甲基-一乙醇形式，及环状铵盐形式如N-甲基吡啶、N-甲基-N-(2-羟乙基)-吗啉、N，N-二甲基吗啉、N-甲基-N-(2-羟乙基)-吗啉或N，N-二甲基-哌啶盐形式。可用式1-3的酸性化合物和本领域公知的方法，来制备这些盐形式。
[0051]本发明化合物的示例性酯形式包括但不限于具有1-6个碳原子的直链烷基酯或者含有1-6个碳原子的支链烷基酯，包括甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、2-甲基丙酯、1，1-二甲基乙酯、环烷基酯、烷基芳基酯、苄酯等。其他示例性的酯包括但不限于式-COOR8的酯，其中R8选自下式：
其中R9、R10、R11和R12独立选自氢、1-10个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳基、6-12个碳原子的芳烷基；杂芳基或烷基杂芳基，其中杂芳基环与1-6个碳原子的烷基链结合。
[0052]本发明的酸和酸模拟物定义为给质子或给氢基团。本发明的示例性酸模拟物包括本领域已知的药学有用的羧酸和酸模拟物，如R.Silverman，The Organic Chemistry of Drug Design and DrugAction，Academic Press(1992)和其它中所述。示例性酸模拟物包括四唑、特窗酸、酰基特窗酸或具有下式的基团：
其中R7为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、-CH2-(C3-C6环烷基)、C3-C6环烯基、-CH2-(C3-C6环烯基)、任选取代的芳基或杂芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基，芳基和杂芳基如本文的定义。
[0053]本发明的优选化合物抑制PAI-1活性。因此，所述化合物可用以治疗(包括防止、抑制和/或改善)对象中的PAI-1相关疾患，包括例如用以治疗非胰岛素依赖性糖尿病，用以治疗心血管疾病和用以治疗与冠状动脉和脑血管疾病有关的血栓事件。熟练的医疗从业人员使用本发明的方法，会知道如何将取代的萘基苯并噻吩酸(包括式1-3所示的)给予患有任何与PAI-1活性或表达增高有关的疾病(例如糖尿病或心血管疾病)的患者，以实现该疾病的治疗。
[0054]在一个示例性的实施方案中，给予患者取代的萘基苯并噻吩酸，以治疗涉及血栓和前血栓状态的疾病过程，所述疾病过程包括但不限于动脉粥样硬化斑块的形成、静脉和动脉血栓形成、心肌缺血、心房纤维性颤动、深部静脉血栓形成、凝固综合征、肺血栓形成、脑血栓形成、外科手术(关节或髋置换术)的血栓栓塞并发症和外周动脉阻塞。
[0055]可用取代的萘基苯并噻吩酸治疗与对象中PAI-1活性或表达增高有关的任何疾病或病症。示例性的疾病和病症包括中风，例如与心房纤维性颤动有关或由其引起的中风；与胞外基质积累有关的疾病，包括但不限于肾纤维变性、慢性阻塞性肺病、多囊卵巢综合征、再狭窄、肾血管疾病和器官移植排斥；与新血管生成有关的疾病，包括但不限于糖尿病性视网膜病；阿尔茨海默病，例如由对象中纤溶酶浓度水平提高或正常化引起；骨髓纤维化伴髓样化生，例如由调节间质细胞增生和胞外基质蛋白增加引起。
[0056]本发明化合物可用于治疗，例如，糖尿病性肾病和由肾病引起的肾透析；恶性肿瘤或癌症，包括但不限于白血病、乳腺癌和卵巢癌；肿瘤，包括但不限于脂肉瘤和上皮瘤；败血病；肥胖症；胰岛素抗性；增殖性疾病，包括但不限于牛皮癣；与异常凝固平衡有关的病症；低等级血管炎症；脑血管疾病；高血压；痴呆；骨质疏松症；关节炎；呼吸道疾病，如哮喘；心力衰竭；心律失常；绞痛，包括但不限于心绞痛；动脉粥样硬化及后遗症；肾衰竭；多发性硬化；骨质疏松症；骨量减少；痴呆；外周血管疾病；外周动脉疾病；急性血管综合征；微血管疾病，包括但不限于肾病、神经病、视网膜病和肾病综合征；高血压；I型和II型糖尿病及相关疾病；高血糖症；高胰岛素血症；恶性病变；恶化前病变；胃肠恶性肿瘤；冠心病，包括但不限于心肌梗塞的一级和二级预防、稳定性和非稳定性绞痛、冠状事件的一级预防和心血管事件的二级；和炎性疾病，包括但不限于败血症性休克和与感染有关的血管损害。
[0057]本发明的化合物也可与第二治疗药物组合给予对象，或者与其他疗法组合给予对象，所述第二治疗药物包括但不限于促血栓溶解药物、纤维蛋白溶解药物和抗凝药物，所述其他疗法例如包含蛋白酶抑制剂的高效抗逆转录病毒治疗(HAART)，其用以治疗HIV-1感染患者的纤维蛋白溶解损害和过高凝固性引起的疾病。在某些实施方案中，本发明的化合物可与涉及维持血管开放的过程或方法联合给予，和/或在其之后给予，所述过程或方法包括血管外科手术、血管移植和支架开放、器官、组织和细胞的植入和移植。本发明的化合物也可用以处理透析中使用的血液和血液制品、液相的血液储藏，尤其用于活体外血小板聚集。也可将本发明的化合物给予对象，以作为激素替代药物，或者减少炎性标记或C活性蛋白。可给予所述化合物，以改善凝固平衡、改善内皮功能或者局部应用于伤口愈合，例如防止结疤。可将本发明的化合物给予对象，以降低进行心肌血管重建术的风险。也可在医院装置中分析血液化学时将本发明的化合物加入到人血浆中，以确定其纤维蛋白溶解能力。在某些实施方案中，本发明的化合物可用作造影剂，以鉴定转移性癌。
C.取代的萘基苯并噻吩酸的合成
[0058]可由有机合成领域的技术人员采用常规方法制备本发明的化合物，该常规方法利用容易得到的试剂和原料。可用以下合成流程制备本发明的代表性化合物。熟练专业人员会知道如何利用这些过程步骤的变化形式，所述变化形式本身是本领域公知的。R和R5如前面式1所定义。R13和R14为小的烷基如甲基或乙基。
流程I
[0059]由相应的6-溴-2-萘酚4a制备6-溴-1-氯-2-萘酚4在文献(Buu-Hoi，JOC 1951，16，185)已有描述。6-溴-1-甲基-2-萘酚7的制备如反应流程I所示。6-溴-2-萘酚4a与二甲胺水溶液和甲醛水溶液在乙醇中反应得到Mannich产物5。5与乙酰氯在二氯甲烷或氯仿中反应得到乙酸酯6。碱处理后6在溶剂例如乙醇中的氢化物还原生成所需的6-溴-1-甲基-2-萘酚7。
流程II
[0060]在流程II中，使用标准的钯催化交叉偶联方法，在碱性条件下在各种溶剂或溶剂混合物如二烷、水、甲苯、醇或THF中，通过使取代的溴代萘与各种苯并噻吩硼酸8交叉偶联，制备取代的2-萘基苯并噻吩9。在路易斯酸如氯化锡(IV)存在下，9与酰氯或酸酐在溶剂如二氯甲烷或氯仿中反应，得到3-酰基苯并噻吩衍生物10。通过在二氯甲烷中用三氯化硼或三溴化硼处理10，将10的甲氧基转化为相应的羟基，得到衍生物11。随后在在乙酸钠存在下在乙酸中用溴将11溴化，得到溴代衍生物12a。在溶剂如乙醇中用硼氢化钠还原12a或11分别得到醇12b或12c。酸性条件(三氟乙酸)下在溶剂如二氯甲烷中用三乙基甲硅烷进一步还原12b或12c，分别得到烷基衍生物12d和12e。
[0061]以类似的方式，按照流程II中所述反应顺序的变化，由6-溴萘4或7制备得到取代的2-萘基苯并噻吩酸13a、13b、13c、14a、14b和14c。
流程III
[0062]在流程III中，在溶剂如丙酮中使用碱如碳酸钾或碳酸铯，用溴乙腈烷基化化合物12、13或14，得到腈15。通过80-100℃的温度下在溶剂如DMF中，在氯化铵存在下与叠氮化钠反应，将腈15转化为相应的四唑衍生物1a。类似地，如上述在碱性条件下用溴乙酸酯烷基化12、13或14得到乙酸酯衍生物16。16的皂化得到相应的乙酸衍生物1b。或者，在标准的Mitsunobu反应条件下将化合物12、13或14与羟基酯如苯基乳酸酯偶联，生成取代的酯17。如上所述水解酯生成所需的酸1c。
D.取代的萘基苯并噻吩酸作为药用组合物
[0063]本发明提供取代的萘基苯并噻吩酸作为药品。在优选的实施方案中，取代的萘基苯并噻吩酸配制成药品，用以例如通过抑制对象中的PAI-1活性治疗与PAI-1活性增高有关的疾病。
[0064]一般来说，可通过本领域公知的任何给予治疗性药物的方法，包括口服、口腔内、局部、全身(例如透皮、鼻内或通过栓剂)或胃肠外(例如肌内、皮下或静脉内注射)给药，将取代的萘基苯并噻吩酸作为药物组合物给予。组合物可采取片剂、丸剂、胶囊剂、半固体剂、散剂、缓释剂型、溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、酏剂、气雾剂或任何其他适当组合物的形式；包含至少一种本发明化合物与至少一种药物可接受赋形剂的组合。合适的赋形剂是本领域普通技术人员公知的，它们及配制组合物的方法可在标准参考资料例如Alfonso AR：Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，MackPublishing Company，Easton PA，1985中找到。合适的液体载体(特别是用于可注射溶液)包括水、盐水溶液、葡萄糖水溶液和乙二醇。在本发明的一些实施方案中，适合用于实施本发明的取代的萘基苯并噻吩酸将单独给予，或者与至少一种本发明的其他化合物组合给予。适合用于实施本发明的取代的萘基苯并噻吩酸也可与至少一种用于待治疗疾病的其他常规治疗性药物一起给予。
[0065]本发明的含水混悬剂可含有萘基苯并噻吩酸，其与适合于生产含水混悬剂的赋形剂混合。这种赋形剂可包括悬浮剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶，以及分散剂或湿润剂如天然磷脂(例如卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇)、源自脂肪酸和己糖醇的偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)或衍自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯)。含水混悬剂还可含有一种或多种防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂及一种或多种甜味剂如蔗糖、阿司帕坦或糖精。可调节配方的摩尔渗透压浓度。
[0066]可通过将萘基苯并噻吩酸悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或者悬浮于矿物油如液状石蜡中，或者悬浮于它们的混合物中，来配制油混悬剂。所述油混悬剂可含有增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂如甘油、山梨醇或蔗糖，以提供可口的口服配方。可通过添加抗氧化剂如抗坏血酸来保存这些制剂。作为可注射油载体(vehicle)的一个实例，参见Minto，J.Pharmacol.Exp.Ther.281：93-102，1997。本发明的药物制剂也可为水包油乳剂的形式。油相可以是上述植物油或矿物油或它们的混合物。合适的乳化剂包括天然树胶如阿拉伯胶和黄芪胶、天然磷脂如大豆卵磷脂、衍自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯如山梨醇酐单油酸酯及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。如在糖浆剂和酏剂的制剂中一样，乳剂也可含有甜味剂和矫味剂。这种制剂也可含有缓和剂、防腐剂或着色剂。
[0067]选择的化合物可单独或与其他合适的成分组合，制成气雾剂制剂(即它们可“雾化”)，以供吸入给药。可将气雾剂制剂置于加压的可接受推进剂中，如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等。
[0068]适合胃肠外给药如通过关节内(在关节中)、静脉内、肌肉内、皮内、腹膜内和皮下途径给药的制剂，包括含水和非水等渗无菌注射溶液剂，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预定接受者的血液等渗的溶质，还包括含水和非水等渗无菌混悬剂，其可包含悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。可以采用的可接受载体和溶剂当中有水和林格氏液(一种等渗氯化钠溶液)。此外，可按常规将无菌不挥发油用作溶剂或悬浮介质。对于此目的，可使用温和的不挥发油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸同样可用于注射剂的制备。这些溶液是无菌的，通常不含不需要的物质。在化合物充分可溶的情况下，可使用或不使用合适的有机溶剂如丙二醇或聚乙二醇，将它们直接溶解在普通盐水中。可在淀粉或羧甲基纤维素钠水溶液中，或者在合适的油如花生油中，制成微细化合物的分散剂。这些制剂可通过常规的公知灭菌技术灭菌。所述制剂可含有为接近生理条件所需的药物可接受辅助物质，如pH调节剂和缓冲剂、毒性调节剂，例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。这些制剂中取代的萘基苯并噻吩酸的浓度可有很大变化，主要根据液体体积、粘度、体重等，依照所选择的具体给药方式和患者的需要来加以选择。对于静脉内给药，制剂可以是无菌可注射制品，如无菌可注射含水或含油混悬剂。可按照公知的技术，使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂，来配制这种混悬剂。无菌可注射制品也可以是在无毒胃肠外可接受稀释剂或溶剂如1，3-丁二醇中的无菌可注射溶液剂或混悬剂。推荐的制剂可在单位剂量或多重剂量密闭容器如安瓿和小瓶中提供。
[0069]可从上述种类的无菌散剂、颗粒剂和片剂制备注射溶液剂和混悬剂。
[0070]适合用于实施本发明的取代的萘基苯并噻吩酸可口服给予。取决于组合物的类型、单位剂量的大小、赋形剂的种类和本领域普通技术人员公知的其他因素，组合物中的本发明化合物的量可有很大变化。一般来说，最终组合物可包含例如0.000001重量百分比(％w)至10％w的取代的萘基苯并噻吩酸，优选0.00001％w至1％w，其余的是一种或多种赋形剂。
[0071]可用本领域公知的药物可接受载体以适合于口服给药的剂量配制供口服给药的药物制剂。这种载体使得药物制剂能够配制成适合由患者咽下的单位剂量形式，如片剂、丸剂、散剂、糖衣剂、胶囊剂、液体剂、锭剂、凝胶剂、糖浆剂、浆液剂、混悬剂等。适合口服给药的制剂可由以下组成：(a)液体溶液剂，如悬浮于稀释剂如水、盐水或PEG 400的有效量的包装核酸；(b)胶囊剂、扁囊剂或片剂，各含有预定量的活性成分，如液体、固体、颗粒或明胶；(c)适当的液体中的混悬剂；和(d)合适的乳剂。
[0072]可如下获得供口服使用的药物制品：将本发明的化合物与固体赋形剂合并，任选碾磨所得的混合物，并在加入合适的另外化合物后(如需要)，加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣剂核心。合适的固体赋形剂是碳水化合物或蛋白质填充剂，包括但不限于糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；来自玉米、小麦、大米、马铃薯或其他植物的淀粉；纤维素，如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；树胶，包括阿拉伯胶和黄芪胶；以及蛋白质如明胶和胶原。如需要，可加入崩解剂或增溶剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或其盐如海藻酸钠。片剂形式可包含乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、磷酸钙、玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、明胶、胶体二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸中的一种或多种，以及其他赋形剂、着色剂、填充剂、黏合剂、稀释剂、缓冲剂、增湿剂、防腐剂、矫味剂、染剂、崩解剂和药物相容性载体。锭剂形式可包含活性成分于矫味剂如蔗糖中，以及软锭剂包含活性成分于惰性基质中，所述惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶乳状液、凝胶等，其除含有活性成分外，还含有本领域公知的载体。
[0073]本发明的取代的萘基苯并噻吩酸也可以以供直肠给药的栓剂形式给予。可通过将药物与在常温下为固体但在直肠温度下为液体从而会在直肠中熔化释放出药物的合适非刺激性赋形剂混合，来制备这些制剂。这种材料为可可脂和聚乙二醇。
[0074]本发明的化合物也可通过鼻内、眼内、阴道内和直肠内途径给予，包括栓剂、吸入剂、散剂和气雾剂制剂(有关类固醇吸入剂的实例参见Rohatagi，J.Clin.Pharmacol.35：1187-1193，1995；Tjwa，Ann.Allergy Asthma Immunol.75：107-111，1995)。
[0075]本发明的取代的萘基苯并噻吩酸可配制成施用棒、溶液剂、混悬剂、乳剂、凝胶剂、霜剂、软膏剂、糊剂、胶冻剂、涂剂、散剂和气雾剂，通过局部途径透皮递药。
[0076]胶囊材料也可与本发明的化合物一起使用，术语“组合物”意在包括与胶囊材料组合作为制剂的活性成分，含有或不含其他载体。例如，本发明的化合物也可作为微球体递药，以供在体内缓慢释放。在一个实施方案中，微球体可通过皮内注射在皮下缓慢释放的含药物微球体来给予(参见Rao，J.Biomater Sci.Polym.Ed.7：623-645，1995)；作为生物可降解和可注射的凝胶剂制剂来给予(参见例如Gao，Pharm Res.12：857-863，1995)；或者作为供口服给药的微球体来给予(参见例如Eyles，J.Pharm Pharmacol.49：669-674，1997)。透皮和皮内途径均提供几个星期或几个月的恒定递药。也可将扁囊剂用于本发明化合物的递药，例如抗动脉粥样硬化药物。
[0077]在另一个实施方案中，可通过使用与细胞膜融合或被胞吞的脂质体来递送本发明的化合物，所述作用即通过使用连接脂质体或直接连接寡核苷酸的配体，配体结合细胞的表面膜蛋白受体而导致胞吞。通过使用脂质体，特别是在脂质体表面携带靶细胞特异性的配体或者优先导向具体器官的配体的情况下，可使化合物的递送集中于体内靶细胞。(参见例如Al-Muhammed，J.Microencapsul.13：293-306，1996；Chonn，Curr.Opin.Biotechnol.6：698-708，1995；Ostro，Am.J.Hosp.Pharm.46：1576-1587，1989)。
[0078]在其他情况下，优选的制品可以是冻干粉，其可含有例如任何或所有的以下成分：1mM-50mM组氨酸、0.1％-2％蔗糖、2％-7％甘露醇、pH范围在4.5-5.5，临用前与缓冲剂合并。
[0079]本发明的药物组合物除含有取代的萘基苯并噻吩酸之外，还任选含有至少一种可用于治疗与PAI-1活性提高有关的疾病或病症的其他治疗性药物。
[0080]药物组合物通常配制成无菌的基本等渗的组合物，且完全符合美国食品与药物管理局的所有生产质量管理规范(GMP)条例。
E.确定取代的萘基苯并噻吩酸的给药方案
[0081]本发明提供使用取代的萘基苯并噻吩酸来抑制对象中的PAI-1活性，以治疗与PAI-1活性提高有关的疾病和病症的方法。
[0082]对于治疗目的，本文公开的组合物或化合物可以以单一大剂量递送形式通过长时间连续递送(例如连续透皮、粘膜或静脉内递送)给予对象，或者按多次给药方案(例如通过每小时、每日或每周多次给药方案)给予对象。本发明的药物制剂可例如每日给予一次或多次，每周给予3次或1次。在本发明的示例性实施方案中，本发明的药物制剂每日一次或两次口服给予。
[0083]就此而论，生物活性剂的治疗有效剂量可包括长期治疗方案当中的多次剂量，其会产生临床上显著的效果，以减轻与PAI-1活性提高有关的一种或多种症状或可检测病症。这种情况下有效剂量的确定通常基于动物模型研究及随后的人体临床试验，通过确定显著降低对象中目标暴露症状或病症的发生或严重性的有效剂量和给药方案来指导。在这方面，合适的模型包括例如鼠、大鼠、猪、猫、非人灵长目动物和本领域公知的其他公认动物模型对象。另外，有效剂量也可用体外模型(例如免疫学和组织病理学试验)来确定。使用这种模型，通常只需要进行一般计算和调整即可确定给予治疗有效量(例如引起所需反应的鼻内有效量、透皮有效量、静脉内有效量或肌肉内有效量)的生物活性剂的适当浓度和剂量。在替代性实施方案中，对于治疗目的或诊断目的，生物活性剂的“有效量”或“治疗有效量”将只是抑制或提高上文所述的与疾病或病症相关的一种或多种所选生物活性。
[0084]当然，生物活性剂的实际剂量将根据例如对象的暴露程度及具体状态(例如对象的年龄、大小、健康情况、症状的程度、敏感性因素等)、给药时间与途径以及同时给予的其他药物或治疗而变化。可调整剂量方案，以提供最佳的预防或治疗反应。本文所说的“治疗有效量”是指产生给予其所要获得的效果的量。更具体的说，本发明化合物的治疗有效量优选减轻与PAI-1活性提高有关的疾病的症状、并发症或生化指征。准确剂量将决定于治疗的目的，并可由本领域技术人员使用公知的技术来确定(参见例如Lieberman，Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷，1992)；Lloyd，1999，The Art，Science，and Technology of Pharmaceutical Compounding；和Pickar，1999，Dosage Calculations)。治疗有效量也是这种剂量，其中以临床观点来看，活性剂的治疗有益效果超过其任何有毒或有害的副作用。还要指出的是，对于每个特定对象，应根据对象个体的需要和化合物给予的执行或监督人员的专业判断，来随时评估和调整具体的剂量方案。
[0085]在本发明的一个示例性实施方案中，为标准的给药方案制备化合物的单位剂量形式。这样，可在医师指导下容易地将组合物再分成更小的剂量。例如，将可单位剂量制备成包装的散剂、小瓶或安瓿，优选为胶囊剂或片剂形式。根据患者的具体需要，这些组合物单位剂量形式中的活性化合物可以以，例如约一克至约十五克或更多的量存在，以供每日单次或多次给药。通过以约一克的最低日剂量开始治疗方案，可利用对PAI-1的血液水平和患者症状减轻的分析，来确定是否表明需要更大或更小的剂量。可以以例如约0.1mg/kg/日至约1,000mg/kg/日的口服剂量，进行本发明化合物的有效给药。优选以约10/mg/kg/日至约600mg/kg/日，更优选以约25至约200mg/kg/日，甚至更优选以约50mg/kg/日至约100mg/kg/日进行给药。在某些实施方案中，提供约1/mg/kg至约250mg/kg的日剂量。
[0086]在某些实施方案中，本发明涉及式1-3化合物的前体药物。本文所用的术语“前体药物”意指可在体内通过代谢途径(例如通过水解)转化为式1-3化合物的化合物。各种形式的前体药物为本领域所公知，例如在以下文献中讨论的前体药物：Bundgaard(编辑)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等(编辑)，Methods inEnzymology，第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等(编辑).“Design and Application of Prodrugs，Textbook of Drug Design andDevelopment，第5章，113-191(1991)，Bundgaard等，Journal of DrugDelivery Reviews，8：1-38(1992)，Bundgaard，J.of PharmaceuticalSciences，77：285以及下列等等(1988)；及Higuchi和Stella(编辑)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，American Chemical Society(1975)。
F.药盒
[0087]包含取代的萘基苯并噻吩酸药物在合适的载体中配制后，可装入适当的容器中，并标记为用以治疗PAI-1相关疾患，例如白血病。另外，也可将包含至少一种用于治疗PAI-1相关疾患的其他治疗剂的另一种药物装入容器中，并标记为用以治疗指示的疾病。或者，也可将包含取代的萘基苯并噻吩酸和至少一种用于治疗PAI-1相关疾患的其他治疗剂的单一药物装入合适的容器中，并标记为用于治疗。为给予包含取代的萘基苯并噻吩酸的药物，以及于单一药物中包含取代的萘基苯并噻吩酸和至少一种用于治疗PAI-1相关疾患的其他治疗剂的药物，这种标记包括例如有关给药的用量、频率和方法的说明。类似地，为给予在容器中提供的多种药物。这种标记常包括例如有关给予每种药物的用量、频率和方法的说明。
实施例
[0088]化合物1-8的合成分别描述于实施例1-8。
[0089]实施例1：1-{2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基]-苯并[b]噻吩-3-基}-戊-1-酮的合成。
[0090]步骤1：(1，6-二溴-萘-2-基氧基)-乙腈的合成：6-甲氧基-2-溴萘酚(25.0g，82.8mmol)和碳酸铯(54.0g，166mmol)在丙酮(250mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。然后加入溴乙腈(6.3mL，91mmol)。反应混合物在室温下搅拌17小时。滤出不溶物，蒸发丙酮滤液的溶剂。然后所得残留物在温热的乙酸乙酯和水中分配。有机相用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。固体残留物在己烷中搅拌10分钟，过滤，用己烷冲洗。在72℃下真空干燥5小时得到(1，6-二溴-萘-2-基氧基)-乙腈(25.3g，89.7％)的浅褐色固体：MP：130-2℃；质谱(+EI，[M+OAc]+)m/z 398。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.26(d，1H，J＝1.97Hz)，8.01-8.05(m，2H)，7.75(dd，1H，J＝9.04Hz和2.10Hz)，7.63(d，1H，J＝9.11Hz)，7.55(d，1H，J＝8.5Hz)，5.38ppm(s，2H)。C12H7Br2NO的元素分析：计算值：C，42.27；H，2.07；N，4.11；实测值：C，42.42；H，2.04；N，4.15。
[0091]步骤2：(6-苯并[b]噻吩-2-基-1-溴-萘-2-基氧基)-乙腈的合成：(1，6-二溴-萘-2-基氧基)-乙腈(9.2g，27mmol)、苯并噻吩-2-硼酸(7.2g，40mmol，分两部分)、溴化四丁基胺(8.7g，27mmol)、碳酸钾(9.4g，68mmol)和乙酸钯(II)(0.079g，0.35mmol)的混合物在THF(25mL)和水(41mL)中70℃加热7小时。冷却到室温后，反应混合物倒进2N盐酸中。用热氯仿萃取(由于有限的溶解度)。有机相用水和盐水洗涤。然后用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂。残留物在乙腈中搅拌10分钟。然后过滤，用乙腈冲洗。沉淀物在76℃真空干燥12小时得到6.8g标题化合物的灰褐色固体。浓缩滤液，用10-45％氯仿(己烷中)快速色谱纯化。60℃下真空干燥20分钟以后，再得到1.33g标题化合物的浅黄色固体。(6-苯并[b]噻吩-2-基-1-溴-萘-2-基氧基)-乙腈的总收率为8.1g(86％)：MP：179-81℃；质谱(+EI，M+)m/z 393/395。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.37(d，1H，J＝1.83Hz)，8.20(d，2H，J＝7.94Hz)，8.15(dd，1H，J＝8.86和1.87Hz)，8.01-4(m，2H)，7.88-7.90(m，1H)，7.67(d，1H，J＝9.16Hz)，7.37-7.43(m，2H)，5.44ppm(s，2H)。C20H12BrNOS的元素分析：计算值：C，60.92；H，3.07；N，3.55；实测值：C，60.75；H，2.91；N，3.34。
[0092]步骤3：[1-溴-6-(3-戊酰基-苯并[b]噻吩-2-基)-萘-2-基氧基]-乙腈的合成：0℃下向(6-苯并[b]噻吩-2-基-1-溴-萘-2-基氧基)-乙腈(5.27g，13.4mmol)的氯仿(400mL)悬浮液加入戊酰氯(2.1mL，17mmol)和氯化锡(IV)(2.3mL，20mmol)。反应混合物回流22.5小时。回流过程中，分四部分加入戊酰氯(8.5mL，70mmol)和分四部分的氯化锡(IV)(8.9mL，76mmol)。冷却到室温后，反应混合物倾倒入冰水中。分离各相，有机相用水和盐水洗涤。然后用无水硫酸镁干燥、过滤和蒸发溶剂。残留物用(1)100％氯仿、(2)20-60％二氯甲烷(己烷中)和100％二氯甲烷、(3)用86％乙腈(0.1％三氟乙酸)/水的HPLC快速色谱纯化。蒸发溶剂并用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩并在60℃下真空干燥30分钟，得到(0.356g，5.23％)标题化合物的澄清褐色胶：质谱(+EI，[M+H]+)m/z 478/480。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.24-8.28(m，2H)，8.20(d，1H，J＝1.83Hz)，8.10(dd，1H，J＝6.49Hz和1.48Hz)，7.96-7.97(m，1H)，7.81(dd，1H，J＝8.71Hz和1.84Hz)，7.73(d，1H，J＝9.15Hz)，7.46-7.52(m，2H)，5.47(s，2H)，2.42(t，2H，J＝7.26Hz)，1.41-1.46(m，2H)，0.97-1.04(m，2H)，0.57ppm(t，3H，J＝7.33Hz)。C25H20BrNO2S+0.6摩尔H2O的元素分析：计算值：C，61.38；H，4.37；N，2.86；实测值：C，61.07；H，4.21；N，2.67。
[0093]步骤4：1-{2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基]-苯并[b]噻吩-3-基}-戊-1-酮的合成：[1-溴-6-(3-戊酰基-苯并[b]噻吩-2-基)-萘-2-基氧基]-乙腈(0.576g，1.20mmol)、叠氮化钠(0.393g，6.05mmol)和氯化铵(0.33g，6.2mmol)在DMF(10mmol)中的混合物在80℃加热3小时。冷却到室温后，反应混合物倾倒入过量的水中，用2N盐酸酸化。然后用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤。然后用无水硫酸镁干燥、过滤和蒸发溶剂。残留物用HPLC纯化，81％乙腈(0.1％甲酸)/水作为流动相。蒸发溶剂并用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩并在58℃下真空干燥16小时，得到1-{2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基]-苯并[b]噻吩-3-基}-戊-1-酮的浅黄色泡沫(0.312g，49.8％)。质谱(+EI，[M+H]+)m/z 521/523。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ16.6-17.3(br，1H)，8.24(d，1H，J＝8.86Hz)，8.16-8.20(m，2H)，8.08-8.09(m，1H)，7.95-7.97(m，1H)，7.75-7.78(m，2H)，7.46-7.52(m，2H)，5.76(s，2H)，2.42(t，2H，J＝7.26Hz)，1.40-1.46(m，2H)，0.96-1.04(m，2H)，0.58ppm(t，3H，J＝7.42Hz)。C25H21BrN4O2S的元素分析：计算值：C，57.59；H，4.06；N，10.74；实测值：C，57.42；H，4.19；N，10.59。
[0094]实施例2：[1-溴-6-(3-戊酰基-苯并[b]噻吩-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸的合成。
[0095]步骤1：(1，6-二溴-萘-2-基氧基)-乙酸乙酯的合成：6-甲氧基-2-溴萘酚(20.1g，66.6mmol)和碳酸铯(43.2g，133mmol)的混合物在丙酮(200mL)中室温搅拌1小时。然后加入溴乙酸乙酯(8.8mL，80mmol)。反应混合物室温搅拌23小时。然后滤除不溶物，丙酮滤液蒸发溶剂。然后在水和乙酸乙酯之间分配。有机相用水和盐水洗涤。然后用无水硫酸镁干燥、过滤和蒸发溶剂。所得残留物在己烷中搅拌10分钟，过滤并用己烷冲洗。然后64℃下真空干燥25小时得到浅黄色固体(1，6-二溴-萘-2-基氧基)-乙酸乙酯(19.5g，75.6％)：MP：104-6℃；质谱(+EI，M+)m/z 388。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.24(d，1H，J＝1.99Hz)，8.03(d，1H，J＝9.01Hz)，7.95(d，1H，J＝9.01Hz)，7.75(dd，1H，J＝9.09Hz和2.07Hz)，7.47(d，1H，J＝9.17Hz)，5.07(s，2H)，4.17(q，2H，J＝7.07Hz)，1.21ppm(t，3H，J＝7.07Hz)。C14H12Br2O3的元素分析：计算值：C，43.33；H，3.12；N，0.00；实测值：C，43.40；H，3.10；N，0.00。
[0096]步骤2：(6-苯并[b]噻吩-2-基-1-溴-萘-2-基氧基)-乙酸乙酯的合成：(1，6-二溴-萘-2-基氧基)-乙酸乙酯(6.9g，18mmol)、分两部分的苯并噻吩-2-硼酸(4.78g，26.8mmol)、乙酸钯(II)(0.11g，0.49mmol)、碳酸钾(6.2g，45mmol)、溴化四丁基铵(5.8g，18mmol)的混合物在水(90mL)和THF(35mL)中70℃下加热3.5小时。反应混合物冷却到室温，然后倾倒入过量的2N盐酸。用氯仿萃取。然后有机相用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥，热过滤(由于有限的溶解度)，蒸发溶剂。残留物用25-45％二氯甲烷(己烷中)和100％氯仿作为洗脱液快速色谱纯化。60℃真空干燥30分钟得到(6-苯并[b]噻吩-2-基-1-溴-萘-2-基氧基)-乙酸乙酯的浅黄色固体(3.3g，42％)。MP：178-81℃；质谱(+EI，M+)m/z 440/442。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.32(d，1H，J＝1.83Hz)，8.18(d，1H，J＝8.86Hz)，8.07-8.12(m，2H)，8.01(d，2H，J＝7.33Hz)，7.88(dd，1H，J＝7.63Hz和1.07Hz)，7.47(d，1H，J＝9.16Hz)，7.36-7.43(m，2H)，5.09(s，2H)，4.18(q，2H，J＝7.08Hz)，1.22ppm(t，3H，J＝7.11Hz)。C22H17BrO3S的元素分析：计算值：C，59.87；H，3.88；N，0.00；实测值：C，60.03；H，3.83；N，0.00。
[0097]步骤3：[1-溴-6-(3-戊酰基-苯并[b]噻吩-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸乙酯的合成：向0℃的(6-苯并[b]噻吩-2-基-1-溴-萘-2-基氧基)-乙酸乙酯(3.0g，6.8mmol)的氯仿(90mL)溶液加入戊酰氯(0.97mL，8.2mmol)和氯化锡(IV)(1.2mL，10mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时。然后回流共计17.5小时。在回流过程中分两部分加入戊酰氯(1.94mL，16.4mmol)，分两部分加入氯化锡(IV)(2.4mL，20mmol)。反应混合物冷却到室温。然后倾倒入冰水水并用额外的氯仿稀释。有机相用水和盐水洗涤。然后用无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发溶剂。然后残留物用(1)20％-50％二氯甲烷(己烷中)和100％二氯甲烷，(2)100％己烷，1-10％乙酸乙酯(己烷中)和(3)100％己烷和5-40％1，2-二氯乙烷(己烷中)和100％二氯甲烷快速色谱纯化若干次。用HPLC进一步纯化，使用90％乙腈(0.1％甲酸)/水作为流动相。蒸发溶剂并用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，60℃真空干燥30分钟得到[1-溴-6-(3-戊酰基-苯并[b]噻吩-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸乙酯的澄清浅褐色胶质(0.0979g，2.72％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.23(d，1H，J＝8.81Hz)，8.06-8.14(m，3H)，7.94-7.96(m，1H)，7.72(dd，1H，J＝8.81Hz和1.79Hz)，7.44-7.52(m，3H)，5.11(s，2H)，4.19(q，2H，J＝7.11Hz)，2.37(t，2H，J＝7.30Hz)，1.18-1.20(m，2H)，1.38-1.45(m，2H)，0.9-1.05(m，3H)，0.56ppm(t，3H，J＝7.37Hz)。
[0098]步骤4：[1-溴-6-(3-戊酰基-苯并[b]噻吩-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸的合成：[1-溴-6-(3-戊酰基-苯并[b]噻吩-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸乙酯(0.0932g，0.177mmol)和氢氧化钾(0.063gm，1.1mmol)的混合物在THF(5mL)和水(5mL)中室温下搅拌2小时。然后倾倒入过量的水中并用2N盐酸酸化。然后用乙酸乙酯萃取并用水和盐水洗涤。有机相拥无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂，64℃真空干燥25小时得到[1-溴-6-(3-戊酰基-苯并[b]噻吩-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸的浅黄色固体(0.0662g，75.2％)：MP：164-5℃；质谱(+EI，[M+H]+)m/z497/499。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ13.0-13.2(br，1H)，8.24(d，1H，J＝8.70Hz)，8.07-8.13(m，3H)，7.95-7.97(m，1H)，7.76(dd，1H，J＝8.78Hz和1.91Hz)，7.45-7.51(m，3H)，5.02(s，2H)，2.42(t，2H，J＝7.22Hz)，1.40-1.46(m，2H)，0.97-1.04(m，2H)，0.58ppm(t，3H，J＝7.41Hz)。C25H21BrO4S的元素分析：计算值：C，60.37；H，4.26；N，0.00；实测值：C，60.23；H，4.35；N，0.00。
[0099]实施例3：1-{2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基]-苯并[b]噻吩-3-基}-2-苯基-乙酮的合成。
[0100]步骤1：[1-溴-6-(3-苯乙酰-苯并[b]噻吩-2-基)-萘-2-基氧基]-乙腈的合成：向0℃的(6-苯并[b]噻吩-2-基-1-溴-萘-2-基氧基)-乙腈(4.87g，12.4mmol)在氯仿(250mL)中的混合物加入苯乙酰氯(2.0mL，15mmol)和氯化锡(IV)(2.2mL，19mmol)。回流5小时。在回流过程中，加入额外的苯乙酰氯(2.0mL，15mmol)和氯化锡(IV)(2.2mL，19mmol)。然后反应混合物冷却到室温并倾倒入冰水中。用额外的氯仿稀释并用水和盐水洗涤。然后用无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发溶剂。在乙醚中搅拌残留物并过滤后，浓缩滤液并用25-45％二氯甲烷/己烷和100％二氯甲烷作为洗脱液快速色谱纯化，然后用HPLC进一步纯化，用86％乙腈(0.1％甲酸)作为流动相。蒸发溶剂并用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，60℃真空干燥1小时得到标题化合物的坚硬琥珀胶质(0.531g，8.36％)；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 512/514。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.30(d，1H，J＝8.70Hz)，7.74(d，1H，J＝9.17Hz)，7.85(dd，1H，J＝8.70Hz和1.83Hz)，8.21-8.25(m，2H)，8.07-8.10(m，1H)，7.90-7.94(m，1H)，7.44-7.50(m，2H)，7.13-7.19(m，3H)，6.91-6.94(m，2H)，5.47(s，2H)，3.8ppm(s，2H)。C28H18BrO2S的元素分析：计算值：C，65.63；H，3.54；N，2.73；实测值：C，65.48；H，3.43；N，2.35。
[0101]步骤2：1-{2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基]-苯并[b]噻吩-3-基}-2-苯基-乙酮的合成：[1-溴-6-(3-苯乙酰-苯并[b]噻吩-2-基)-萘-2-基氧基]-乙腈(0.437g，0.852mmol)、叠氮化钠(0.284g，4.36mmol)和氯化铵(0.233g，4.36mmol)的混合物在DMF(10mmol)中80℃加热2小时。冷却到室温后，反应混合物倾倒入过量的水中并用2N盐酸酸化。然后用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤。然后用无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发溶剂。残留物通过HPLC纯化，用72％乙腈(0.1％三氟乙酸)的水溶液作为流动相。蒸发溶剂并用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，64℃真空干燥4小时得到1-{2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基]-苯并[b]噻吩-3-基}-2-苯基-乙酮的黄色泡沫(0.180g，38.1％)；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 555/557。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ16.7-17.2(br，1H)，8.27(d，1H，J＝8.86Hz)，8.18-8.20(m，2H)，8.07-8.10(m，1H)，7.90-7.93(m，1H)，7.82(dd，1H，J＝8.70Hz和1.83Hz)，7.77(d，1H，J＝9.16Hz)，7.45-7.50(m，2H)，7.13-7.19(m，3H)，6.93(dd，2H，J＝7.64Hz和1.55Hz)，5.77(s，2H)，3.81ppm(s，2H)。C28H19BrN4O2S+0.3摩尔H2O的元素分析：计算值：C，59.96；H，3.52；N，9.99；实测值：C，59.58；H，3.40；N，9.69。
[0102]实施例4：[1-溴-6-(3-苯乙酰-苯并[b]噻吩-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸的合成。
[0103]步骤1：[1-溴-6-(3-苯乙酰-苯并[b]噻吩-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸乙酯的合成。(6-苯并[b]噻吩-2-基-1-溴-萘-2-基氧基)-乙酸乙酯(4.35g，9.86mmol)、分两部分的苯乙酰氯(4.0mL，30mmol)和氯化锡(IV)(4.3mL，37mmol)的混合物在氯仿(220mL)中回流5小时。然后冷却到室温并倾倒入冰水中。用额外的氯仿稀释并用水和盐水洗涤。然后用无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发溶剂。在乙醚中搅拌残留物并过滤后，浓缩滤液并用(1)25-35％二氯甲烷/己烷和100％二氯甲烷和(2)1-8％乙酸乙酯/己烷快速色谱纯化。然后通过HPLC纯化，用85％乙腈(0.1％三氟乙酸)的水溶液作为流动相。蒸发溶剂并用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，60℃真空干燥1小时得到[1-溴-6-(3-苯乙酰-苯并[b]噻吩-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸乙酯的黄色半固体(0.491g，8.89％)；质谱(+EI，[M+H]+)m/z559/561。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.28(d，1H，J＝7.19Hz)，8.17(d，1H，J＝1.98Hz)，8.12(d，1H，J＝9.01Hz)，8.06-8.10(m，1H)，7.90-7.93(m，1H)，7.81(dd，1H，J＝8.78Hz和1.91Hz)，7.54(d，1H，J＝9.16Hz)，7.45-7.50(m，2H)，7.13-7.19(m，3H)，6.91-6.94(m，2H)，5.13(s，2H)，4.19(q，2H，J＝7.13Hz)，3.81(s，2H)，1.22ppm(t，3H，J＝7.10Hz)。C30H23BrO4S+0.10摩尔H2O的元素分析：计算值：C，64.19；H，4.17；N，0.00；实测值：C，63.85；H，4.03；N，0.00。
[0104]步骤2：[1-溴-6-(3-苯乙酰-苯并[b]噻吩-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸的合成：[1-溴-6-(3-苯乙酰-苯并[b]噻吩-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸乙酯(0.427g，0.764mmol)和氢氧化钾(0.162g，2.89mmol)的混合物在THF(125mL)和水(125mL)中室温下搅拌2小时。然后倾倒入过量水中并用酸化2N盐酸。然后用乙酸乙酯萃取并用水和盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂并通过HPLC纯化，用65％乙腈(0.1％三氟乙酸)的水溶液作为流动相。蒸发溶剂并用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩和60℃真空干燥25分钟得到[1-溴-6-(3-苯乙酰-苯并[b]噻吩-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸的黄色固体(0.100g，24.6％)：MP：170-2℃；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 531/533。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ13.0-13.3(br，1H)，8.27(d，1H，J＝8.86Hz)，8.16(d，1H，J＝1.52Hz)，8.06-8.12(m，2H)，7.89-7.92(m，1H)，7.81(dd，1H，J＝8.86Hz和1.83Hz)，7.44-7.52(m，3H)，7.13-7.19(m，3H)，6.92-6.94(m，2H)，5.02(s，2H)，3.81ppm(s，2H)。C28H19BrO4S+0.15摩尔H2O的元素分析：计算值：C，62.96；H，3.64；N，0.00；实测值：C，62.59；H，3.79；N，0.00。
[0105]实施例5：1-{2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基]-苯并[b]噻吩-3-基}-3-甲基-丁-1-酮的合成。
[0106]步骤1：{1-溴-6-[3-(3-甲基-丁酰)-苯并[b]噻吩-2-基]-萘-2-基氧基}-乙腈的合成：0℃下向氯仿(560mL)中的(6-苯并[b]噻吩-2-基-1-溴-萘-2-基氧基)-乙腈(11.3g，32.4mmol)的混合物加入异戊酰氯(4.7mL，39mmol)和氯化锡(IV)(5.8mL，49mmol)。然后反应混合物回流23小时。回流过程中，分三部分加入异戊酰氯(12.7mL，103mmol)和分三部分加入氯化锡(IV)(13.4mL，113mmol)。冷却到室温，反应混合物倾倒入冰水中。用更多的氯仿稀释，并且有机相用水和盐水洗涤。无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发溶剂。残留物在乙醚中搅拌并过滤。浓缩滤液并用25-50％二氯甲烷/己烷快速色谱纯化，然后HPLC纯化，用89％乙腈(0.1％三氟乙酸)/水作为流动相。蒸发溶剂并用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，70℃真空干燥50分钟得到{1-溴-6-[3-(3-甲基-丁酰)-苯并[b]噻吩-2-基]-萘-2-基氧基}-乙腈的黄色半固体(1.1g，7.10％)。质谱(-EI，[M-H]-)m/z 476/478。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.19-8.25(m，2H)，8.16(d，1H，J＝1.83Hz)，8.04-8.07(m，1H)，7.91-7.94(m，1H)，7.78(dd，1H，J＝8.78Hz和1.95Hz)，7.69(d，1H，J＝9.15Hz)，7.42-7.49(m，2H)，5.43(s，2H)，2.28(d，2H，J＝6.71Hz)，1.93-2.00(m，1H)，0.64ppm(d，6H，J＝6.71Hz)。C25H20BrNO2S的元素分析：计算值：C，62.77；H，4.21；N，2.93；实测值：C，62.79；H，4.18；N，2.82。
[0107]步骤2：1-{2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基]-苯并[b]噻吩-3-基}-3-甲基-丁-1-酮的合成：{1-溴-6-[3-(3-甲基-丁酰)-苯并[b]噻吩-2-基]-萘-2-基氧基}-乙腈(1.01g，2.11mmol)、叠氮化钠(0.687g，10.6mmol)和氯化铵(0.570g，10.7mmol)的混合物在DMF(10mmol)中80℃加热2小时。冷却到室温后，反应混合物倾倒入过量的水中并用2N盐酸酸化。然后用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤。然后用无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发溶剂。78℃真空干燥12小时得到1-{2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基]-苯并[b]噻吩-3-基}-3-甲基-丁-1-酮的黄色泡沫(0.602g，75％)。质谱(+EI，[M+H]+)m/z521/523。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ16.7-17.2(br，1H)，8.24(d，1H，J＝9.01Hz)，8.16-8.19(m，2H)，8.08-8.10(m，1H)，7.95-7.97(m，1H)，7.75-7.79(m，2H)，7.46-7.52(m，2H)，5.77(s，2H)，2.32(d，2H，J＝6.72Hz)，1.95-2.02(m，1H)，0.65ppm(d，6H，J＝6.57Hz)。C25H21BrN4O2S的元素分析：计算值：C，57.59；H，4.06；N，10.74；实测值：C，57.37；H，4.12；N，10.48。
[0108]实施例6：{1-溴-6-[3-(3，3-二甲基-丁酰)-苯并[b]噻吩-2-基]-萘-2-基氧基}-乙酸的合成。
[0109]步骤1：{1-溴-6-[3-(3，3-二甲基-丁酰)-苯并[b]噻吩-2-基]-萘-2-基氧基}-乙酸乙酯的合成：0℃下向(6-苯并[b]噻吩-2-基-1-溴-萘-2-基氧基)-乙酸乙酯(5.18g，11.7mmol)的氯仿(270mL)混合物中加入叔丁基乙酰氯(2.0mL，14mmol)和氯化锡(IV)(2.1mL，18mmol)。回流23小时。在回流过程中，分四部分加入更多的叔丁基乙酰氯(9.0mL，66mmol)和分四部分的氯化锡(IV)(8.4mL，71mmol)。然后冷却到室温并倒入冰水中。用额外的氯仿稀释，并用水和盐水洗涤。然后用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂。残留物用(1)100％氯仿，(2)25-60％二氯甲烷/己烷快速色谱纯化。然后通过HPLC纯化，用90％乙腈(0.1％三氟乙酸)/水作为流动相。蒸发溶剂并用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，室温真空干燥2小时得到{1-溴-6-[3-(3，3-二甲基-丁酰)-苯并[b]噻吩-2-基]-萘-2-基氧基}-乙酸乙酯的琥珀色半固体(0.412g，6.53％)；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 539/541。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.26(d，1H，J＝8.81Hz)，8.07-8.14(m，3H)，7.91-7.93(m，1H)，7.76(dd，1H，J＝8.81Hz和1.97Hz)，7.45-7.53(m，3H)，5.12(s，2H)，4.19(q，2H，J＝7.15Hz)，2.33(s，2H)，1.20-1.25(m，3H)，0.76ppm(s，9H)。C28H27BrNO4S的元素分析：计算值：C，62.34；H，5.04；N，0.00；实测值：C，57.16；H，4.37；N，0.00。
[0110]步骤2：{1-溴-6-[3-(3，3-二甲基-丁酰)-苯并[b]噻吩-2-基]-萘-2-基氧基}-乙酸的合成：{1-溴-6-[3-(3，3-二甲基-丁酰)-苯并[b]噻吩-2-基]-萘-2-基氧基}-乙酸乙酯(0.360g，0.667mmol)和氢氧化钾(0.125g，2.23mmol)的混合物在THF(5mL)和水(5mL)中室温搅拌4小时。然后倾倒入过量水中并用2N盐酸酸化。然后用乙酸乙酯萃取并用水和盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂，78℃真空干燥12小时得到{1-溴-6-[3-(3，3-二甲基-丁酰)-苯并[b]噻吩-2-基]-萘-2-基氧基}-乙酸的浅黄色固体(0.233g，68.3％)：MP：206-7℃；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 511/513。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ12.9-13.4(br，1H)，8.24(d，1H，J＝9.01Hz)，8.11-8.13(m，2H)，8.07-8.09(m，1H)，7.74(dd，1H，J＝8.78Hz和1.76Hz)，7.46-7.51(m，3H)，5.02(s，2H)，2.33(s，2H)，0.76ppm(s，9H)。C26H23BrNO4S的元素分析：计算值：C，61.06；H，4.53；N，0.00；实测值：C，61.17；H，4.64；N，0.00。
[0111]实施例7：{1-溴-6-[6-(4，4-二甲基-戊酰基)-苯并[b]噻吩-2-基]-萘-2-基氧基}-乙酸的合成。
[0112]步骤1：{1-溴-6-[6-(4，4-二甲基-戊酰基)-苯并[b]噻吩-2-基]-萘-2-基氧基}-乙酸乙酯的合成：{1-溴-6-[6-(4，4-二甲基-戊酰基)-苯并[b]噻吩-2-基]-萘-2-基氧基}-乙酸乙酯得自实施例6步骤2的HPLC纯化的副产品。黄褐色固体(没有确定的MP)的产率为0.207g，3.84％；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 539/541。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.74(s，1H)，8.40(d，1H，J＝1.68Hz)，8.22(d，1H，J＝9.00Hz)，8.12-8.16(m，3H)，7.96-8.00(m，2H)，7.50(d，1H，J＝9.15Hz)，5.12(s，2H)，4.20(q，2H，J＝7.12Hz)，3.01(s，2H)，1.23(t，3H，J＝7.10Hz)，1.05ppm(s，9H)。C28H27BrNO4S的元素分析：计算值：C，62.34；H，5.04；N，0.00；实测值：C，57.27；H，4.72；N，0.00。
[0113]步骤2：{1-溴-6-[6-(4，4-二甲基-戊酰基)-苯并[b]噻吩-2-基]-萘-2-基氧基}-乙酸的合成：{1-溴-6-[6-(4，4-二甲基-戊酰基)-苯并[b]噻吩-2-基]-萘-2-基氧基}-乙酸乙酯(0.167g，0.310mmol)和氢氧化钾(0.056g，1.0mmol)的混合物在THF(20mL)和水(20mL)中室温下搅拌1小时。然后倾倒入过量的水中并用2N盐酸稀释。然后用乙酸乙酯萃取并用水和盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂，65℃真空干燥13.5小时得到{1-溴-6-[6-(4，4-二甲基-戊酰基)-苯并[b]噻吩-2-基]-萘-2-基氧基}-乙酸的浅黄色固体(0.119g，74.8％)：MP：246-7℃；质谱(-EI，[M-H]-)m/z 509/511。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.74(s，1H)，8.40(d，1H，J＝1.68Hz)，8.21(d，1H，J＝9.00Hz)，8.11-8.15(m，3H)，7.97-7.98(m，2H)，7.48(d，1H，J＝9.16Hz)，5.01(s，2H)，3.01(s，2H)，1.05ppm(s，9H)。C26H23BrNO4S的元素分析：计算值：C，61.06；H，4.53；N，0.00；实测值：C，60.94；H，4.59；N，0.00。
[0114]实施例8：[1-氯-6-(3-戊酰基-苯并[b]噻吩-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸的合成。
[0115]步骤1：6-溴-1-氯-萘-2-醇的合成：6-溴-2-萘酚(20.0g，89.7mmol)和磺酰氯(14.4mL，180mmol)的混合物在氯仿(220mL)中回流30分钟。然后搅拌1小时，同时冷却到室温。反应混合物中加水(100mL)。有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发溶剂。残留物在热己烷中重结晶。用冷丙酮冲洗并60℃真空干燥30分钟，得到6-溴-1-氯-萘-2-醇的棕褐色固体(11.2g，48.3％)：MP：100-1℃；质谱(-ES，[M-H]-)m/z 255，257，259。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.63(s，1H)，8.15(d，1H，J＝1.8Hz)，7.95(d，1H，J＝9.0Hz)，7.77(d，1H，J＝9Hz)，7.68(dd，1H，J＝9.0，1.8Hz)，和7.32ppm(d，1H，J＝8.85Hz)。C10H6BrClO的元素分析：计算值：C，46.64；H，2.35；N，0.00。实测值：C，46.69；H，2.35；N，0.00。
[0116]步骤2：6-苯并[b]噻吩-2-基-1-氯-萘-2-醇的合成：6-溴-1-氯-萘-2-醇(11.2g，43.5mmol)、分三部分的苯并噻吩-2-硼酸(15.1g，85.0mmol)、分三部分的乙酸钯(II)(0.76g，3.43mmol)、分三部分的碳酸钾(30.1g，224mmol)、溴化四丁基铵(14.0g，43.5mmol)的混合物在水(65mL)和THF(40mL)中70℃加热8.5小时。反应混合物冷却到室温，然后倾倒入过量的2N盐酸中。用氯仿萃取。然后有机相用水和盐水洗涤。无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发溶剂。残留物用100％氯仿、30-50％1，2-二氯乙烷/己烷和20-30％1，2-二氯乙烷/己烷作为洗脱液快速色谱纯化(Biotage装置)。60℃真空干燥20分钟得到6-苯并[b]噻吩-2-基-1-氯-萘-2-醇的浅黄褐色固体(3.22g，23.9％)。MP：220-1℃；质谱(-ES，[M-H]-)m/z 309/311。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.64(s，1H)，8.26(d，1H，J＝1.73Hz)，8.11(d，1H，J＝8.85Hz)，8.05(dd，1H，J＝8.85和1.83Hz)，7.95-8.01(m，2H)，7.87-7.92(m，2H)，7.33-7.43ppm(m，3H)。C18H11ClOS的元素分析：计算值：C，69.56；H，3.57；N，0.00；实测值：C，69.58；H，3.83；N，0.00。
[0117]步骤3：(6-苯并[b]噻吩-2-基-1-氯-萘-2-基氧基)-乙酸乙酯的合成：6-苯并[b]噻吩-2-基-1-氯-萘-2-醇(3.19g，10.2mmol)和碳酸铯(6.8g，21mmol)的混合物室在丙酮(100mL)中温搅拌1小时15分钟。加入溴乙酸乙酯(1.4mL，12mmol)，反应混合物室温搅拌3.5小时。然后过滤不溶固体，滤液蒸发溶剂。残留物溶解在热氯仿中并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发溶剂。然后残留物在己烷中搅拌大约10分钟，过滤，用己烷冲洗。65℃真空干燥2小时得到(6-苯并[b]噻吩-2-基-1-氯-萘-2-基氧基)-乙酸乙酯的浅黄色固体(2.7g，67％)：MP：187-8℃；质谱(+ES，[M+H]+)m/z 397/399。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.34(d，1H，J＝1.68Hz)，8.21(d，1H，J＝8.85Hz)，8.13(dd，1H，J＝8.93和1.76Hz)，8.01-8.07(m，3H)，7.89-7.90(m，1H)，7.52(d，1H，J＝9.15Hz)，7.37-7.44(m，2H)，5.11(s，2H)，4.20(q，2H，J＝7.12Hz)，1.23ppm(t，3H，J＝7.10Hz)。C22H17ClO3S的元素分析：计算值：C，66.58；H，4.32；N，0.00；实测值：C，66.43；H，4.27；N，0.00。
[0118]步骤4：[1-氯-6-(3-戊酰基-苯并[b]噻吩-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸乙酯的合成：制得的(6-苯并[b]噻吩-2-基-1-氯-萘-2-基氧基)-乙酸乙酯(2.7g，6.8mmol)、分四部分的戊酰氯(3.9mL，33mmol)和分四部分的氯化锡(IV)(6.4mL，56mmol)的混合物在氯仿(55mL)中回流5小时。然后冷却到室温并倾倒入冰水中。用额外的氯仿稀释并用水和盐水洗涤。然后用无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发溶剂。残留物用(1)25-60％二氯甲烷/己烷、(2)20-40％1，2-二氯乙烷/己烷和(3)2.5-7.5％甲基叔丁基醚/己烷快速色谱(Biotage装置)纯化三次。然后通过HPLC纯化，用92％乙腈(0.1％t三氟乙酸)/水作为流动相。蒸发溶剂，并用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，60℃真空干燥20分钟得到[1-氯-6-(3-戊酰基-苯并[b]噻吩-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸乙酯的橄榄色胶质(0.0702g，2.14％)。
[0119]步骤5：[1-氯-6-(3-戊酰基-苯并[b]噻吩-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸的合成：[1-氯-6-(3-戊酰基-苯并[b]噻吩-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸乙酯(0.0701g，0.146mmol)和氢氧化钾(0.032g，0.57mmol)的混合物在THF(4mL)和水(4mL)中室温搅拌1.5小时。然后倾倒入过量的水中并用2N盐酸酸化。然后用乙酸乙酯萃取并用水和盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂，60℃真空干燥14小时得到[1-氯-6-(3-戊酰基-苯并[b]噻吩-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸的黄色半固体(0.0462g，69.9％)；质谱(+ES，[M+H]+)m/z 453；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ12.9-13.5(br，1H)，8.26(d，1H，J＝8.85Hz)，8.16(d，1H，J＝1.83Hz)，8.09-8.10(m，2H)，7.97-7.99(m，1H)，7.77(dd，1H，J＝8.70和1.83Hz)，7.47-7.56(m，3H)，5.03(s，2H)，2.43(t，2H，J＝7.25Hz)，1.42-1.48(m，2H)，0.98-1.06(m，2H)，0.59ppm(t，3H，J＝7.40Hz)。C25H21ClO4S+0.2摩尔H2O的元素分析：计算值：C，65.77；H，4.72；N，0.00；实测值：C，65.74；H，4.99；N，0.00。
[0120]实施例9：PAI-1抑制的初步筛选
[0121]将试验化合物溶于DMSO至终浓度为10mM，然后在生理缓冲液中稀释100X。通过将试验化合物(1-100μM终浓度，最大DMSO浓度为0.2％)加入到含140nM重组人纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1；Molecular Innovations，Royal Oak，MI)的pH6.6缓冲液中，开始抑制试验。在室温下温育1小时后，加入70nM的重组人组织纤溶酶原激活物(tPA)，将试验化合物、PAI-1和tPA的组合再温育30分钟。在第二次温育之后，加入tPA的显色底物Spectrozyme-tPA(American Diagnostica，Greenwich，CT)，在0分钟和60分钟时于405nm读取吸光度。相对PAI-1抑制等于试验化合物和PAI-1存在下的残余tPA活性。对照处理包括在所采用的摩尔比(2∶1)下PAI-1对tPA的完全抑制，以及试验化合物单独对tPA无任何作用。
[0122]实施例10：确定PAI-1的抑制IC50的试验。
[0123]此试验基于tPA和活性PAI-1之间的非SDS可解离相互作用。首先将试验板涂以人tPA(10μg/ml)。将试验化合物以10Mm溶于DMSO，然后用生理缓冲液(pH7.5)稀释至1-50μM的终浓度。在室温下，将试验化合物与人PAI-1(50ng/ml)一起温育15分钟。用0.05％Tween 20和0.1％BSA的溶液洗涤tPA涂布板，然后用3％BSA的溶液封闭所述板。然后将试验化合物的PAI-1溶液的等分试样加到tPA涂布板上，在室温下温育1小时，洗涤。通过加入1∶1000稀释的抗人PAI-1的33B8单克隆抗体(Molecular Innovations，Royal Oak，MI)的等分试样，并将板在室温下温育1小时，来评估结合板的活性PAI-1。再次洗涤所述板，加入以1∶50,000稀释于山羊血清的山羊抗小鼠IgG碱性磷酸酶缀合物的溶液。将所述板在室温下温育30分钟，洗涤，加入碱性磷酸酶底物溶液。将所述板在室温下温育45分钟，于OD405nm测定显色情况。使用各种浓度的试验化合物下结合tPA的活性PAI-1定量来确定IC50。结果用对数最佳拟合方程分析。从0-100ng/ml范围的标准曲线确定出试验灵敏度为5ng/ml人PAI-1。
[0124]本发明化合物对纤溶酶原激活物抑制剂-1的抑制归纳在表1中。
表1
| 化合物 | ％抑制@25μM |
| 1 | 59 |
| 2 | 69 |
| 3 | 52 |
| 4 | 54 |
| 5 | 84 |
| 6 | 77 |
[0125]虽然为了清楚理解的目的，已通过示例的方式详细描述了以上发明，对于技术人员显而易见的是，后附权利要求的范围内的某些变化和修改包括在本公开中，可实施其而无需过多实验，它们是以说明而非限制的方式给出。
[0126]对于所有目的，以上引用的所有出版物和专利文件通过引用整体结合到本文中，其程度如同它们各自单独如此表示。
Claims (23)
1.一种下式化合物或其药物可接受的盐或酯形式：
其中：
R、R1、R2和R3独立为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-CH2-(C3-C6环烷基)、C1-C6烷酰基、卤素、羟基、芳基、杂芳基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或C1-C6全氟烷氧基；
R4为氢、C1-C6烷基、全氟烷基、芳基、杂芳基、烯基、-CH2R5、-CH(OH)R5、-C(＝O)R5、-CH(SH)R5、-C(＝S)R5或-(CH2)m-C3-C6环烷基；
n为0-6的整数；
m为0-6的整数；
R5为氢、C1-C8烷基、全氟烷基、芳基、杂芳基、烯基、C3-C6环烷基、芳烷基或-(CH2)p-C3-C6环烷基；
p为0-6的整数；
R6为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-CH2-(C3-C6环烷基)、芳烷基、烷基芳基、芳基或杂芳基；
A为COOH或酸模拟物或其药物可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中A为四唑或选自四唑、特窗酸、酰基特窗酸或下式的基团：
其中R7为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、-CH2-(C3-C6环烷基)、C3-C6环烯基、-CH2-(C3-C6环烯基)、任选取代的芳基或杂芳基或任选取代的芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基，或其药物可接受的盐。
3.权利要求2的化合物或其药物可接受的盐，其中A为四唑。
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药物可接受的盐，其中R和R1独立为氢、烷酰基或支链烷酰基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物或其药物可接受的盐，其中R2和R3独立为氢或卤素。
6.权利要求1-5中任一项的化合物或其药物可接受的盐，其中R4为-C(＝O)R5且R5为C1-8烷基或芳烷基。
7.权利要求1-6中任一项的化合物或其药物可接受的盐，其中R6为氢。
8.权利要求1的化合物或其药物可接受的盐或酯，所述化合物具有下式：
9.权利要求8的化合物或其药物可接受的盐或酯，所述化合物具有下式：
其中：
n＝0；
A1为羧酸或四唑基团；
R6为氢、C1-C6烷基或苄基；
Y代表两个单键H原子；一个H和一个OH；或一个双键氧原子；
R5为C1-C8烷基、C3-C6环烷基、-CH2-(C3-C6环烷基)或苄基。
10.权利要求1的化合物，所述化合物为{1-溴-6-[6-(4，4-二甲基-戊酰基)-苯并[b]噻吩-2-基]-萘-2-基氧基}-乙酸或其药物可接受的盐或酯形式，或1-{2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基]-苯并[b]噻吩-3-基}-戊-1-酮或其药物可接受的盐或酯形式。
11.权利要求1的化合物，所述化合物为[1-溴-6-(3-戊酰基-苯并[b]噻吩-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸或其药物可接受的盐或酯形式，或1-{2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基]-苯并[b]噻吩-3-基}-2-苯基-乙酮或其药物可接受的盐或酯形式。
12.权利要求1的化合物，所述化合物为[1-溴-6-(3-苯乙酰-苯并[b]噻吩-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸或其药物可接受的盐或酯形式，或1-{2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基]-苯并[b]噻吩-3-基}-3-甲基-丁-1-酮或其药物可接受的盐或酯形式。
13.权利要求1的化合物，所述化合物为{1-溴-6-[3-(3，3-二甲基-丁酰)-苯并[b]噻吩-2-基]-萘-2-基氧基}-乙酸或其药物可接受的盐或酯形式，或[1-氯-6-(3-戊酰基-苯并[b]噻吩-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸或其药物可接受的盐或酯形式。
14.一种抑制患者PAI-1活性的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的权利要求1-13中任一项的化合物。
15.权利要求14的方法，其中所述治疗有效量为25mg/kg/日至200mg/kg/日。
16.一种治疗PAI-1相关疾患的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的权利要求1-13中任一项的化合物。
17.权利要求16的方法，其中所述治疗有效量从25mg/kg/日至200mg/kg/日。
18.权利要求16的方法，其中所述PAI-1相关疾患是纤维蛋白溶解系统损伤。
19.权利要求16的方法，其中所述PAI-1相关疾患是血栓形成、心房纤维性颤动、肺纤维变性、心肌缺血、中风、外科手术的血栓栓塞并发症、心血管疾病、动脉粥样硬化斑块形成、慢性阻塞性肺病、肾纤维变性、多囊卵巢综合征、糖尿病、阿尔茨海默病或癌症。
20.权利要求19的方法，其中所述血栓形成选自静脉血栓形成、动脉血栓形成、脑血栓形成和深部静脉血栓形成。
21.权利要求19的方法，其中所述PAI-1相关疾患是由患者中非胰岛素依赖型糖尿病导致的心血管病。
22.一种药用组合物，所述组合物包含治疗有效量的权利要求1-13中任一项的化合物或其药物可接受的盐或酯，以及药物可接受的赋型剂或载体。
23.一种治疗血栓形成、心房纤维性颤动、肺纤维变性、外科手术的血栓栓塞并发症、中风、心肌缺血、动脉粥样硬化斑块形成、慢性阻塞性肺病或肾纤维变性的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的下式化合物或其药物可接受的盐或酯：
其中：
R、R1、R2和R3独立为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-CH2-(C3-C6环烷基)、C1-C6烷酰基、卤素、羟基、芳基、杂芳基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或C1-C6全氟烷氧基；
R4为氢、C1-C6烷基、全氟烷基、芳基、杂芳基、烯基、-CH2R5、-CH(OH)R5、-C(＝O)R5、-CH(SH)R5、-C(＝S)R5或-(CH2)m-C3-C6环烷基；
n为0-6的整数；
m为0-6的整数；
R5为氢、C1-C8烷基、全氟烷基、芳基、杂芳基、烯基、C3-C6环烷基、芳烷基或-(CH2)p-C3-C6环烷基；
p为0-6的整数；
R6为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-CH2-(C3-C6环烷基)、芳烷基、烷基芳基、芳基或杂芳基；
A为COOH，或酸模拟物。
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